Princip

Nosilac dozvole za proizvodnju lekova mora proizvoditi tako da osigura njihovu podobnost za nameravanu upotrebu, da udovolji zahtevima dozvole za stavljanje u promet i da pacijenta ne izloži riziku u pogledu bezbednosti, kvaliteta i efikasnosti. Za postizanje ovog cilja odgovorno je rukovodstvo, ali je neophodno i uključivanje osoblja iz različitih sektora i na svim nivoima u firmi, isporučilaca i distributera. Da bi se postigao cilj u pogledu kvaliteta, mora da postoji sveobuhvatno projektovan i korektno sproveden sistem obezbeđenja kvaliteta koji obuhvata dobru proizvođačku praksu, a time i kontrolu kvaliteta. On treba da bude potpuno dokumentovan, a njegova efikasnost treba da se prati. Svi segmenti sistema za obezbeđenje kvaliteta treba da raspolažu odgovarajućim sposobnim osobljem i odgovarajućim i dovoljnim prostorom i opremom. Odgovornost za nosioca dozvole za proizvodnju i za kvalifikovana lica određena je i drugim propisima.

1.1 Osnovni koncepti obezbeđenja kvaliteta, dobre proizvođačke prakse i kontrole kvaliteta međusobno su povezani. Ovde su opisani u cilju naglašavanja njihovih odnosa i presudnog značaja za proizvodnju i kontrolu lekova.

Obezbeđenje kvaliteta

1.2 Obezbeđenje kvaliteta je širok pojam koji obuhvata sva pitanja koja pojedinačno ili zbirno utiču na kvalitet proizvoda. To je ukupan zbir oganizovanih postupaka preduzetih u cilju obezbeđenja takvog kvaliteta lekova koji je potreban za njihovu nameravanu upotrebu. Obezbeđenje kvaliteta znači ugradnju dobre proizvođačke prakse kao i druge faktore koji su van predmeta ovog uputstva.

Sistem obezbeđenja kvaliteta u proizvodnji lekova treba da obezbedi sledeće:

i) lekove proizvedene na način koji udovoljava zahtevima dobre proizvođačke prakse i dobre laboratorijske prakse;

ii) jasno specifikovane proizvodne i kontrolne operacije, uz prihvatanje dobre proizvođačke prakse;

iii) jasno specifikovane odgovornosti rukovodstva;

iv) preduzimanje mera za proizvodnju, nabavku i primenu ispravnih materijala i ambalaže;

v) obavljanje svih neophodnih kontrola na međuproizvodima i drugih procesnih kontrola i validacija;

vi) korektnu obradu i kontrolu gotovih proizvoda, prema definisanim postupcima;

vii) da se lekovi ne prodaju niti isporučuju pre nego što kvalifikovano lice potvrdi da je svaka proizvodna serija proizvedena i ispitana u skladu sa zahtevima dozvole za stavljanje u promet i drugim propisima koji se odnose na proizvodnju, kontrolu i odobravanje lekova;

viii) zadovoljavajuće postupke skladištenja, distribucije i naknadne manipulacije lekovima na način koji u najvećoj mogućoj meri obezbeđuje očuvanje kvaliteta u celom roku trajanja;

ix) postupak sopstvene inspekcije i/ili provere kvaliteta kojim se redovno procenjuje efikasnost i primenljivost sistema za obezbeđenje kvaliteta.

Dobra proizvođačka praksa za lekove (DPP)

1.3 Dobra proizvođačka praksa osigurava da se proizvodi dosledno proizvode i kontrolišu prema standardima kvaliteta odgovarajućim za njihovu nameravanu upotrebu i prema zahtevima dozvole za stavljanje u promet ili specifikacije proizvoda.

Dobra proizvođačka praksa odnosi se na proizvodnju i na kontrolu kvaliteta. Osnovni zahtevi DPP-a su sledeći:

i) jasno definisanje proizvodnih procesa, sistematski inoviranih na osnovu stečenog iskustva, koji obezbeđuju doslednu proizvodnju lekova zahtevanog kvaliteta i u skladu sa njihovim specifikacijama;

ii) validiranje kritičnih faza proizvodnih procesa i značajnih promena u procesu;

iii) obezbeđivanje uslova neophodnih za primenu DPP, uključujući:

a) odgovarajuću kvalifikaciju i obučenost osoblja;

b) odgovarajuće prostorije i prostor;

v) odgovarajuću opremu i održavanje;

g) ispravne materijale, ambalažu i nalepnice;

d) odobrene postupke i uputstva;

đ) odgovarajuće skladištenje i transport;

iv) obezbeđivanje uputstava i postupaka napisanih instruktivnim, jasnim i nedvosmislenim jezikom, i prilagođenih postojećim uslovima;

v) obučenost rukovodilaca za ispravno sprovođenje procedura;

vi) vođenje evidencija u toku proizvodnje, ručno i/ili pomoću instrumenata, kojima se ilustruje da li su preduzete sve faze koje se zahtevaju shodno definisanoj proceduri i uputstvima i da li su kvalitet i kvantitet proizvoda prema očekivanju. Svako znatno odstupanje beleži se u potpunosti i ispituje;

vii) vođenje evidencija o proizvodnji, uključujući i distribuciju, koja omogućuje praćenje kompletne istorije serije, i koja se čuva u sveobuhvatnoj i pristupačnoj formi;

viii) obavljanje distribucije (prodaje na veliko) proizvoda, tako da se rizik od oštećenja njihovog kvaliteta svodi na najmanju moguću meru;

ix) postojanje sistema povlačenja iz prodaje ili isporuke svake serije proizvoda;

x) ispitivanje reklamacija na prodate proizvode i uzroka oštećenja proizvoda i preduzimanje odgovarajućih mera za sprečavanje ponovnog nastajanja takvih slučajeva.

Kontrola kvaliteta

1.4 Kontrola kvaliteta je onaj deo dobre proizvođačke prakse koji se bavi uzorkovanjem, specifikacijama i ispitivanjima, kao i organizacijom, dokumentacijom i postupcima odobravanja koji obezbeđuju vršenje potrebnih i relevantnih ispitivanja i sprečavanje da se materijali odobre za upotrebu, i proizvodi puste u prodaju ili isporuku, dok se njihov kvalitet ne oceni kao zadovoljavajući.

Osnovni zahtevi kontrole kvaliteta su sledeći:

i) da postoji adekvatna oprema, obučeno osoblje i odobreni postupci za uzorkovanje, inspekciju i ispitivanje polaznih materijala, ambalaže, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda i za praćenje uslova okoline u skladu sa DPP-om gde je to potrebno;

ii) da uzorke polaznih materijala, ambalaže, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda uzima osoblje pomoću metoda odobrenih od kontrole kvaliteta;

iii) da se validiraju metode ispitivanja;

iv) da se vodi evidencija, ručno i/ili pomoću instrumenata, koji ilustruju da li su stvarno izvršeni svi potrebni postupci uzorkovanja, inspekcije i ispitivanja. Svako odstupanje beleži se u potpunosti i ispituje;

v) da gotovi proizvodi sadrže aktivne sastojke koji odgovaraju kvalitativnom i kvantitativnom sastavu iz dozvole za stavljanje u promet, da su zadovoljavajuće čistoće i upakovani u odgovarajuću ambalažu i ispravno etiketirani;

vi) da se vodi evidencija o rezultatima ispitivanja i o tome da li je ispitivanje polaznih materijala, ambalaže, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda pravilno procenjeno prema specifikaciji. Procena proizvoda obuhvata pregled i analizu relevantne proizvodne dokumentacije i procenu odstupanja od specificiranih procedura;

vii) da se nijedna serija proizvoda ne pušta u prodaju ili za isporuku pre nego što kvalifikovano lice potvrdi da je u skladu sa zahtevima dozvole za stavljanje u promet;

viii) da se zadržava dovoljno referentnih uzoraka polaznih materijala i proizvoda za buduće ispitivanje proizvoda, ako je potrebno, kao i da se proizvod može čuvati u svom finalnom pakovanju osim ako se radi o izuzetno velikim pakovanjima.

2. Osoblje

Princip

Uspostavljanje i održavanje zadovoljavajućeg sistema obezbeđenja kvaliteta i ispravna proizvodnja lekova zavise od ljudi. Iz tog razloga mora biti dovoljno kvalifikovanog osoblja za sprovođenje zadataka koji spadaju u odgovornost proizvođača. Pojedinačne odgovornosti treba da budu jasno shvaćene od strane pojedinaca i evidentirane. Celokupno osoblje treba da bude svesno principa dobre proizvođačke prakse koji se odnose na njih i treba da se podvrgne početnoj i kontinuiranoj obuci, uključujući i uputstva o higijeni, relevantna za njihove potrebe.

Opšte odredbe

2.1 Proizvođač treba da raspolaže odgovarajućim brojem osoblja sa potrebnim kvalifikacijama i praktičnim iskustvom. Odgovornost svakog pojedinca ne treba da bude tako sveobuhvatna da predstavlja rizik po kvalitet.

2.2 Proizvođač mora da ima organizacionu šemu. Ljudi na odgovornim položajima treba da imaju specifična zaduženja, zabeležena u obimu posla i odgovarajuće ovlašćenje za sprovođenje svoje odgovornosti. Njihove dužnosti mogu biti poverene ovlašćenim zamenicima odgovarajućeg kvalifikacionog nivoa. Ne sme da bude praznina niti neobjašnjivih preklapanja kod odgovornosti osoblja zaduženog za primenu dobre proizvođačke prakse.

Ključno osoblje

2.3 U ključno osoblje spadaju rukovodilac proizvodnje i rukovodilac kontrole kvaliteta, a ako bar jedno od tih lica nije kvalifikovano za te dužnosti - kvalifikovano(a) lice(a) određeno(a) za tu svrhu. Na ključnim pozicijama trebalo bi da radi osoblje sa punim radnim vremenom. Rukovodioci proizvodnje i kontrole kvaliteta moraju biti nezavisni jedni od drugih. U velikim organizacijama može se ukazati potreba za prenošenjem nekih funkcija iz 2.5, 2.6. i 2.7.

2.4 Dužnosti kvalifikovanog lica mogu se rezimirati na sledeći način:

a) za proizvedene lekove, kvalifikovano lice mora obezbediti da se svaka serija proizvede i ispita, odnosno kontroliše u skladu sa dozvolom za stavljanje u promet;

b) za lekove proizvedene van zemlje, kvalifikovano lice mora obezbediti kontrolu svake uvezene serije;

v) kvalifikovano lice mora proveriti u registru ili odgovarajućem dokumentu kako se operacije obavljaju i, pre bilo kakvog odobravanja, da li svaka proizvodna serija odgovara uslovima iz specifikacije odobrene u postupku stavljanja leka u promet.

Lica odgovorna za ove dužnosti moraju zadovoljiti zahteve u pogledu kvalifikacije, a moraju stalno i neprestano biti na raspolaganju nosiocu dozvole za proizvodnju obavljajući svoje dužnosti. Njihova odgovornost može se preneti, ali samo na drugo(a) kvalifikovano(a) lice(a).

2.5 Rukovodilac odeljenja proizvodnje generalno ima sledeća zaduženja:

i) da obezbedi proizvodnju i skladištenje proizvoda u skladu sa odgovarajućom dokumentacijom radi postizanja zahtevanog kvaliteta;

ii) da odobri instrukcije vezane za proizvodne operacije i obezbedi njihovu striktnu primenu;

iii) da obezbedi da proizvodnu dokumentaciju analizira i potpiše ovlašćeno lice pre njenog slanja u odeljenje kontrole kvaliteta;

iv) da kontroliše održavanje svog odeljenja, prostorija i opreme;

v) da obezbedi sprovođenje odgovarajućih validacija;

vi) da obezbedi obavljanje i prilagođavanje potrebama početne i kontinuirane obuke osoblja svog odeljenja.

2.6 Rukovodilac odeljenja kontrole kvaliteta generalno ima sledeća zaduženja:

i) odobravanje ili odbijanje, prema sopstvenoj proceni, polaznih materijala, ambalaže, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda;

ii) procenu dokumentacije svake serije;

iii) da obezbedi obavljanje svih neophodnih ispitivanja;

iv) odobravanje specifikacija, uputstava za uzorkovanje, metoda ispitivanja i drugih postupaka kontrole kvaliteta;

v) odobravanje i praćenje rada svih analitičara po ugovoru;

vi) kontrolisanje održavanja svog odeljenja, prostorija i opreme;

vii) obezbeđenje sprovođenja odgovarajućih validacija;

viii) obezbeđenje obavljanja i prilagođavanja potrebama početne i kontinuirane obuke osoblja svog odeljenja.

Druge dužnosti odeljenja kontrole kvaliteta navedene su u poglavlju 6.

2.7 Rukovodioci proizvodnje i kontrole kvaliteta dele ili zajednički obavljaju određene dužnosti vezane za kvalitet. Tu može spadati, zavisno od nacionalnih propisa, sledeće:

- odobravanje pisanih postupaka i drugih dokumenata, uključujući izmene;

- praćenje i kontrola proizvodne sredine;

- higijena pogona;

- validacija procesa;

- obuka;

- odobravanje i praćenje isporučilaca materijala;

- odobravanje i praćenje ugovornih proizvođača;

- određivanje i praćenje skladišnih uslova za materijale i proizvode;

- čuvanje evidencije;

- praćenje poštovanja zahteva dobre proizvođačke prakse;

- inspekcija, ispitivanje i uzimanje uzoraka radi praćenja faktora koji mogu uticati na kvalitet proizvoda.

Obuka

2.8 Proizvođač treba da obezbedi obuku za kompletno osoblje koje po funkciji ulazi u proizvodne zone ili kontrolne laboratorije (uključujući tehničko osoblje, osoblje za održavanje i čišćenje) i za drugo osoblje čija delatnost može imati uticaja na kvalitet proizvoda.

2.9 Pored osnovne obuke o teoriji i praksi dobre proizvođačke prakse, novoangažovanom osoblju treba obezbediti obuku koja odgovara njihovim obavezama. Treba obezbediti i kontinuiranu obuku, uz periodičnu proveru njene praktične usvojenosti. Treba da postoje programi obuke, koje odobrava rukovodilac proizvodnje, odnosno rukovodilac kontrole kvaliteta. Potrebno je voditi evidenciju o obuci.

2.10 Osoblju koje radi u zonama u kojima postoji opasnost od kontaminacije (npr. čiste zone ili zone gde se rukuje visoko aktivnim, toksičnim infektivnim ili senzibilirajućim materijalom) treba obezbediti posebnu obuku.

2.11 Poželjno je da se postioci ili neobučeno osoblje ne uvodi u proizvodne zone i zone kontrole kvaliteta. Ako je to neizbežno, treba im unapred dati potrebna obaveštenja, naročito o ličnoj higijeni i propisnoj zaštitnoj odeći, i o tome vršiti nadzor.

2.12 Koncept obezbeđenja kvaliteta i sve mere koje mogu poboljšati njegovo razumevanje i primenu treba u potpunosti razraditi u toku obuke.

Higijena osoblja

2.13 Detaljne programe higijene treba utvrditi i prilagoditi različitim potrebama u okviru fabrike. Oni treba da obuhvataju postupke vezane za zdravlje, higijenske navike i odeću osoblja. Svako lice čije dužnosti zahtevaju ulazak u proizvodne i kontrolne zone treba da shvati i striktno primenjuje ove postupke. Rukovodstvo treba da unapređuje programe higijene i o njima treba opširno da se razgovara u toku obuke.

2.14 Pri zapošljavanju, osoblje mora da se podvrgne lekarskom pregledu. Proizvođač je odgovoran za postojanje uputstava kojima se obezbeđuje obaveštavanje o stanju zdravlja osoblja koje može imati uticaja na kvalitet proizvoda. Posle prvog medicinskog pregleda, preglede treba obavljati kad je to potrebno za rad i lično zdravlje.

2.15 Koliko god je to praktično izvodljivo, treba preduzeti mere da se nijedno lice obolelo od neke infektivne bolesti ili sa otvorenim ranama na izloženim delovima tela ne angažuje u proizvodnji lekova.

2.16 Svako lice koje uđu u proizvodnu zonu treba da nosi zaštitnu odeću odgovarajuću za operacije koje treba da obavljaju.

2.17 Treba zabraniti uzimanje hrane, pića, žvakanje ili pušenje, ili držanje hrane, pića, pribora za pušenje ili ličnih lekova u proizvodnim i skladišnim područjima. Treba zabraniti sve nehigijenske postupke koji mogu nepovoljno uticati na proizvod kako u proizvodnoj tako i u svakoj drugoj zoni.

2.18 Treba izbegavati direktan kontakt ruku radnika i izloženog proizvoda, kao i dela opreme koji dolazi u kontakt sa proizvodima.

2.19 Osoblju treba dati instrukcije za korišćenje uređaja za pranje ruku.

2.20 Posebni zahtevi za proizvodnju specijalnih grupa proizvoda, na primer sterilnih preparata, obuhvaćeni su u aneksima.

3. Prostorije i oprema

Princip

Prostorije i oprema moraju biti smeštene, projektovane, izvedene, prilagođene i održavane tako da odgovaraju operacijama koje treba da se izvode. Njihov raspored i projekt moraju biti takvi da mogućnost greške svedu na minimum i da omogućavaju efikasno čišćenje i održavanje radi izbegavanja unakrsne kontaminacije, skupljanja prašine ili prljavštine i, uopšte, svakog neželjenog dejstva na kvalitet proizvoda.

PROSTORIJE

Opšti principi

3.1 Prostorije treba da budu smeštene u takvoj sredini koja, kada se uzme u obzir zajedno sa merama zaštite proizvodnje, predstavlja minimalnu opasnost od kontaminacije materijala ili proizvoda.

3.2 Prostorije treba pažljivo održavati, uz obezbeđenje da popravka i održavanje ne predstavljaju nikakvu opasnost po kvalitet proizvoda. Treba ih čistiti i, kada je to primenljivo, dezinfikovati prema detaljnim pisanim postupcima.

3.3 Osvetljenje, temperatura, vlažnost i ventilacija treba da budu odgovarajući i da nemaju nepovoljan uticaj, direktno ili indirektno, bilo na lekove u toku njihove proizvodnje i skladištenja, bilo na tačno funkcionisanje opreme.

3.4 Prostorije treba da budu određene i opremljene tako da omogućavaju maksimalnu zaštitu od ulaska insekata ili drugih životinja.

3.5 Treba preduzeti mere za sprečavanje ulaska neovlašćenih lica. Zone proizvodnje, skladištenja i kontrole kvaliteta ne treba da se koriste kao prolaz za osoblje koje u njima ne radi.

Proizvodna zona

3.6 Da bi se rizik od ozbiljne ugroženosti lekova zbog unakrsne kontaminacije, za proizvodnju određenih lekova, kao što su visoko senzibilizirajući materijali (npr. penicilin) ili biološki preparati (npr. od živih mikroorganizama), sveo na najmanju moguću meru, potrebno je obezbediti namenska i nezavisna postrojenja. Proizvodnju nekih drugih proizvoda, kao što su izvesni antibiotici, hormoni, citotoksični preparati, određeni visokoaktivni lekovi i nemedicinski proizvodi, ne treba obavljati u istim postrojenjima. Za ovakve proizvode, u izuzetnim slučajevima, može se prihvatiti princip kampanjskog rada u istim postrojenjima pod uslovom da se preduzmu specifične mere opreza i izvrše potrebne validacije. Proizvodnja tehničkih otrova, kao što su pesticidi i herbicidi, ne sme se dozvoliti u prostorijama koje se koriste za proizvodnju lekova.

3.7 Poželjno je da prostorije budu tako raspoređene da se omogućuje obavljanje proizvodnje u zonama koje su logički povezane, posmatrano s aspekta redosleda operacija i potrebnog nivoa čistoće.

3.8 Adekvatnost radnog i procesnog skladišnog prostora treba da omogući propisno i logično postavljanje opreme i materijala tako da se rizik od zamene različitih lekova ili njihovih komponenti svede na minimum, da se izbegne unakrsna kontaminacija i svede na najmanju moguću meru rizik od propusta ili pogrešne primene bilo koje proizvodne ili kontrolne faze.

3.9 Kada su polazni materijali i primarna ambalaža, međuproizvodi ili poluproizvodi izloženi okolini, unutrašnje površine (zidova, podova i tavanice) treba da budu glatke, bez pukotina i otvorenih spojeva, ne smeju ispuštati čestice materije i treba da omogućuju lako i efikasno čišćenje i, ako je potrebno, da se dezinfikuju.

3.10 Cevovode, osvetljenje, punktove ventilacije i druge pomoćne uređaje treba projektovati i smestiti tako da se izbegne stvaranje udubljenja koja se teško čiste. Radi održavanja potrebno je, koliko god je to moguće, da budu dostupni sa spoljne strane proizvodnih zona.

3.11 Odvodi moraju imati odgovarajuće dimenzije, sa sifonima. Otvorene kanale treba izbegavati koliko god je moguće, ali u slučaju da su neophodni, treba da budu plitki zbog lakšeg čišćenja i dezinfekcije.

3.12 Proizvodne zone treba da imaju efikasnu ventilaciju, sa uređajima za kontrolu vazduha (uključujući temperaturu i, ako je to neophodno, vlažnost i filtraciju), adekvatne kako proizvodima kojima se rukuje tako i operacijama koje se izvode u njima i spoljnoj sredini.

3.13 Merenje polaznih materijala obično treba vršiti u odvojenoj prostoriji za merenje projektovanoj za tu svrhu.

3.14 U slučajevima u kojima se stvara prašina (npr. u toku operacija uzorkovanja, merenja, mešanja i prerade, pakovanja suvih proizvoda), treba preduzeti specijalne mere radi izbegavanja unakrsne kontaminacije i olakšanog čišćenja.

3.15 Prostorije za pakovanje lekova treba da budu specifično projektovane i postavljene tako da se izbegne zamena ili unakrsna kontaminacija.

3.16 Proizvodne zone treba da budu dobro osvetljene, a posebno tamo gde se obavlja vizuelna kontrola na liniji.

3.17 Procesna kontrola može se vršiti u samoj proizvodnoj zoni, pod uslovom da ne predstavlja nikakav rizik za proizvodnju.

Skladišne zone

3.18 Skladišne zone treba da imaju dovoljno kapaciteta kako bi se omogućilo uredno skladištenje različitih kategorija materijala i proizvoda: polaznih materijala i ambalaže, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda, proizvoda u karantinu, puštenih, odbačenih, vraćenih ili povučenih proizvoda.

3.19 Skladišne zone treba da budu projektovane ili adaptirane tako da obezbede dobre uslove skladištenja, a posebno moraju biti čiste i suve i pogodne za održavanje prihvatljivih granica temperature. Na mestima gde su potrebni specijalni uslovi skladištenja (npr. temperatura, vlažnost), treba ih obezbediti, kontrolisati i pratiti.

3.20 Na prijemnim i distributivnim punktovima materijale i proizvode treba zaštititi od vremenskih uslova. Prijemne zone treba da budu projektovane i opremljene tako da je, kada je to potrebno, moguće čišćenje kontejnera ulaznih materijala pre skladištenja.

3.21 Kada je karantinski status obezbeđen skladištenjem u odvojenim zonama, zone se moraju jasno označiti, a pristup treba da bude ograničen samo za ovlašćena lica. Svakom sistemu koji zamenjuje fizički karantin mora se obezbediti istovetna bezbednost.

3.22 Za uzorkovanje polaznih materijala treba da postoji odvojena zona. Ako se uzorkovanje vrši u skladišnoj zoni, treba ga vršiti tako da se spreči kontaminacija i unakrsna kontaminacija.

3.23 Za skladištenje odbačenih, povučenih ili vraćenih materijala ili proizvoda treba obezbediti odvojen prostor.

3.24 Visokoaktivne materijale ili proizvode treba skladištiti u bezbednim i sigurnim zonama.

3.25 Štampana ambalaža smatra se kritičnom za lekove i potrebno je obratiti posebnu pažnju njenom bezbednom i sigurnom skladištenju.

Zone kontrole kvaliteta

3.26 Laboratorije za kontrolu kvaliteta treba da budu odvojene od proizvodnih zona. To je od posebne važnosti kod laboratorija za kontrolu bioloških i mikrobioloških preparata i radioaktivnih izotopa, koje takođe treba da budu međusobno odvojene.

3.27 Kontrolne laboratorije treba da budu projektovane tako da odgovaraju operacijama koje će se u njima obavljati. Treba obezbediti dovoljno prostora kako bi se izbegla zamena i unakrsna kontaminacija. Treba imati odgovarajući pogodan prostor za čuvanje uzoraka i dokumentacije.

3.28 Za zaštitu osetljivih instrumenata od vibracija, elektrointerferencija, vlažnosti, itd. potrebno je obezbediti odvojene sobe.

3.29 U laboratorijama u kojima se rukuje specijalnim supstancama, kao što su biološki i radioaktivni uzorci, potrebno je obezbediti specijalne uslove.

Pomoćne zone

3.30 Prostorije za odmor i osveženje treba da budu odvojene od drugih zona.

3.31 Garderobe i toaleti treba da budu pristupačni i prilagođeni broju korisnika. Toaleti ne smeju imati direktnu komunikaciju sa proizvodnim ili skladišnim zonama.

3.32 Radionice za održavanje treba da budu što je moguće više odvojene od proizvodnih zona. Kad god se delovi ili alat čuvaju u proizvodnoj zoni, treba ih držati u prostorijama ili ormarima namenjenim za tu svrhu.

3.33 Prostorija za čuvanje eksperimentalnih životinja treba da bude dobro izolovana od drugih zona, s posebnim ulazom (za eksperimentalne životinje) i uređajima za ventilaciju.

Oprema

3.34 Proizvodna oprema treba da bude projektovana, smeštena i održavana na način koji odgovara njenoj nameni.

3.35 Operacije popravke i održavanja ne smeju predstavljati nikakvu opasnost po kvalitet proizvoda.

3.36 Proizvodna oprema treba da bude projektovana tako da se može lako i potpuno čistiti. Čišćenje treba obavljati shodno detaljnim i pisanim postupcima, a opremu treba držati isključivo u čistom i suvom stanju.

3.37 Pribor za pranje i čišćenje treba odabrati i koristiti tako da ne predstavlja izvor kontaminacije.

3.38 Opremu treba tako instalirati da se spreči svaki rizik od greške ili kontaminacije.

3.39 Proizvodna oprema ne sme da predstavlja nikakvu opasnost po proizvode. Delovi proizvodne opreme koji dolaze u dodir sa proizvodom ne smeju biti reaktivni, aditivni niti apsorbujući do te mere da to utiče na kvalitet proizvoda i time predstavlja bilo kakvu opasnost.

3.40 Za proizvodne i kontrolne operacije treba obezbediti vage i merne instrumente odgovarajućeg raspona i preciznosti.

3.41 Instrumente za merenje, vaganje, beleženje i kontrolu treba baždariti i proveravati odgovarajućim metodama u definisanim intervalima. Treba voditi odgovarajuću evidenciju takvih testova.

3.42 Fiksirani cevovod treba jasno etiketirati sa naznakom sadržaja i, ako je to moguće, sa smerom protoka.

3.43 Cevi za destilovanu, dejonizovanu i, gde je to moguće, za druge vrste vode treba dezinfikovati shodno pisanim postupcima koji detaljno preciziraju granice mikrobiološke kontaminacije i mere koje treba preduzeti.

3.44 Neispravnu opremu treba, ako je moguće, ukloniti iz proizvodnih zona i zona kontrole kvaliteta, ili je bar jasno označiti kao neispravnu.

4. Dokumentacija

Princip

Dobra dokumentacija predstavlja bitan deo sistema obezbeđenja kvaliteta. Ona mora biti jasno i čitljivo napisana kako bi se sprečile greške koje nastaju iz usmene komunikacije i dozvolilo praćenje toka serija. Specifikacije, proizvodne formulacije i uputstva, postupci i evidencije moraju biti bez grešaka i u pisanom obliku. Čitljivost dokumenata je od ogromnog značaja.

Opšti principi

4.1 U specifikacijama se detaljno opisuju zahtevi koje proizvodi ili materijali koji se koriste ili dobijaju u toku proizvodnje moraju da zadovolje. One služe kao osnova za ocenjivanje kvaliteta.

U proizvodnim formulacijama, uputstvima za proizvodnju i pakovanje navode se polazni materijali koji se koriste i opisuju sve operacije proizvodnje i pakovanja.

U postupcima se daju uputstva za izvođenje izvesnih operacija, npr. čišćenja, oblačenja, kontrole sredine, uzorkovanja, ispitivanja i rukovanja opremom.

Evidencijom se obezbeđuje istorija svake serije proizvoda, uključujući i njenu distribuciju, a takođe i sve druge relevantne okolnosti koje su u vezi sa kvalitetom finalnog proizvoda.

4.2 Dokumenta treba pažljivo dizajnirati, pripremati, pregledati i distribuirati. Moraju biti u skladu sa relevantnim delovima dozvola za proizvodnju i stavljanje u promet.

4.3 Dokumenta treba da odobre, potpišu i na njih stave datum odgovarajuća ovlašćena lica.

4.4 Dokumenta treba da imaju nedvosmislen sadržaj. Naziv, priroda i namena dokumenata treba da budu jasno navedeni. Dokumenta treba da budu uredno izložena i laka za proveru. Kopirana dokumenta treba da budu jasna i čitka. Pri reprodukciji radnih dokumenata sa glavne (master) kopije ne sme doći ni do kakvih grešaka.

4.5 Dokumenta treba redovno revidirati i ažurirati. Kod revizije dokumenata treba primeniti sisteme za sprečavanje nehotične upotrebe zamenjenih dokumenata.

4.6 Dokumenta treba pisati rukom, a u slučajevima kada je potrebno unošenje podataka u dokumenta, to treba činiti jasnim, čitkim rukopisom, mastilom koje se ne briše. Za takve unose potrebno je ostaviti dovoljno mesta.

4.7 S vaka ispravka na podacima unetim u dokumenat treba da se potpiše i stavi datum. Ispravka treba da omogući čitanje prvobitnog podatka. Ako je to moguće, treba navesti i razlog ispravke.

4.8 Evidenciju treba voditi ili završiti u vreme obavljanja svake akcije i na takav način da se svim značajnim aktivnostima koje se tiču proizvodnje lekova može ući u trag. Evidenciju treba čuvati bar godinu dana po isteku roka gotovog proizvoda.

4.9 Podaci se mogu beležiti pomoću sistema za elektronsku obradu podataka, fotografije ili nekog drugog pouzdanog sredstva, ali potrebno je obezbediti detaljne postupke za sistem koji se koristi i proveravati tačnost zapisa. Ako se dokumentacija obrađuje pomoću elektronskih metoda obrade podataka, samo ovlašćenom licu treba omogućiti unošenje ili modifikovanje podataka u kompjuteru, a treba da postoji i evidencija promena i brisanja. Pristup treba zaštititi određenim znakom ili drugim sredstvima, a rezultat unosa kritičnih podataka treba nezavisno proveriti. Dokumentaciju o seriji unetu elektronskim putem treba zaštititi povratnim (back-up) prenošenjem na magnetnu traku, mikrofilm, papir ili drugim sredstvima, s tim da se podaci mogu lako dobiti na raspolaganje u toku celog perioda čuvanja.

Potrebna dokumenta

4.10 Specifikacije

Za polazne materijale, ambalažu i gotove proizvode potrebne su specifikacije propisno overene i sa datumom, a ako je to moguće, potrebne su i za međuproizvode ili poluproizvode.

Specifikacije za polazne materijale i ambalažu

4.11 Specifikacije za polazne i primarne ili štampane materijale za pakovanje, ako je to izvodljivo treba da sadrže:

a) opis materijala, uključujući:

- označeni naziv i internu šifru;

- referencu, ako postoji, na monografiju iz farmakopeje;

- odobrene isporučioce i, ako je moguće, izvornog proizvođača proizvoda;

- uzorak štampanih materijala;

b) uputstva za uzorkovanje i ispitivanje ili pozivanje na postupke;

v) zahteve u pogledu kvaliteta i kvantiteta, s prihvatljivim granicama;

g) uslove čuvanja i mere predostrožnosti;

d) maksimalno vreme skladištenja pre ponovnog ispitivanja.

Specifikacije za međuproizvode i poluproizvode

4.12 Specifikacije za međuproizvode i poluproizvode treba da postoje ako se oni kupuju ili distribuiraju ili ako se podaci dobijeni od međuproizvoda koriste za ocenu gotovog proizvoda. Ove specifikacije treba da budu slične specifikacijama za polazne materijale ili za gotove proizvode.

Specifikacije za gotove proizvode

4.13 S pecifikacije za gotove proizvode treba da sadrže sledeće:

a) označeni naziv proizvoda i šifru ako postoji;

b) formulaciju ili upućivanje na nju;

v) opis farmaceutskog oblika i detalja pakovanja;

g) uputstva za uzorkovanje i ispitivanje ili pozivanje na postupke;

d) zahteve u pogledu kvaliteta i kvantiteta, s prihvatljivim granicama;

đ) uslove čuvanja i sve specijalne mere predostrožnosti gde je to moguće;

e) rok trajanja.

Proizvodna formulacija i uputstvo za proizvodnju

Za svaki proizvod i svaku veličinu serije koja će se proizvoditi treba da postoji odobrena proizvodna formulacija i uputstvo za proizvodnju, koji se kombinuju u jednom dokumentu.

4.14 Proizvodna formulacija treba da sadrži:

a) naziv proizvoda, sa šifrom proizvoda koja se odnosi na njegovu specifikaciju;

b) opis farmaceutskog oblika, jačinu proizvoda i veličinu serije;

v) spisak svih polaznih materijala koji će se koristiti, sa količinom svakog materijala, sa opisom uz korišćenje označenog imena i šifre koja je jedinstvena za taj materijal. Treba spomenuti svaku supstancu koja možda u toku proizvodnje nestane;

g) izjavu o očekivanom finalnom prinosu sa prihvatljivim granicama, i o relevantnim međuproizvodima, gde je to moguće.

4.15 Uputstva za proizvodnju treba da sadrže:

a) izjavu o proizvodnoj lokaciji i glavnoj opremi koja će se koristiti;

b) metode ili upućivanja na metode koje će se koristiti za pripremu kritične opreme (npr. čišćenje, montiranje, baždarenje, sterilisanje);

v) detaljne instrukcije proizvodnje po fazama (npr. provera materijala, predtretmani, redosled dodavanja materijala, vreme mešanja, temperature);

g) uputstva za svu procesnu kontrolu, sa granicama;

d) ako je to potrebno, zahteve za skladištenje proizvoda u balku, uključujući i kontejner, etiketiranje i posebne uslove skladištenja;

đ) sve posebne mere predostrožnosti kojih se treba pridržavati.

Uputstva za pakovanje

4.16 Za svaki proizvod, veličinu i tip pakovanja treba da postoje formalno overena uputstva za pakovanje. Ona treba da sadrže ili da se pozivaju na:

a) naziv proizvoda;

b) opis farmaceutskog oblika proizvoda i jačinu, gde god je to izvodljivo;

v) veličinu pakovanja izraženu u vidu broja, mase ili zapremine proizvoda u završnom pakovanju;

g) kompletan spisak celokupne ambalaže potrebne za standardnu veličinu serije, uključujući i količine, dimenzije i tipove, sa šifrom koja se odnosi na specifikacije svake pojedine ambalaže;

d) ako je to pogodno, primer ili reprodukciju relevantne štampane ambalaže i uzorke na kojima je naznačeno gde treba staviti podatke o broju serije i roku trajanja proizvoda;

đ) specijalne mere predostrožnosti kojih se treba pridržavati, uključujući pažljiv pregled prostorije i opreme, kako bi se osigurala raščišćenost linije pre početka operacije;

e) opis operacije pakovanja, uključujući sve značajne pomoćne operacije, i opreme koja će se koristiti;

ž) detalje o procesnoj kontroli, sa instrukcijama u pogledu uzoraka i prihvatljivih granica.

Evidencija o proizvodnji serije

4.17 Za svaku proizvedenu seriju treba voditi evidenciju o proizvodnji. Ona treba da se zasniva na relevantnim delovima važećeg odobrenog proizvodnog postupka i uputstava za proizvodnju. Treba osmisliti takav način pripreme ove evidencije da se izbegnu greške u prepisivanju. Evidencija treba da nosi broj serije koja se proizvodi.

Pre početka bilo kakve operacije, treba da se napravi evidentirana provera da su oprema i radno mesto raščišćeni od prethodnih proizvoda, dokumenata ili materijala koji nisu potrebni za planirani proces i da je oprema čista i pogodna za upotrebu.

U toku proizvodnje, u vreme kad se svaka operacija sprovodi i, posle kompletiranja, u evidenciju, koju treba da potpiše i stavi datum u znak odobravanja lice odgovorno za operacije proizvodnje, treba uneti:

a) naziv proizvoda;

b) datum i vreme početka, značajnih međufaza i završetka proizvodnje;

v) ime lica odgovornog za svaku fazu proizodnje;

g) inicijale izvršioca raznih značajnih faza proizvodnje i, kad god je to potrebno, lica koje je proverilo svaku od tih operacija (npr: merenje);

d) broj serije i/ili broj analitičke kontrole kao i stvarno izmerenu količinu svakog polaznog materijala (uključujući i broj serije i količinu svakog dodatog regenerisanog ili ponovo prerađenog materijala);

đ) sve relevantne operacije ili događaje u proizvodnji i glavnu opremu koja se koristi;

e) podatke o procesnoj kontroli i dobijene rezultate i inicijale lica koje ih obavlja;

ž) prinos proizvoda dobijen u različitim i odgovarajućim fazama proizvodnje;

z) napomene o posebnim problemima uključujući detalje, sa potpisanom overom svih odstupanja od proizvodne formulacije i uputstava za proizvodnju.

Evidencija o pakovanju serije

4.18 Treba voditi evidenciju o pakovanju za svaku obrađenu seriju ili deo serije. Evidencija treba da se zasniva na odgovarajućim delovima uputstava za pakovanje i metod pripreme takve evidencije treba tako osmisliti da se izbegnu greške u prepisivanju. Evidencija treba da sadrži broj serije i količinu poluproizvoda koji će se pakovati, kao i broj serije i planiranu količinu gotovog proizvoda koja će se dobiti.

Pre početka bilo kakve operacije pakovanja, treba da se napravi evidentirana provera da su oprema i radno mesto raščišćeni od prethodnih proizvoda, dokumenata ili materijala koji nisu potrebni za planirane operacije pakovanja i da je oprema čista i pogodna za upotrebu.

U vreme kada se svaka operacija sprovodi i, posle kompletiranja, u evidenciju, koju treba da potpiše i stavi datum u znak odobravanja lice odgovorno za operacije pakovanja, treba uneti:

a) naziv proizvoda;

b) datum(e) i vreme(na) operacija pakovanja;

v) ime odgovornog lica koje obavlja operaciju pakovanja;

g) inicijale izvršioca raznih značajnih faza;

d) podatke o proveri identičnosti i pridržavanja uputstava o pakovanju, uključujući i rezultate procesne kontrole;

đ) detalje o obavljenim operacijama pakovanja, uključujući pozivanje na opremu i linije pakovanja koje se koriste;

e) kad god je moguće, uzorke štampane ambalaže koja se koristi, uključujući i uzorke kodiranja serije, datuma isteka roka i sve dodatne štampe;

ž) napomene o svim posebnim problemima i neuobičajenim pojavama uključujući detalje, sa potpisanom overom svih odstupanja od proizvodne formulacije i uputstava za proizvodnju;

z) količinu i referentni broj ili identifikaciju celokupne štampane ambalaže i poluproizvoda izdatih, upotrebljenih, uništenih ili vraćenih u magacin i dobijene količine proizvoda, radi postizanja odgovarajućeg usaglašavanja.

Postupci i evidencije

P r i j e m

4.19 Za prijem isporuke svakog polaznog materijala i primarne i štampane ambalaže, treba da postoje pisani postupci i evidencija.

4.20 Evidencija o prijemu treba da sadrži:

a) naziv materijala sa otpremnice i kontejnera;

b) interni naziv i/ili šifru materijala (ako se razlikuje od naziva sa otpremnice i kontejnera);

v) datum prijema;

g) ime isporučioca i, ako je moguće, ime proizvođača;

d) proizvođačev broj serije ili referentni broj;

đ) ukupnu primljenu količinu i broj kontejnera;

e) broj serije dodeljen posle prijema;

ž) sve značajne napomene (npr. stanje kontejnera).

4.21 Postupci za odgovarajuće interno etiketiranje, karantin i skladištenje polaznih materijala, ambalaže i drugih materijala treba da budu pisani.

Uzorkovanje

4.22 Postupak za uzorkovanje, u kome se predviđa lice ovlašćeno za uzimanje uzoraka, metode i opremu koja će se koristiti, količine koje se uzimaju i sve mere predostrožnosti koje treba poštovati da bi se izbegla kontaminacija materijala i ugrožavanje kvaliteta (videti poglavlje 6.13) treba da bude pisan.

Ispitivanje

4.23 Postupci za ispitivanje materijala i proizvoda u različitim fazama proizvodnje, sa opisom metoda i opreme koja će se koristiti treba da budu pisani. Sprovedena ispitivanja treba evidentirati (videti poglavlje 6.17).

Ostalo

4.24 Postupci za odobravanje i odbacivanje materijala i proizvoda, a naročito za odobravanje gotovih proizvoda za prodaju od strane kvalifikovanog lica treba da budu pisani.

4.25 Da bi se olakšalo povlačenje serije, ako je potrebno, treba voditi evidenciju o distribuciji svake serije proizvoda (videti poglavlje 8).

4.26 Pisani postupci i relevantna evidencija o preduzetim postupcima, odnosno donesenim zaključcima, u pogledu:

- validacije;

- montiranje i baždarenje opreme;

- održavanje, čišćenje i dezinfekcije;

- osoblja, uključujući obuku, oblačenje, higijenu;

- praćenje životne sredine;

- kontrole štetočina;

- reklamacija;

- povlačenja;

- vraćanja.

4.27 Za glavne delove opreme za proizvodnju i ispitivanje treba obezbediti jasna uputstva za upotrebu.

4.28 Voditi dnevnike o podacima o glavnoj, odnosno kritičnoj opremi, u pogledu svih validacija, baždarenja, održavanja, operacija čišćenja ili popravke, uključujući datume i identitet lica koja su obavila te operacije.

4.29 U dnevnicima treba hronološki evidentirati i upotrebu glavne ili kritične opreme i mesta na kojima su proizvodi obrađivani.

5. Proizvodnja

Princip

Proizvodne operacije moraju slediti jasno definisane postupke i moraju se poštovati principi dobre proizvođačke prakse radi dobijanja proizvoda zahtevanog kvaliteta i u skladu s relevantnim dozvolama za proizvodnju i stavljanje u promet.

Opšti principi

5.1 Proizvodnju treba da obavlja i nadgleda kompetentno osoblje.

5.2 Svako rukovanje materijalima i proizvodima, kao što su prijem i karantin, uzorkovanje, skladištenje, etiketiranje, izdavanje, prerada, pakovanje i distribucija, treba da se obavlja u skladu sa pisanim postupcima ili uputstvima i, gde je to potrebno, da se evidentira.

5.3 Ulazni materijal treba da se proveri radi potvrđivanja da pošiljka odgovara narudžbini. Kad god je to potrebno, kontejnere treba čistiti i etiketirati propisanim podacima.

5.4 Ispitati, evidentirati i prijaviti odeljenju kontrole kvaliteta oštećenja kontejnera i druge probleme koji mogu nepovoljno uticati na kvalitet materijala.

5.5 Ulazni materijal i gotove proizvode treba fizički ili administrativno staviti u karantin odmah nakon prijema ili prerade, dok ne budu pušteni za upotrebu ili distribuciju.

5.6 Među proizvodima i poluproizvodima koji su kupljeni kao takvi treba pri prijemu rukovati kao da su polazni materijal.

5.7 Materijal i proizvodi treba da se skladište pod odgovarajućim uslovima koje utvrdi proizvođač i na uredan način, radi mogućnosti odvajanja serije i pomeranja zaliha.

5.8 Potrebno je izvršiti proveru prinosa i usaglašavanja količina kako bi se onemogućila neslaganja van prihvatljivih granica.

5.9 Operacije na različitim proizvodima ne treba obavljati istovremeno ili uzastopno u istoj prostoriji, osim ako ne postoji opasnost od zamene ili unakrsne kontaminacije.

5.10 U svakoj fazi proizvodnje proizvode i materijale treba zaštititi od mikrobiološke i druge kontaminacije.

5.11 U radu sa suvim materijalima i proizvodima, treba preduzeti posebne mere predostrožnosti radi sprečavanja stvaranja i rasejavanja prašine. To se posebno odnosi na rukovanje visokoaktivnim ili senzibilizirajućim materijalom.

5.12 U svako doba u toku proizvodnje, materijal, kontejneri sa poluproizvodima, važniji delovi opreme, a kad god je pogodno, i prostorije koje se koriste, treba da se obeleže ili na drugi način identifikuju oznakom proizvoda ili materijala koji se proizvodi, njegove jačine (ako je to moguće) i broja serije. Po mogućnosti, oznaka treba da obuhvati i fazu proizvodnje.

5.13 Etikete koje se stavljaju na kontejnere, opremu ili prostorije treba da budu jasne, nedvosmislene i u standardnom formatu firme. Pored teksta na etiketama pogodno je za definisanje statusa koristiti boje (na primer, u karantinu, odobreno, odbačeno, čisto...).

5.14 Vršiti provere da li su cevovodi i drugi delovi opreme koji se koriste za transport proizvoda iz jedne zone u drugu ispravno povezani.

5.15 Treba što više izbegavati bilo kakvo odstupanje od uputstava ili postupaka. Ako dođe do odstupanja, kompetentno lice, uz uključivanje odeljenja kontrole kvaliteta gde je prikladno, treba da ga odobri u pisanoj formi.

5.16 Pristup proizvodnim prostorijama treba ograničiti na ovlašćeno osoblje.

5.17 Treba izbegavati proizvodnju nemedicinskih proizvoda u zonama sa opremom namenjenom proizvodnji lekova.

Prevencija unakrsne kontaminacije u proizvodnji

5.18 Mora se izbegavati kontaminacija polaznih materijala ili nekog proizvoda drugim materijalom ili proizvodom. Ovaj rizik od slučajne unakrsne kontaminacije potiče od nekontrolisanog oslobađanja prljavštine, gasova, isparenja, raspršenih čestica ili organizama iz materijala i proizvoda u procesu, iz ostataka na opremi i sa odeće izvršilaca. Stepen ove opasnosti varira zavisno od vrste zagađivača i kontaminiranog proizvoda. Među najopasnije zagađivače spadaju visokosenzibilizirajući materijali, biološki preparati koji sadrže žive organizme, izvesni hormoni, citotoksici i drugi visokoaktivni materijali. Proizvodi kod kojih bi kontaminacija bila najznačajnija su preparati za injekcionu primenu, oni koji se daju u velikim dozama i/ili u toku dužeg vremenskog perioda.

5.19 Unakrsnu kontaminaciju treba izbegavati pomoću odgovarajućih tehničkih ili organizacionih mera, kao na primer:

a) proizvodnjom u odvojenim zonama (zahteva se za proizvode kao što su penicilin, žive vakcine, preparati sa živim bakterijama i neki drugi biološki preparati), ili kampanjskom proizvodnjom (separacija po vremenu) praćenom odgovarajućim čišćenjem;

b) obezbeđivanjem odgovarajućih propusnika i ekstrakcija vazduha;

v) svođenjem na najmanju moguću meru opasnosti od kontaminacije izazvane recirkulacijom ili ponovnim ulaskom netretiranog ili nedovoljno tretiranog vazduha;

g) držanjem zaštitne odeće u zoni proizvodnje proizvoda sa posebnim rizikom od unakrsne kontaminacije;

d) korišćenjem postupaka čišćenja i dekontaminacije proverene efikasnosti, pošto je neefikasno čišćenje uobičajen uzrok unakrsne kontaminacije;

đ) primenom "zatvorenih sistema" proizvodnje;

e) ispitivanjem ostataka i korišćenjem na opremi etiketa za status čišćenja.

5.20 Mere za prevenciju unakrsne kontaminacije i njihovu efikasnost treba periodično kontrolisati u skladu sa propisanim postupcima.

Validacija

5.21 Studije validacije treba da pojačaju dobru proizvođačku praksu i da se vrše prema definisanim postupcima. Rezultati i zaključci treba da se evidentiraju.

5.22 Kada se prihvati neki novi proizvodni postupak ili metod proizvodnje, treba preduzeti korake u cilju prikaza njegove pogodnosti za rutinsku proizvodnju. Treba dokazati da definisani proces, u kome se koriste specifikovani materijal i oprema, uvek daje proizvod traženog kvaliteta.

5.23 Treba validirati značajne izmene proizvodnog procesa, uključujući i bilo kakve promene opreme ili materijala, koje mogu uticati na kvalitet proizvoda i/ili reproduktivnost procesa.

5.24 Procese i postupke treba periodično podvrgnuti kritičkim revalidacijama radi potvrđivanja da su i dalje u stanju da postižu očekivane rezultate.

Polazni materijali

5.25 Nabavka polaznih materijala predstavlja važnu operaciju u koju treba da bude uključeno osoblje sa naročitim i temeljnim poznavanjem isporučilaca.

5.26 Polazne materijale treba kupovati isključivo od odobrenih dobavljača navedenih u relevantnoj specifikaciji i, gde je moguće, direktno od proizvođača. Preporučljivo je da se specifikacije za polazne materijale utvrđene od strane proizvođača razmotre sa dobavljačima. Korisno je da se o svim vidovima proizvodnje i kontrole polaznog materijala, uključujući i zahteve rukovanja, etiketiranja i pakovanja, kao i o postupcima reklamacije i odbacivanja, razgovara sa proizvođačem i dobavljačem.

5.27 Kod svake isporuke treba proveriti integritet pakovanja i zaptivenost, kao i usaglašenost između otpremnice i etiketa isporučioca.

5.28 Ako se jedna isporuka materijala sastoji od različitih serija, svaka serija mora imati poseban status po pitanju uzorkovanja, ispitivanja i odobravanja.

5.29 Polazni materijal u skladišnoj zoni treba da bude na odgovarajući način etiketiran (videti poglavlje 5.13). Etikete treba da sadrže bar sledeće informacije:

- označeno ime proizvoda i internu šifru, gde je to primenljivo;

- broj serije dat pri prijemu;

- gde to odgovara, status sadržaja (npr. u karantinu, ispitivanje u toku, pušteno, odbačeno);

- gde je to moguće, datum isteka roka ili datum posle koga je potrebno ponovno ispitivanje.

Kod upotrebe potpuno kompjuterizovanih sistema, nije neophodno da sve nabrojane informacije budu na etiketi.

5.30 Treba obezbediti odgovarajuće postupke ili mere potvrđivanja identiteta sadržaja svakog kontejnera polaznih materijala. Kontejneri sa poluproizvodima iz kojih su uzeti uzorci treba da se identifikuju (videti poglavlje 6.13).

5.31 Treba koristiti samo one polazne materijale koje je odeljenje za kontrolu kvaliteta odobrilo za upotrebu i kojima nije istekao rok trajanja.

5.32 Polazne materijale treba da izdaju samo određena lica, prema pisanom postupku, radi obezbeđivanja da su pravi materijali tačno izvagani ili izmereni u čiste i propisno etiketirane kontejnere.

5.33 Svaki izdati materijal i njegovu masu ili zapreminu treba nezavisno proveriti i evidentirati proveru.

5.34 Materijale izdate za svaku seriju treba držati zajedno i uočljivo etiketirati kao takve.

Operacije prerade: međuproizvodi i poluproizvodi

5.35 Pre početka bilo koje operacije prerade, treba obezbediti da radna zona i oprema budu čiste i bez ikakvih polaznih materijala, proizvoda, ostataka proizvoda ili dokumenata koji nisu potrebni za tekuću operaciju.

5.36 Međuproizvode i poluproizvode treba držati pod odgovarajućim uslovima.

5.37 Kritični procesi treba da se validiraju (videti "Validaciju" u ovom poglavlju).

5.38 Treba vršiti i evidentirati svu neophodnu procesnu kontrolu i kontrolu sredine.

5.39 Svako značajno odstupanje od očekivanog prinosa treba evidentirati i ispitati.

Ambalaža

5.40 Nabavci, rukovanju i kontroli primarne i štampane ambalaže treba posvetiti pažnju sličnu polaznim materijalima.

5.41 Posebnu pažnju treba obratiti na štampane materijale. Treba ih skladištiti u odgovarajućim bezbednim uslovima kao što je isključivanje neovlašćenog pristupa. Sečene etikete i drugi rasuti materijali treba da se skladište i transportuju u odvojenim zatvorenim kontejnerima da bi se izbeglo mešanje. Ambalažu treba da izdaje za upotrebu samo ovlašćeno osoblje u skladu sa odobrenim i dokumentovanim postupkom.

5.42 Svakoj isporuci ili seriji štampane ili primarne ambalaže treba dodeliti specifičan referentni broj ili identifikacionu oznaku.

5.43 Zastarelu ili istrošenu primarnu ili štampanu ambalažu treba uništiti i evidentirati to uništavanje.

Operacije pakovanja

5.44 Kod utvrđivanja programa za operacije pakovanja naročitu pažnju treba obratiti na svođenje rizika od unakrsne kontaminacije, mešanja ili zamene na najmanju moguću meru.

Različite proizvode ne treba pakovati u neposrednoj blizini, osim ako nisu fizički odvojeni.

5.45 Pre početka operacija pakovanja, treba obezbediti da radna zona, linije pakovanja, mašine za štampanje i druga oprema budu čisti i bez ikakvih prethodno korišćenih proizvoda, materijala ili dokumenata koji nisu potrebni za tekuću operaciju. Linije treba raščišćavati prema propisanoj listi provere.

5.46 Naziv i broj serije proizvoda koji se izrađuje treba izložiti na svakom radnom mestu ili liniji pakovanja.

5.47 Proizvodi i ambalaža koji će se koristiti treba da se provere pri predaji na odeljenje pakovanja u pogledu kvaliteta, identiteta i usklađenosti sa uputstvima za pakovanje.

5.48 Kontejneri za punjenje treba da budu čisti pre punjenja. Treba obratiti pažnju da se izbegnu i uklone svi zagađivači kao što su komadići stakla i čestice metala.

5.49 Posle punjenja i zatvaranja treba odmah izvršiti etiketiranje. Ako to nije moguće, treba primeniti odgovarajuće postupke da bi se obezbedilo da ne dođe ni do kakvog mešanja ili pogrešnog etiketiranja.

5.50 Treba kontrolisati i evidentirati ispravno obavljanje bilo koje operacije štampanja (na primer, brojevi koda, datumi isteka roka) koja se vrši odvojeno ili u toku procesa pakovanja. Treba obratiti pažnju na ručno štampanje, koje se mora ponovo kontrolisati u redovnim vremenskim intervalima.

5.51 Naročitu pažnju treba obratiti na upotrebu sečenih etiketa i kada se dodatno štampanje obavlja van linije. Etikete u rolnama poželjnije su od sečenih etiketa, jer se time izbegava mešanje.

5.52 Treba vršiti provere radi obezbeđivanja ispravnog rada elektronskih čitača kodova, brojača etiketa ili sličnih uređaja.

5.53 Štampani i utisnuti podaci na ambalaži treba da budu jasni i otporni na izbleđivanje ili brisanje.

5.54 Kontrola proizvoda u toku pakovanja na liniji treba da obuhvati najmanje:

a) opšti izgled pakovanja;

b) da li su pakovanja kompletna;

v) da li su korišćeni odgovarajući proizvodi i ambalaža;

g) da li je dodatna štampa ispravna;

d) ispravno funkcionisanje linijskih monitora.

Ne treba vraćati nazad uzorke uzete sa linije za pakovanje.

5.55 Proizvode kod kojih je došlo do neuobičajenih pojava treba ponovo uvesti u proces tek posle specijalnog pregleda, istrage i odobrenja od strane ovlašćenog osoblja. Za tu operaciju treba voditi detaljnu evidenciju.

5.56 Svako značajno i neuobičajeno odstupanje zapaženo u toku usaglašavanja količine poluproizvoda i štampane ambalaže i broja proizvedenih jedinica treba ispitati i dati zadovoljavajuće obrazloženje pre odobravanja.

5.57 Po završetku operacije pakovanja, svu neupotrebljenu ambalažu sa dodeljenim brojem serije treba uništiti i evidentirati uništavanje. Kod vraćanja neoznačene štampane ambalaže u magacin treba poštovati dokumentovanu proceduru.

Gotovi proizvodi

5.58 Gotovi proizvodi treba da se drže u karantinu do njihovog konačnog stavljanja u upotrebu pod uslovima koje utvrdi proizvođač.

5.59 Ocena gotovih proizvoda i dokumentacija koja je potrebna pre puštanja proizvoda u prodaju opisani su u poglavlju 6 (kontrola kvaliteta).

5.60 Posle odobravanja, gotove proizvode treba skladištiti kao zalihu koja se može koristiti pod uslovima koje utvrdi proizvođač.

Odbačeni, regenerisani i vraćeni materijali

5.61 Odbačene materijale i proizvode treba jasno označiti kao takve i posebno skladištiti u zonama sa ograničenim pristupom. Njih treba ili vratiti dobavljaču, ili preraditi ili uništiti. Bez obzira koji postu pak se preduzima, treba da ga odobri i evidentira ovlašćeno osoblje.

5.62 Prerada odbačenih proizvoda vrši se samo u izuzetnim slučajevima. Ona je dozvoljena samo ako ne utiče na kvalitet finalnog proizvoda, ako su specifikacije zadovoljene i ako se vrši u skladu sa definisanim i odobrenim postupkom posle razmatranja mogućih rizika. O preradi treba voditi evidenciju.

5.63 Korišćenje cele serije ili dela ranijih serija koje zadovoljavaju traženi kvalitet ugrađivanjem u neku seriju istog proizvoda u određenoj fazi proizvodnje treba da se odobri unapred. Ta regeneracija treba da se vrši u skladu sa definisanim postupkom posle razmatranja mogućih rizika, uključujući i sve moguće uticaje na rok trajanja, i o tome se vodi evidencija.

5.64 Neophodnost dodatnog ispitivanja bilo kog gotovog proizvoda koji je prerađen ili u koga je ugrađen regenerisani proizvod treba da razmotri odeljenje kontrole kvaliteta.

5.65 Proizvodi vraćeni sa tržišta, a koji su izašli iz kontrole proizvođača, treba da se unište, osim ako je njihov kvalitet bez sumnje zadovoljavajući. Mogućnost njihove ponovne prodaje, ponovnog etiketiranja ili regeneracije u nekoj narednoj seriji može se razmatrati tek pošto ga kritički proceni odeljenje za kontrolu kvaliteta, u skladu sa pisanim postupkom. Pri proceni treba uzeti u obzir prirodu proizvoda, sve specijalne uslove skladištenja ako se zahtevaju, njegovo stanje i vreme koje je prošlo od stavljanja u promet. Ako se javi bilo kakva sumnja u kvalitet proizvoda, on se ne treba smatrati pogodnim za ponovno odobravanje ili ponovnu upotrebu, iako je možda moguća osnovna hemijska prerada radi regeneracije aktivnog sastojka. Bilo kakvu preduzetu akciju treba adekvatno evidentirati.

6. Kontrola kvaliteta

7. Ugovorna proizvodnja i analiza

8. Reklamacije i povlačenje proizvoda

9. Sopstvena inspekcija

1. Proizvodnja sterilnih lekova

ANEKS 2

Područje primene

Postupci koji se koriste u proizvodnji bioloških lekova predstavljaju kritičan faktor za definisanje odgovarajuće zakonske kontrole. Biološki lekovi se zbog toga moraju definisati na osnovu njihovog načina proizvodnje. Ovaj aneks se primenjuje za biološke lekove proizvedene na jedan od sledećih načina:

(a) mikrobiološke kulture, izuzev onih koje su nastale rekombinantnom DNK tehnikom;

(b) mikrobiološke i ćelijske kulture, uključujući i one koje su proizvod rekombinantne DNK tehnike ili hibridoma tehnike;

(v) lekovi proizvedeni ekstrakcijom iz bioloških tkiva;

(g) lekovi proizvedeni razmnožavanjem živih agenasa u embrionima ili životinjama.

(Za lekove iz kategorije a, ne važe svi aspekti ovog aneksa).

Princip

Proizvodnja bioloških lekova uključuje specifične zahteve koji proističu iz prirode tih proizvoda i procesa njihove proizvodnje. Način na koji se biološki lekovi proizvode, kontrolišu i koriste, nameće neophodnost posebnih mera predostrožnosti.

Za razliku od konvencionalnih lekova dobijenih primenom hemijskih i fizičkih tehnika koje obezbeđuju visok stepen doslednosti, proizvodnja bioloških lekova uključuje biološke procese i materijale, kao što su kultivacija ćelija ili ekstrakcija materijala iz živih organizama. Ovi biološki procesi mogu pokazati svojstvenu promenljivost, tako da broj i priroda sporednih proizvoda mogu varirati. Osim toga, materijali koji se koriste u navedenim procesima kultivacije, predstavljaju dobru podlogu za rast mikrobioloških kontaminanata. Kontrola bioloških lekova obično uključuje primenu bioloških analitičkih postupaka koje karakteriše veća promenljivost od fizičko-hemijskih određivanja. Procesna kontrola iz tog razloga ima veliki značaj u proizvodnji bioloških lekova.

Osoblje

1. Osoblje zaposleno u zonama u kojima se proizvode biološki lekovi (uključujući i osoblje zaduženo za čišćene, održavanje ili kontrolu kvaliteta) treba da prođe dodatnu obuku specifičnu za proizvode i za njihov posao. Osoblje treba da dobije relevantne informacije i odgovarajuću obuku iz higijene i mikrobiologije.

2. Lica odgovorna za proizvodnju i kontrolu kvaliteta treba da imaju odgovarajuće obrazovanje u relevantnim naučnim disciplinama, kao što su bakteriologija, biologija, biometrija, hemija, medicina, farmacija, farmakologija, virusologija, imunologija i veterina, uz dovoljno praktično iskustvo koje će im omogućiti da vrše njihovu rukovodeću funkciju u procesu za koji su zaduženi.

3. Imunološki status osoblja mora biti uzet u obzir zbog bezbednosti proizvoda. Osoblje angažovano u proizvodnji, održavanju, ispitivanju i nezi životinja (uključujući inspektore), treba da primi, gde je to potrebno, odgovarajuće vakcine i da podleže redovnoj proveri zdravlja. Osim što je očigledno da postoji problem mogućeg izlaganja osoblja infektivnim agensima, potencijalnim toksinima i alergenima, mora se izbeći rizik od kontaminacije serija proizvoda infektivnim agensima. Posetioci moraju biti isključeni iz proizvodnih zona.

4. Promene u imunološkom statusu osoblja koje mogu štetno uticati na kvalitet proizvoda isključuju rad takvog osoblja u proizvodnim zonama. Proizvodnja BSŽ vakcine i tuberkulinskih proizvoda treba da se ograniči samo na osoblje koje podleže redovnoj proveri imunološkog statusa ili rendgenskom snimanju pluća.

5. U radnom postupku nije dozvoljen prelazak iz prostorija u kojima je moguće izlaganje živim organizmima ili životinjama u prostorije u kojima se rukuje drugim proizvodima ili različitim organizmima. Ako se takva prelazak ne može izbeći, jasno definisane mere dekontaminacije, uključujući promenu odeće i obuće, tuširanje i sl., moraju se sprovoditi od strane osoblja uključenog u takvu proizvodnju.

Prostorije i oprema

6. Stepen kontrole sredine u odnosu na kontaminaciju česticama i mikrobiološku kontaminaciju prostorija za proizvodnju treba da bude prilagođen proizvodu i odgovarajućoj fazi proizvodnog procesa, pri čemu se mora voditi računa o nivou kontaminacije sirovina i riziku u odnosu na gotove proizvode.

7. Rizik unakrsne kontaminacije između bioloških lekova, posebno tokom onih faza proizvodnog procesa u kome se koriste živi organizmi, zahteva dodatne mere predostrožnosti koje se odnose na objekte i opremu, kao što su upotreba posebno namenjenih objekata i opreme, proizvodnja na bazi kampanja i upotreba zatvorenih sistema. Priroda proizvoda i opreme za njihovu proizvodnju određuju nivo razdvojenosti potreban da se izbegne unakrsna kontaminacija.

8. Posebno namenjeni objekti treba da se koriste za proizvodnju BSŽ vakcine i za rukovanje živim organizmima koji se koriste u proizvodnji tuberkulisanih proizvoda.

9. Posebno namenjeni objekti treba da se koriste za rukovanje, sa Bacillus anthracis, Clostridium botulinum i Clostridium tetani do završetka procesa inaktivacije.

10. Proizvodnja na bazi kampanja prihvatljiva je za druge organizme koje stvaraju spore, s tim da su objekti posebno namenjeni samo za tu grupu proizvoda i da se u jednom vremenskom intervalu ne proizvodi više od jednog proizvoda.

11. Istovremena proizvodnja u istoj zoni, uz upotrebu zatvorenih sistema biofermentatora, prihvatljiva je za proizvode kao što su monoklonska antitela i proizvodnja DNK tehnika.

12. Proizvodni postupci posle izvršene žetve mogu se sprovoditi istovremeno, u istoj proizvodnoj zoni, s tim da su preduzete mere predostrožnosti da se spreči unakrsna kontaminacija. Za umrtvljene vakcine i toksoide takav paralelni proizvodni proces može da se vrši isključivo posle inaktivacije kulture ili posle detoksifikacije.

13. Zone pod pozitivnim vazdužnim pritiskom treba se koriste za proizvodnju sterilnih proizvoda, ali je prihvatljivo korišćenje specifičnih zona pod negativnim vazdužnim pritiskom na mestu izloženosti patogenima, sa ciljem suzbijanja njihovog širenja.

Kad se zone pod negativnim pritiskom ili komore koriste za aseptičke postupke sa patogenima, one moraju biti okružene sterilnom zonom pod pozitivnim pritiskom.

14. Uređaji za filtraciju vazduha moraju biti specifični za odgovarajuće proizvode zone. Ne sme doći do kruženja vazduha iz zona u kojima se rukuje živim patogenim organizmima.

15. Raspored i konstrukcija proizvodnih zona i opreme treba da omoguće delotvorno čišćenje i dekontaminaciju (npr. fumigacijom). Prikladnost postupaka čišćenja i dekontaminacije treba da bude validirana.

16. Oprema koja se koristi tokom rukovanja živim organizmima treba da bude konstruisana tako da održava kulture u čistom stanju i nekontaminirane iz spoljašnjih izvora tokom postupaka.

17. Vodovodne instalacije, ventili i filtri moraju biti pravilno konstruisani tako da olakšaju čišćenje i sterilizaciju. Treba koristiti sisteme za "čišćenje na mestu i "sterilizaciju na mestu". Ventili na sudovima za fermentaciju treba da budu takvi da se mogu potpuno sterilisati parom. Filtri za vazduh treba da budu hidrofobni i validirani u odnosu na očekivani vek upotrebe.

18. Primarna izolacija mora da bude konstruisana i ispitana tako da se dokaže nepostojanje rizika propuštanja.

19. Materije koje se ispuštaju, a koje mogu sadržati patogene mikroorganizme, moraju biti delotvorno dekontaminirane.

20. Usled promenljivosti bioloških proizvoda ili procesa, neki aditivi ili sastojci bi morali da se odmeravaju tokom proizvodnog procesa (puferi i sl.) U tim slučajevima, male zalihe ovih supstanci mogu da se čuvaju u proizvodnoj zoni.

Odelenje za čuvanje životinja i negu

21. Za proizvodnju mnogih bioloških proizvoda koriste se životinje. Na primer, za polio vakcine - majmuni, za zmijske protivotrove - konji i koze, za vakcine protiv besnila - kunići, miševi i hrčci, za serumski tonadotropin - konji.

Životinje se mogu koristiti i u kontroli kvaliteta većine seruma i vakcina. Na primer, vakcina protiv velikog kašlja - miševi, ispitivanje prisustva pirogena - kunići, kontrola BSŽ vakcina - zamorci.

22. Osnovni zahtevi za odelenje za čuvanje životinja, negu i karantin, doneta su Direktivom 86/609/EEC. Odelenja za životinje koje se koriste za proizvodnju i kontrolu bioloških lekova moraju biti odvojena od zona u kojima se vrši proizvodnja i kontrola. Zdravstveni status životinja od kojih se dobijaju neki polazni materijali i status onih životinja koje se koriste za kontrolu kvaliteta i ispitivanje bezbednosti moraju se stalno pratiti i beležiti. Osoblju zaposlenom u takvim zonama mora biti obezbeđena posebna odeća i prostorije za presvlačenje. Kad se za proizvodnju ili kontrolu kvaliteta lekova koriste majmuni zahteva se posebna pažnja, kao što je dato važećim SZO zahtevima za biološke supstance br. 7 (WHO Requirements for Biological Substances N o 7).

Dokumentacija

23. Specifikacija za polazne materijale biološkog porekla mogu zahtevati dodatnu dokumentaciju o izboru, poreklu, postupcima proizvodnje i kontrole koji su primenjeni, a posebno o postupcima mikrobiološke kontrole.

24. Rutinski se zahtevaju specifikacije za biološke međuproizvode i poluproizvode (bulk).

Proizvodnja

Polazni materijali

25. Izvor, poreklo i svrsishodnost polaznih materijala moraju biti jasno definisana. Kad neophodna ispitivanja traju duže vreme, može se dozvoliti upotreba polaznih materijala pre nego što se dobiju rezultati. U takvim slučajevima, stavljanje u promet finalnih proizvoda zavisi od zadovoljavajućih rezultata tih ispitivanja.

26. Kad se zahteva sterilizacija polaznih materijala, ona treba da se izvrši toplotom, kad god je to moguće. Kad je potrebno, drugi odgovarajući postupci se mogu koristiti za inaktivaciju bioloških materijala (npr. zračenje).

Zasejana serija i sistem banke ćelija

27. Da bi se sprečica neželjena izmena svojstava koja mogu proisteći iz ponovljenih subkultura ili višestrukih generacija, proizvodnja bioloških lekova koji se dobijaju iz mikrobioloških kultura, ćelijskih kultura ili umnožavanjem u embrionima i životinjama mora biti zasnovana na sistemu glavnih i radnih zasejanih serija, odnosno sistemu banki ćelija.

28. Broj generacija (udvostručenja, pasaža) između zasejane serije ili banke ćelija i gotovog proizvoda treba biti u saglasnosti sa dokumentacijom podnetom zadobijanje dozvole za promet. Promena veličine proizvodnog procesa ne sme izazvati promenu tog osnovnog odnosa.

29. Zasejane serije i banke ćelija moraju biti adekvatno karakterisane i ispitane na prisustvo kontaminanata. Njihova podesnost za upotrebu treba da bude dokazana na osnovu postojanosti svojstava i kvaliteta uzastopnih serija leka. Zasejane serije i banke ćelija moraju biti osnovane, čuvane i korišćene na takva način da se u najvećoj mogućoj meri umanji rizik od kontaminacije i promena.

30. Osnivanje zasejane serije i banke ćelija mora se sprovoditi u prikladno kontrolisanoj sredini kako bi se zaštitile zasejane serije i banke ćelija, kao i, ako je to primenljivo osoblje koje rukuje sa njima. U postupku osnivanja zasejane serije i banke ćelija, nikakvim drugim živim ili infektivnim materijalom (npr. virusi, ćelijske linije ili sojevi) ne sme se istovremeno rukovati u istoj zoni niti od istog osoblja.

31. Dokazi o stabilnosti i prinosu zasejanih serija i banki ćelija moraju biti dokumentovani. Kontejneri u kojima se čuvaju zasejane kulture moraju biti hermetički zatvoreni, jasno označeni i održavani na odgovarajućoj temperaturi. Potrebno je sprovesti preciznu dokumentaciju u knjizi inventara. Temperatura održavanja kultura treba da se neprekidno evidentira zbog posuda za hlađenje i da se stalno proverava zbog tečnog nitrogena. Svako odstupanje od dozvoljenih ograničenja i svaka akcija preduzeta u smislu ispravki moraju se evidentirati.

32. Samo ovlašćenom osoblju je dozvoljeno da rukuje materijalnom i to rukovanje mora biti pod nadzorom odgovornog lica. Pristup uskladištenom materijalu mora biti kontrolisan. Različite zasejane serije ili banke ćelija treba da se čuvaju na takav način da se izbegne zabuna ili unakrsna kontaminacija. Poželjno je da se zasejane serije i banke ćelija podele i da se njihovi delovi uskladište na različitim mestima, kako bi se smanjio rizik od potpunog gubitka.

33. Svi sudovi sa glavnim ili radnim bankama ćelija i zasejanim serijama treba da podležu identičnom tretmanu tokom skladištenja. Kad se jednom iznesu iz skladišta, sudovi se više u njega ne smeju vraćati.

Operacioni principi

34. Ona svojstva podloge koja podstiču rast kulture, moraju biti demonstrirana.

35. Dodavanje materijala ili kultura u fermentatore i druge sudove, kao i uzimanje uzoraka, mora se vršiti pod pažljivo kontrolisanim uslovima kako bi se obezbedilo očuvanje odsustva kontaminacije. Treba voditi računa da se obezbedi da su sudovi korektno povezani kad se vrši dodavanje ili uzorkovanje.

36. Centrifugiranje i mešanje proizvoda može dovesti do stvaranja aerosola, pa je izolacije takvih aktivnosti neophodna da bi se sprečio prenos živih mikroorganizama.

37. Ako je moguće, podloge treba sterilisati na licu mesta "in situ". Ugrađeni "in-line" sterilizacioni filteri za rutinsko dodavanje gasova, podloga, kiselina ili baza, agensa protiv pene i sl. u fermentatore, treba da se koriste gde god je to moguće.

38. Potrebno je pažljivo razmotriti validaciju bilo kakvog uklanjanja virusa ili virusne inaktivacije (vidi CPMP notes for guidance).

39. U slučajevima kad se procesi virusne inaktivacije ili uklanjanja vrše u toku proizvodnje, potrebno je preduzeti mere kojima se sprečava rizik ponovne kontaminacije tretiranih proizvoda onim proizvodima koji nisu tretirani.

40. Veoma raznovrsna oprema koristi se za hromatografiju, i takva oprema treba, po pravilu, da bude namenjena za prečišćavanje samo jednog proizvoda, kao i da bude sterilisana ili sanitizovana između serija. Korišćenje iste opreme u različitim fazama proizvodnje treba izbegavati. Kriterijumi za prihvatljivost za upotrebu, rok upotrebe i postupci sanitizacije ili sterilizacije kolona moraju biti definisati.

Kontrola kvaliteta

41. Procesna kontrola ili posebno važnu ulogu za osiguranje postojanosti kvaliteta bioloških lekova. One kontrole koje su bitne za kvalitet (npr. uklanjane virusa), a koje je nemoguće sprovesti na gotovom proizvodu, treba izvršiti u odgovarajućoj fazi proizvodnje.

42. U nekim slučajevima neophodno je sačuvati uzorke međuproizvoda u dovoljnim količinama i pod odgovarajućim uslovima skladištenja, kako bi se omogućilo ponavljanje ili potvrda kontrole serije.

43. Kontinuirano praćenje određenih proizvodnih postupaka je neophodno, kao na primer u slučaju fermentacije. Takvi podaci čine deo evidencije o seriji.

44. Kad se koristi kontinuirana kultura, posebnu pažnju treba obratiti na one zahteve kontrole kvaliteta koji proističu iz takvog tipa proizvodnog postupka.

ANEKS 3

Princip

Proizvodnja i rukovanje radiofarmaceutskim lekovima je potencijalno opasno. Nivo rizika naročito zavisi od tipa emitovanog zračenja i poluvremena raspada radioaktivnih izotopa. Posebna pažnja mora se obratiti na sprečavanje unakrsne kontaminacije, čuvanje radionukleidnih kontaminanata i uklanjanje otpada. Neophodno je imati u vidu činjenicu da se mnogi radiofarmaceutski lekovi najčešće proizvode u malim serijama. Neki radiofarmaceutski lekovi se zbog kratkog poluvremena raspada stavljaju u promet i pre nego što se završe određeni testovi kontrole kvaliteta. U takvom slučaju, stalna procena efikasnosti sistema obezbeđenja kvaliteta postaje veoma značajna.

Osoblje

1. Osoblje zaposleno u zonama u kojima se proizvode radioaktivni lekovi (uključujući i osoblje odgovorno za čišćenje i održavanje) treba da prođe dodatnu obuku specifičnu za ovu vrstu lekova. Osoblje mora dobiti detaljne informacije i odgovarajuću obuku za zaštitu od zračenja.

Prostorije i oprema

2. Radioaktivni lekovi treba da se čuvaju, proizvode, pakuju i kontrolišu u prostorijama koje su za to namenjene i odvojene od ostalih prostorija. Oprema koja se koristi u proizvodnim postupcima mora da bude namenjena isključivo za radiofarmaceutske lekove.

3. Da bi se zadržale radioaktivne čestice, može biti neophodno da su prostoru u kome se lekovi nalaze nezaštićeni pritisak vazduha bude niži nego u okolnim zonama. Ostaje zahtev da se lek mora zaštititi od kontaminacije iz sredine.

4. Za sterilne lekove, proizvodna zona u kojoj se lekovi ili ambalaža može naći izloženi uticaju sredine, mora odgovarati uslovima sredine, propisanim u Aneksu o sterilnim lekovima. Ovaj zahtev može se ispuniti primenom radnih mesta pod laminarnim protokom HEPA-filtriranog vazduha ili postavljanje vazdušnih brava na ulazne otvore. Radna mesta sa potpunom izolacijom moru obezbediti ovakve uslove. Trebalo bi da se nalaze u sredini koja odgovara najmanje stepenu D.

5. Vazduh koji se odvoji iz zona u kojima se rukuje sa radioaktivnim lekovima, ne sme kružiti u zatvorenom sistemu, a odvodi za vazduh moraju biti projektovani tako da se izbegne moguće zagađenje okoline radioaktivnim česticama i gasovima.

Treba da postoji sistem kojim se sprečava da radioaktivni vazduh preko odvodne cevi prodre u čistu zonu kad ventilator za odvod ne radi.

Proizvodnja

6. Proizvodnja različitih radioaktivnih proizvoda na istom radnom mestu u isto vreme mora se izbegavati, kako bi se na najmanju moguću meru sveo rizik unakrsne kontaminacije ili zamene.

7. Validacija proizvodnje, procesna kontrola i praćenje parametara proizvodnje i radne okoline od velikog su značaja u slučajevima kada je neophodno doneti odluku da li će se serija ili lek pustiti u promet ili odbiti, pre nego što su završeni svi testovi.

Kontrola kvaliteta

8. U slučaju da proizvod mora biti isporučen pre nego što su završeni svi testovi, ne isključuje se potreba za donošenjem formalne pisane odluke kvalifikovanog lica o ispunjenosti svih zahteva za tu seriju. Tada je neophodno da postoji pisana procedura kojim se propisuju svi oni proizvodni podaci i podaci kontrole kvaliteta koji se moraju razmotriti pre nego što se serija isporuči. Tom procedurom treba propisati i mere koje kvalifikovano lice mora preduzeti ako se posle isporuke dobiju nezadovoljavajući rezultati testova.

9. Ako nije drugačije specifikovano u dozvoli stavljanje za promet, referentni uzorci svake serije moraju se čuvati.

Distribucija i povlačenje proizvoda

10. O distribuciji proizvoda mora se voditi detaljna evidencija, a neophodni su i postupci koji propisuju mere koje se preduzimaju kod obustavljanja upotrebe neispravnih radiofarmaceutskih lekova. Mora biti prikazano da su postupci za povlačenje lekova iz prometa ostvarivi u veoma kratkom vremenskom roku.

ANEKS 6

Osoblje

1. Kvalifikovano lice koje je odgovorno za puštanje serija u promet, osim praktičnog iskustva mora da poseduje široko znanje o proizvodnji i kontroli medicinskih gasova. Osoblje mora da poznaje zahteve dobre proizvođačke prakse za medicinske gasove i da bude svesno kritično važećih aspekata i potencijalnih opasnosti za pacijente od lekova u obliku gasa.

Prostorija i oprema

2. Proizvodnja medicinskih gasova se, uglavnom, izvodi u zatvorenoj opremi, pa je rizik od kontaminacije leka iz okoline minimalan. Ipak, postoji rizik unakrsne kontaminacije drugim gasovima.

3. U prostorijama mora biti dovoljno prostora za različite postupke koji se preduzimaju u proizvodnji, punjenju i testiranju, kako bi se izbegao rizik zamene. Prostorije treba da budu čiste i uredne da bi se sproveo propisani radni red.

4. Zone za punjenje treba da su dovoljno velike i da imaju takav raspored koji omogućuje:

a) odvojene, obeležene oblasti za različite gasove i boce različitih dimenzija;

b) potpuno razdvajanje praznih boca od punih;

v) jasno razlikovanje statusa u fazi punjenja za svaku bocu (npr. "čeka punjenje". "napunjeno", "čeka testiranje". "oslobođeno za puštanje u promet").

Način na koji se postižu različiti nivoi razdvojenosti zavisiće od vrste, obima i složenosti ukupnih operacija, dok se obeležene podne zone, odeljci, rampe, etikete i oznake mogu koristiti na mestima koja su za to odgovarajuća.

5. Neophodno je obezbediti da se određeni gas puni u odgovarajući kontejner. između cevi koje sprovode različite gasove ne sme postojati nikakva međusobna veza. Cevovode treba opremiti vezama za punjenje koje odgovaraju samo ventilu određenom za odgovarajući gas ili mešavinu gasova, tako da pogrešan kontejner ne može biti priključen na cevovod. (Korišćenje cevovoda priključaka za ventile kontejnera može se regulisati državnim ili međunarodnim zakonskim odredbama.)

6. Postupci popravki i održavanja ne treba da predstavljaju opasnost po kvalitet medicinskog gasa.

7. Medicinski gasovi treba da se pune u zoni odvojenoj od zone u kojoj se pune nemedicinski gasovi i ne bi smela da se vrši nikakva razmena boca između tih zona.

8. Boce za medicinske i nemedicinske gasove mogu se puniti preko istog sistema cevi (konkurentno), ali u različitim zonama, s tim da je gas koji se koristi u nemedicinske svrhe najmanje istog kvaliteta kao medicinski gas i da su boce pripremljene u skaldu sa specifičnim zahtevima navedenim povodom dodatnom uputstvu. U sistemu cevi koji snabdeva zonu za punjenje nemedicinskih gasova mora da postoji ventil koji onemogućava povratak gasa, kako bi se sprečila kontaminacija.

9. Boce za medicinske gasove moraju ispunjavati odgovarajuće tehničke zahteve. Izlazni ventili na bocama moraju biti plombirani žigovima o zaštićenom proizvodu.

10. Tečni ohlađeni medicinski gas može se transportovati tankovima u kojima se transportuje i nemedicinski gas iste vrste ako je najmanje istog kvaliteta kao i medicinski gas.

Proizvodnja i kontrola kvaliteta

11. Proizvodnja gasa mora se kontinuirano pratiti u smislu kvaliteta i stepena čistoće.

12. Sve operacije prenosa tečnog ohlađenog medicinskog gasa iz primarnog skladišta moraju biti u saglasnosti sa pisanim postupkom osmišljenim tako da obezbedi uslove da se izbegne bilo kakva kontaminacija.

13. Isporuke gase se mogu dodati u rezervoare za skladištenje balka, koji sadrže isti gas iz prethodnih isporuka. U tom slučaju:

- uzorak gasa mora da bude ispitan i da rezultat testa bude prihvaćen pare nego što se isporuka tog gasa doda u rezervoar;

- kad gotov proizvod predstavlja neki pojedinačni gas, može se uzeti uzorak iz smeše po isporuci gasa iz rezervoara za balk ili uzorak iz boce koja je prva napunjena pod uslovom da je linija za punjenje bila ispražnjena po dodatku nove isporuke u rezervoar;

- u slučaju da gotov proizvod predstavlja smešu gasova, svaka komponenta mora da se ispita odvojeno.

14. Cevovod za medicinske gasove treba da bude namenjen za odgovarajući pojedinačni gas ili za određenu smešu gasova.

15. Čišćenje i pražnjenje opreme za punjenje i gasovodnih cevi treba da se odvija prema pisanoj proceduri, a pre nego što se linija odobri za korišćenje treba potvrditi odsustvo sredstava za čišćenje i drugih kontaminanata iz te linije.

16. Unutrašnjost i novih i već korišćenih boca koje su bile ispitivane na pritisak treba da budu predmet vizuelne provere.

17. Provere koje treba izvršiti pre punjenja, uključuju:

- vizuelnu kontrolu spoljašnosti svakog ventila i kontejnera zbog ulubljenja, lučnih izgoretina, a drugih vrsta oštećenja i mogućih naslaga ulja ili masti;

- proveru svake veze za ventil kontejnera ili kriogene posude, kako bi se utvrdilo da je priključen ispravni tip veze za odgovarajući medicinski gas;

- proveru kojom se utvrđuje da je hidrostatički test sproveden u skaldu sa propisima. Svaka bora treba biti kodirana, sa označenim datumom poslednjeg hidrostatičkog ispitivanja;

- proveru kojom se utvrđuje da je svaki kontejner kodiran određenom bojom i etiketiran.

18. Boce koje su vraćene na ponovno punjenje treba da se pripreme na sledeći način: gas koji se zadržao u bocama treba da se odstrani izduvavanjem svakog kontejnera ponaosob, a zatim sledi pročišćavanje (delimičnim punjenjem, a zatim naglim izduvavanjem) ili pražnjenje kontejnera (najmanje 25 inča živinog stuba, odnosno apsolutni pritisak ispod 150 milibara). Kao alternativa može se primeniti kompletna analiza preostalog gasa u svakom pojedinačnom kontejneru. Treba obratiti pažnju i na obrtanje kontejnera, pri čemu se prilikom izduvavanja olakšava uklanjanje tečnih kontaminanata.

19. Neophodne su odgovarajuće provere kojima se utvrđuje napunjenost kontejnera.

20. Kad se pojedinačni medicinski gas puni putem cevovoda u više boca istovremeno, najmanje u jednoj boci iz svakog procesa punjenja gas se identifikuje i odredi stepen čistoće, svaki put kad se boce zamene na cevovodu.

21. Kad se pojedinačnim medicinski gas putem cevovoda puni samo u jednu bocu odvojenim postupcima punjenja, neophodno je da se najmanje u jednoj boci iz svakog neprekinutog ciklusa punjenja identifikuje i odredi sadržaj gasa. Pod neprekinutim ciklusom punjenja podrazumeva se proizvodnja u jednoj smeni, u kojoj učestvuje isto osoblje i koristi se ista oprema i ista serija balka gasa.

22. Kad se gotov gas proizvodi mešanjem dva različita gasa u boci u svakoj boci treba identifikovati i odrediti sadržaj jednog od gasova, a najmanje u jednoj boci za svakog od cevovoda za punjenje treba identifikovati drugi gas iz smeše.

23. Kad se gotov gas proizvodi mešanjem tri različita gasa u boci, u svakoj boci treba identifikovati i odrediti sadržaj dva prisutna gasa, a najmanje u jednoj boci sa svakog od cevovoda za punjenje treba identifikovati treći gas iz smeše.

Kad se gasovi mešaju jedna sa drugim u sistemu, pre punjenja (smeša azotoksid/kiseonik i sl.), zahteva se kontinuirana analiza smeše koja se puni.

24. Kad se boca puni sa više nego jednim gasom, proces punjenja mora biti takav da obezbedi da se gasovi u svakoj boci mešaju u tačnom odnosu i da su potpuno homogenizovani.

25. Svaka napunjena boca treba da bude ispitana na curenje gasa odgovarajućom metodom (nanošenjem rastvora za utvrđivanje curenja gasa u oblasti ventila i sl.)

26. Kod kriogenog tečnog gasa koji se, za isporuku korisnicima, puni i kriogene posude, u svakoj posudi treba da se identifikuje i odredi sadržaj gasa.

27. Kriogene posude koje korisnici zadržavaju i koje se pune na licu mesta iz mobilnog rezervoara, ne moraju biti podvrgnute uzorkovanju posle punjenja, ako preduzeće koje vrši punjenje poseduje certifikat o analizi uzorka uzetog iz tog mobilnog rezervoara.

28. Na zahteva se čuvanje uzoraka, ako nije drukčije propisano.

Označavanje

29. Svaka boca treba da bude označena i kodirana određenom bojom. Broj serije može biti naznačen na zasebnoj etiketi.

Skladištenje i puštanje u promet

30. Posle punjenja, sve boce treba čuvati u karantinu dok kvalifikovano lice ne odobri njihovo puštanje u promet.

31. Boce sa gasom treba da se skladište u pokrivenom prostoru i ne smeju biti izložene ekstremnim temperaturama. Zone za skladištenje treba da budu čiste, suve, dobro provetrene i bez prisustva zapaljivih materija.

32. U skladišnoj zoni treba napraviti raspored koji dozvoljava razdvajane različitih gasova, punih i praznih boca i koji istovremeno omogućava rotaciju uskladištenog materijala.

ANEKS 7

Princip

Zbog složene strukture, promenljivosti sastava, broja, kao i malih količina određenih aktivnih sastojaka, kontrola polaznih materijala, skladištenje i prerada zauzimaju posebno značajno mesto u proizvodnji lekova biljnog porekla.

Prostorije

Skladišne zone

1. Biljne (neprerađene) droge treba da budu uskladištene u odvojenim zonama. Skladišna zona treba da bude dobro provetrena i opremljena na način koji pruža zaštitu od ulaska insekata i drugih životinja, naročito glodara. Potrebno je preduzeti efikasne mere kako bi se sprečilo razmnožavane pomenutih životinja ili mikroorganizama unetih u skladište sa drogom i onemogućila unakrsna kontaminacija. Kontejneri treba da budu raspoređeni tako da vazduh nesmetano cirkuliše.

2. Posebnu pažnju treba obratiti na čistoću i dobro održavanje zona za skladištenje, naročito tamo gde se stvara prašina.

3. Skladištenje biljaka, biljnih ekstrakata, tinktura i drugih pripravaka može zahtevati specifične uslove vlažnosti, temperature ili zaštite od svetla. Takve uslove treba obezbediti i pratiti.

Proizvodna zona

4. Kad se stvara prašina tokom uzorkovanja, merenja, mešanja ili prerade droga, treba preduzeti posebne mere, kao što su uklanjanje prašine, namenske prostorije i sl., da bi se omogućilo čišćenje i izbegla unakrsna kontaminacija.

Dokumentacija

Specifikacije za polazne materijale

5. Osim podataka koji su opisani u Opštem delu (poglavlje 4, tačka 4.11) u specifikacijama za lekovite biljne droge treba navesti, kad god je to moguće:

- botanički naziv (ako je prikladno, sa imenom izvora klasifikacije - Linnaeus i sl.);

- pojedinosti o poreklu biljke (zemlja ili region iz kojih biljka potiče, a gde je moguće, treba navesti način gajenja, vreme žetve, postupke prikupljanja, eventualno upotrebljene pesticide i sl.);

- podatke da li se koristi cela biljka ili samo jedan njen deo;

- kad se nabavlja osušena biljka, opis metode sušenja;

- opis biljke i odgovarajuća makroskopska i mikroskopska ispitivanja;

- odgovarajuće testove za identifikaciju koji uključuju, gde je moguće, testove identifikacije poznatih aktivnih ili karakterističnih sastojaka. Referentan originalan uzorak treba da bude dostupan za potrebe identifikacije;

- postupak određivanja sadržaja sastojka koji je nosilac terapijskog dejstva ili karakterističnog sastojka;

- odgovarajuće metode za određivanje moguće kontaminacije pesticidima i dozvoljene granice;

- testove za određivanje kontaminacije gljivicama, odnosno mikrobima (mikrobiološke čistoće), uključujući aflatoksine i prisutne parazite, kao i dozvoljene granice;

- testove za toksične metale i potencijalne kontaminante ili falsifikate;

- testove za prisustvo stanih materija.

Svaki postupak upotrebljen za smanjenje gljivične, odnosno mikrobiološke kontaminacije ili neke druge napasti, treba da bude dokumentovan. Specifikacije takvih postupaka treba da su raspoložive i da sadrže sve pojedinosti o postupku, testovima i granicama za rezidue.

Uputstvo za preradu

6. Uputstvo za preradu treba da sadrže opis različitih operacija koje se sprovode na drogi, kao što su sušenje, usitnjavanje ili prosejavanje, podatke o dužini i temperaturi sušenja, kao i o metodama za određivanje veličine delova droge ili čestica.

U proizvodnji biljnih lekovitih pripravaka uputstva treba da uključe i detalje o pomoćnim supstancama ili rastvaraču, o trajanju i temperaturi ekstrakcije, kao i podatke i metode eventualno primenjenog postupka ukoncentrisavanja (pogledati uputstvo Kvalitet biljnih lekova, volumen III "The rules govering medicinal product in the European Community").

Uzorkovanje

7. Zbog činjenice da droge predstavljaju skup delova više pojedinačnih biljaka i sadrže u sebi element heterogenosti, njihovo uzorkovanje treba vrlo pažljivo da izvodi samo stručno osoblje. Svaka serija treba da se identifikuje posebnom dokumentacijom.

Kontrola kvaliteta

8. Osoblje zaduženo za kontrolu kvaliteta treba da poseduje stručno znanje u oblasti biljnih lekovitih proizvoda kako bi bilo u stanju da sprovodi testove identifikacije i prepozna falsifikate, kao i da utvrdi prisustvo gljivica i drugih štetočina, neujednačenost u samoj isporuci droga, i sl.

9. Identitet i kvalitet preparata pripremljenih od droga biljnog porekla i gotovih lekova treba da bude ispitan prema uputstvu "Kvalitet biljnih lekova".

ANEKS 8

Princip

Uzorkovanje predstavlja veoma važnu operaciju, pri čemu se uzima samo jedan mali deo čitave serije. Validni zaključci o celini ne mogu biti zasnovani na testovima koji su sprovedeni na nereprezentativnim uzorcima. Zato je ispravno uzorkovanje bitan deo sistema obezbeđenja kvaliteta.

Primedba

O uzorkovanju se govori u Poglavlju 6 osnovnog dokumenta tačke 6.11. do 6.14. Ovim aneksom daju se dodatna uputstva o uzorkovanju sirovina i ambalaže.

Osoblje

1. Osoblje koje vrši uzorkovanje treba da prođe redovnu početnu i tekuću obuku iz disciplina relevantnih za ispravno uzorkovanje. Obuka uključuje:

- planove uzorkovanja;

- pisane procedure uzorkovanja;

- tehnike i opremu za uzorkovanje;

- rizike unakrsne kontaminacije;

- mere predostrožnosti koje treba preduzeti u odnosu na nestabilne, odnosno sterilne supstance;

- značaj vođenja računa o vizuelnom izgledu materijala, kontejnera i etiketa;

- značaj beleženja svih neočekivanih ili neuobičajenih okolnosti.

Polazni materijal

2. Identitet cele serije sirovina može se ustanoviti ako se uzmu pojedinačni uzorci iz svih kontejnera i ako se na svakom uzorku sprovede test identifikacije. U slučaju da je ustanovljena validirana procedura koja obezbeđuje da ni jedan kontejner u kome se čuvaju sirovine ne može biti pogrešno označen, dozvoljeno je da se uzorkuje samo deo od svih kontejnera.

3. Validacija obuhvata sledeće aspekte:

- vrstu i status proizvođača i snabdevača, kao i njihovo poznavanje GMP zahteva za farmaceutsku industriju;

- sistem obezbeđenja kvaliteta proizvođača polaznih materijala;

- proizvodne uslove u kojima se sirovine proizvode i kontrolišu;

- prirodu polaznih materijala i lekova u kojima će ti materijali biti upotrebljeni.

Kad se radi o sistemu koji na zadovoljavajući način obuhvata gore navedene aspekte, može se prihvatiti validirani postupak kojim se dozvoljava izuzimanje uzorkovanja u cilju identifikacije iz svakog od dostavljenih kontejnera polaznih materijala, u sledećim slučajevima:

- kad se polazni materijali dostavljaju od proizvođača ili proizvodnog mesta na kome se proizvodi samo jedan proizvod;

- kad se polazni materijali dostavljaju direktno od proizvođača u originalnom zapečaćenom kontejneru proizvođača, u onim slučajevima kada postoji istorija pouzdanosti i ako se vrše redovne provere sistema obezbeđenja kvaliteta od strane naručioca (proizvođača leka) ili zvaničnog ovlašćenog organa.

Nije verovatno da postupak može biti zadovoljavajuće validiran ako:

- polazne materijale isporučuju posrednici (brokeri i sl.), kad izvor proizvodnje nije poznat ili nije izvršena provera;

- su polazni materijali namenjeni za upotrebu u paranteralnim proizvodima.

4. Kvalitet serije polaznih materijala može se proceniti uzimanjem i testiranjem reprezentativnog uzorka. Uzorci koji se uzimaju za identifikaciju mogu se koristiti u ovu svrhu. Broj uzoraka uzetih za pripremu reprezentativnog uzorka treba da bude statistički određen i specificiran u planu uzorkovanja. Treba odrediti i broj pojedinačnih uzoraka koji se mešaju da bi se formirao sjedinjeni uzorak, pri čemu treba voditi računa o prirodi materijala, znanju snabdevača i homogenosti sjedinjenog uzorka.

Ambalaža

5. Plan uzorkovanja ambalaže treba da obuhvati najmanje sledeće elemente: isporučenu količinu, zahtevani kvalitet, prirodu materijala (primarna ambalaža, odnosno štampana ambalaža), postupke izrade i raspoložive podatke o sistemu obezbeđenja kvaliteta proizvođača na osnovu izvršenja zvaničnih provera. Broj uzetih uzoraka treba da bude određen statistički i specificiran u planu uzorkovanja.

ANEKS 9

Princip

Tokom proizvodnje, tečni preparati, kreme i masti mogu biti podložni mikrobiološkoj kontaminaciji i drugim vrstama zagađenja. Zbog toga je potrebno primeniti posebne mere predostrožnosti kako bi se sprečila kontaminacija.

Prostorija i oprema

1. Preporučljivo je korišćenje zatvorenih sistema za proizvodnju i prenos kako bi se proizvodi zaštitili od kontaminacije.

2. Rezervoare, kontejnere, cevovode i pumpe treba projektovati i instalirati na način koji omogućuje lako čišćenje i sanitizaciju. Od posebnog značaja je da se oprema projektuje tako da ima što manje nepristupačnih, slepih mesta i delova gde bi se mogli nagomilavati ostaci koji mogu podstaći razmnožavanje mikroorganizama.

3. Treba izbegavati upotrebu staklenih aparatura. Nerđajući čelik visokog kvaliteta predstavlja materijal izbora za delove opreme koji dolaze u dodir sa proizvodom.

Proizvodnja

4. Za vodu koja se koristi u proizvodnji treba utvrditi standarde hemijskog i mikrobiološkog kvaliteta i redovno je kontrolisati. Treba voditi brigu o održavanju sistema za snabdevanje vodom kako bi se izbegla opasnost od razmnožavanja mikrobioloških organizama. Posle svake hemijske sanitizacije sistema za snabdevanje vodom, treba sprovesti validirani postupak ispiranja radi efikasnog odstranjivanja agensa za sanitizaciju.

5. Kvalitet materijala koji se odlaže u rezervoare za polugotove proizvode treba proveriti pre nego što se prenesu u te rezervoare.

6. Prilikom prenosa materijala propuštanjem kroz cevi, treba proveriti da li je materijal stigao na tačnu destinaciju.

7. Materijal koji ispuštaju vlakna ili druge kontaminirajuće supstance (karoni, drvene palete i sl.) ne treba da se unose u zone gde su proizvodi ili čisti kontejneri nezaštićeni.

8. Tokom punjenja treba voditi računa da se održava homogenost mikstura i suspenzija. Procese mešanja i punjenja treba validirati. Posebno treba obratiti pažnju na održavanje homogenosti na početku procesa punjenja, posle prekida punjenja i na kraju procesa punjenja.

9. Kad se gotov proizvod ne pakuje odmah, neophodno je odrediti maksimalni rok skladištenja i uslove skladištenja.

ANEKS 10

Princip

Proizvodnja aerosolnih preparata za inhalaciju sa ventilima za doziranje pritiska zahteva posebnu pažnju zbog specifične prirode ove vrste proizvoda. Postupci njihove izrade treba da se vrše pod uslovima u kojima se na najmanju moguću meru svodi opasnost od mikrobiološke kontaminacije i stranih mehaničkih onečišćenja. Od posebnog značaja je obezbeđenje kvaliteta delova ventila i homogenosti kod suspenzija.

Opšte

1. Postupci proizvodnje i punjenja mogu biti:

a. sistem dvofaznog punjenja (punjenje pod pritiskom) - aktivni sastojak se suspenduje u propelantu sa visokom tačkom ključanja, doza puni u kontejner, ventil savije i kroz cevčicu ventila bočica dopuni propelantom sa niskom tačkom ključanja. Suspenzija aktivnog sastojka odražava se na niskoj temperaturi da bi se smanjio gubitak isparavanjem;

b. proces jednofaznog punjenja (hladno punjenje) aktivni sastojak se suspenduje u smeši gasova koji se nalaze pod visokim pritiskom ii na niskoj temperaturi. Suspenzija se tada puni direktno u kontejner jednokratnim ubrizgavanjem.

Prostorije i oprema

2. Proizvodnja i punjenje trba da se izvode, ako je to moguće, u zatvorenom sistemu.

3. Kad su proizvodi i čiste komponente nezaštićeni, radna zona treba da se snabdeva filtriranim vazduhom i da zadovoljava zahteve najmanje klase D prostora, a ulazak u zonu treba da se koriste propusnici.

Proizvodnja i kontrola kvaliteta

4. Dozirani ventili aerosola su po svojim tehničkim karakteristikama složeniji od većine drugih delova koji ulaze u sastav ostalih famaceutskih proizvoda. Tu činjenicu treba uzeti u obzir kad se uspostavljaju njihove specifikacije, prilikom uzorkovanja i ispitivanja kvaliteta. Zbog toga poseban značaj ima provera sistema obezbeđenja kvaliteta proizvođača.

5. Sve fluide (tečnosti, gasoviti propelanti i sl.) treba filtrirati kako bi se uklonile čestice veće od 0,2 mikrona. Poželjno je da se pre samog postupka punjenja, ako je to moguće izvrši dodatno filtriranje.

6. Bočice i ventile treba čistiti prema validiranoj proceduri koja je u skladu sa namenom leka, kako bi se uklonila eventualno prisutna onečišćenja, kao što su pomoćna sredstva za proizvodnju (sredstva za podmazivanje i sl.), ili nedozvoljena količina mikrobioloških kontaminanata. Posle čišćenja, ventile treba čuvati u čistim, zatvorenim kontejnerima. Treba preduzeti mere predostrožnosti za sprečavanje naknadne kontaminacije u narednim fazama upotrebe tih delova, na primer, prilikom uzorkovanja. Bočice treba u čistom stanju postaviti na linije za punjenje ili očistiti neposredno pre samog procesa punjenja.

7. Treba preduzeti mere predostrožnosti kojima se obezbeđuje homogenost suspenzije u momentu punjenja bočica tokom postupka punjenja.

8. Da bi se postigao tačan sastav aerosola procesom dvofaznog punjenja, neophodno je da masa oba punioca bude precizno odmerena. Za tu svrhu je poželjno da se preduzme 100% provera mase svake od faza.

9. Kontrolama posle punjenja treba utvrditi da ne postoji eventualno curenje. Svaki test na curenje treba da bude izveden na način kojim se sprečava mikrobiološka kontaminacija ili rezidualna vlažnost.

ANEKS 11

Princip

Uvođenje kompjuterizovanog sistema u sisteme za proizvodnju, uključujući skladištenje, distribuciju i kontrolu kvaliteta ne menja potrebu za primenu relevantnih principa navedenih u dokumentima DPP. Tamo gde kompjuterizovani sistem zamenjuje manuelne operacije, ni u kom slučaju ne treba da dođe do opadanja kvaliteta proizvoda ili obezbeđenja kvaliteta. Treba razmotriti i rizik gubljenja aspekata prethodnog sistema koji se može javiti kao rezultat smanjivanja učešća operatera u sistemu.

Osoblje

1. Saradnja između ključnog osoblja i osoblja uključenog u operacije sa kompjuterskim sistemima je neophodna. Lica koja se nalaze na odgovornim mestima treba da prođu odgovarajuću obuku za rukovođenje i upotrebu sistema koji koriste kompjutere u okviru njihovog delokruga odgovornosti. To uključuje obezbeđenje raspoloživosti i korišćenja odgovarajućih ekspertskih znanja kako bi se pružili saveti sa aspekta dizajna, validacije, instalacije i rada kompjuterizovanog sistema.

Validacija

2. Stepen validacije zavisiće od mnogih faktora, uključujući područje primene sistema, od toga da li će validacija prospektivna ili retrospektivna, odnosno da li će novi elementi biti pripojeni sistemu. Validacija treba da se posmatra kao deo ukupnog životnog ciklusa kompjuterskog sistema. Taj ciklus uključuje faze planiranja, specifikacije, programiranja, testiranja, ugovaranja, dokumentovanja, rada, nadziranja i modifikovanja.

Sistem

3. Opremu treba smestiti u odgovarajućim uslovima tako da strani činioci ne mogu da ometaju rad sistema.

4. U pisanoj formi treba uraditi detaljni opis sistema (uključujući, po potrebi, i dijagrame) koje treba održavati u ažurnom stanju. Takav opis treba da predstavi principe, ciljeve, mere bezbednosti i područje primene sistema, kao i osnovna svojstva načina na koji se kompjuteri koriste, a takođe i kako taj sistem utiče na druge sisteme i postupke.

5. Softver je kritična komponenta kompjuterizovanog sistema. Korisnik softvera treba da osigura pripremu softvera u skladu sa sistemom obezbeđenja kvaliteta.

6. Sistem treba da poseduje ugrađene provere tačnosti unosa i obrade podataka.

7. Pre nego što se sistem koji koristi kompjuter uvede u upotrebu, treba da bude kompletno testiran i potvrđen u smislu da je u stanju da postigne željene rezultate. Ako se manuelni sistem zamenjuje kompjuterizovanim sistemom, kao deo testiranja i validacije treba da se tokom izvesnog vremenskog perioda oba sistema koriste paralelno.

8. Podatke treba da unose ili dopunjavaju samo lica koja su za to ovlašćena. Treba primeniti pogodne metode za sprečavanje neovlašćenog unosa podataka, što uključuje upotrebu hardverskih ključeva, pristupnih kartica i ličnih kodova, kao i ograničavanje pristupa kompjuterskim terminalima. Treba ustanoviti definisanu proceduru za izdavanje, ukidanje ili menjanje ovlašćenja za unos i izmenu podataka, uključujući i menjanje ličnih lozinki. Treba uzeti u obzir sisteme kojima se omogućava evidentiranje svakog pokušaja neovlašćenog pristupa.

9. Kada se kritični podaci unose ručno (odmerena težina, broj serije nekog sastojka tokom deljenja materijala i sl.), treba izvršiti dodatnu proveru tačnosti unetog podatka. Takva provera može se izvršiti od strane drugog operatera ili korišćenjem validirane elektronike.

10. Sistem treba da evidentira identitet operatera koji unose ili potvrđuju ispravnost kritičkih podataka. Punomoć za pravo izmene unetih podataka kritičnih podataka, kao i razlozi za izmenu, treba da budu autorizovani i evidentirani. Potrebno je da se u sistem ugradi i formiranje potpunog zapisa svih unosa i izmena (tzv. "kontrolni trag").

11. Izmene sistema ili kompjuterskog programa mogu da se vrše isključivo u saglasnosti sa definisanom procedurom koja treba da sadrži propise za validaciju, proveru, odobravanje i implementaciju izmena. To znači da se takva izmena može izvršiti jedino uz saglasnost osobe odgovorne za deo sistema na kome se izmena sprovodi i da izmena mora biti evidentirana. Svaka značajnija modifikacija treba da se podvrgne validaciji.

12. Za svrhe redovne provere kvaliteta treba obezbediti jasno odštampane kopije elektronski pohranjenih podataka.

13. U skladu sa članom 4.9. osnovnog dokumenta, podatke treba fizički ili elektronskim sredstvima zaštititi od namernih ili slučajnih oštećenja. Treba proveriti i pristupačnost, trajnost i tačnost pohranjenih podataka. Ako se predlažu izmene u kompjuterskoj opremi ili kompjuterskim programima, gore pomenute provere vrše se učestalošću koja je primerena medijumu koji se koristi za pohranjivanje podataka.

14. Podatke treba zaštititi stvaranjem rezervnih kopija u redovnim vremenskim intervalima. Rezervne kopije podataka treba čuvati na odvojenoj i bezbednoj lokaciji dok god je to neophodno.

15. Treba da postoje odgovarajuća alternativna rešenja za sisteme koji moraju biti operativni i u slučaju raspada. Vreme koje je potrebno da alternativna rešenja postanu operativna, treba da je zavisno od moguće hitnosti potrebe za njihovim korišćenjem. Na primer, informacija koja je potrebna da bi se izvršilo povlačenje lekova mora da bude dostupna kao kratka poruka.

16. Procedure koje se primenjuju u slučaju kvara sistema ili njegovog raspada treba da budu definisane i validirane. Svi kvarovi i izvršene popravke treba da budu evidentirani.

17. Treba ustanoviti procerudu za evidentiranje i analizu grešaka, kao i za omogućavanje preduzimanja korektivnih mera.

18. Kad se za kompjuterski servis koriste usluge spoljne agencije, treba da postoji zvanični ugovor koji uključuje i jasno naznačenu izjavu o odgovornostima te spoljne agencije (vidi Poglavlje 7).

19. Kad se isporuke ili puštanje serija u prodaju vrše korišćenjem kompjuterizovanog sistema, sistem treba da omogući samo kvalifikovanom licu da serije pušta u promet, kao i da jasno identifikuje i evidentira lice koje vrši puštanje serija u promet.

ANEKS 12

Uvod

Jonizujuće zračenje može se koristiti tokom proizvodnog procesa sa različitom namenom, uključujući smanjivanje biološkog zagađenja i sterilizaciju polaznih materijala, komponenti pakovanja ili lekova, kao i tretman proizvoda od krvi.

Postoje dva tipa procesa ozračivanja: gama ozračivanje iz radioaktivnog izvora i visoko energetsko elektronsko ozračivanje (beta zračenje) primenom akceleratora.

Kod gama ozračivanja mogu se primeniti dva različita procesna metoda:

i. serijski metod -lek je smešten na fiksnim lokacijama oko izvora zračenja i ne može se puniti ili prazniti dok je izvor zračenja uključen;

ii. kontinuirani metod - automatski sistem prenosi lekove u ćeliju za ozračivanje, nosi pored uključenog izvora zračenja, određenom putanjom i odgovarajućom brzinom i iznosi ih iz ćelije.

Kod elektronskog ozračivanja lek se prenosi pored kontinuiranog ili pulsirajućeg mlaza elektrona visoke energije (beta zračenje), koje se pomera napred-nazad po putanji kojom se lek prenosi.

Odgovornost

1. Postupak ozračivanja može izvoditi proizvođač lekova ili operater u postrojenju za zračenje koje je pod ugovorom ("ugovorni proizvođač"), pri čemu oba moraju posedovati odgovarajuću dozvolu za proizvodnju.

2. Farmaceutski proizvođač odgovoran je za kvalitet leka uključujući tu i postizanje cilja koji se želeo dobiti ozračivanjem. Ugovorni operater na postrojenju za zračenje odgovoran je da obezbedi da kontejner za ozračivanje (spoljašnji kontejner u kome se lekovi ozračuju) budu izloženi dozi zračenja koju zahteva proizvođač.

3. Zahtevana doza, uključujući opravdane granice, mora biti navedena u dozvoli za promet leka.

Dozimetrija

4. Dozimetrija je merenje apsorbovane doze upotrebom dozimetra. Razumevanje i pravilna upotreba tehnike su od suštinskog značaja za validaciju, ugovaranje i kontrolu procesa.

5. Kalibracija svake serije rutinskih dozimetara treba da bude sledljiva do nacionalnih ili medjunarodnih standarda. Period validnosti kalibracije treba da bude naveden, opravdan i ispoštovan.

6. Isti instrument, ako je moguće, treba da se koristi kako bi se uspostavila kalibraciona kriva rutinskih dozimetara, kao i da bi se izmerila promena njihove apsorbancije posle ozračivanja. Ako se koriste različiti instrumenti, treba da se utvrdi apsolutna apsorbancija svakog instrumenta.

7. Zavisno od vrste korišćenog dozimetra, treba voditi računa o mogućim uzorcima nepreciznosti, uključujući tu promenu sadržaja vlage, promenu temperature, vreme proteklo između ozračivanja i merenja, kao i stepen doziranja.

8. Talasna dužina instrumenta korišćenog za merenje promene u apsorbanciji dozimetra i instrument korišćen da se izmeri njihova debljina, treba da budu redovno podvrgnuti proveri kalibracije u intervalima uspostavljanim na osnovu njihove stabilnosti, namene i stepena korišćenja.

Validacija procesa

9. Validacija je postupak dokazivanja da će proces (raspodela željene apsorbovane doze na lek i sl.) postići očekivane rezultate. Zahtevi za validaciju su opširnije izneti u preporukama o korišćenju jonizirajućeg zračenja u proizvodnji lekova.

10. Validacija treba da uključi određivanje doza, kako bi se uspostavila distribucija doze apsorbovane unutar kontejnera za ozračivanje, posle punjenja lekom u definisanom rasporedu.

11. Specifikacija za proces ozračivanja treba da sadrži:

(a) detalje o pakovanju leka;

(b) raspored punjenja lekom unutar kontejnera za ozračivanje. Posebno treba obratiti pažnju kad je dozvoljeno da u kontejneru za ozračivanje budu mešani različiti lekovi, da ne dođe do smanjenog doziranja zračenja za lek gušće strukture ili da lek gušće strukture ne zasenči sve ostale. Svaki raspored koji uključuje mešane lekove mora biti specificiran i validiran;

(v) raspored punjenja kontejnera za ozračivanje oko izvora (serijski metod) ili duž putanje kroz ćeliju (kontinuirani metod);

(g) maksimalne i minimalne granice apsorbovane doze leka i odgovarajuću rutinsku dozimetriju;

(d) maksimalne i minimalne granice apsorbovane doze u kontejneru za ozračivanje i odgovarajuću rutinsku dozimetriju za praćenje te apsorbovane doze;

(đ) ostale parametre procesa, uključujući stepen doziranja, maksimalno vreme izlaganja, broj izlaganja, i sl.

Kada se ozračivanje vrši pod ugovorom, deo tog ugovora moraju najmanje da budu tačke (g) i (d) specifikacije za proces ozračivanja.

Kvalifikacija postrojenja

Opšte

12. Kvalifikacija je rad na dobijanju i dokumentovanju dokaza da će postrojenje za ozračivanje konzistentno raditi u okvirima prethodno određenih granica kad se postupa po specifikaciji procesa. U smislu ovog aneksa, prethodno određene granice su maksimalne i minimalne doze koje treba da apsorbuje kontejner za ozračivanje. Isključuje se mogućnost pojave varijacija u radu postrojenja koje bi dovele do toga da kontejner primi dozu izvan tih granica, bez znanja operatera:

13. Kvalifikacija uključuje sledeće elemente:

(a) Konstrukciju;

(b) Određivanje doza;

(v) Dokumentaciju;

(g) Zahteve za ponovnu kvalifikaciju.

Gama ozračivači

14. Konstrukcija

Apsorbovana doza koju je primio određeni deo kontejnera za ozračivanje u bilo kojoj specifičnoj poziciji u ozračivaču zavisi prvenstveno od sledećih činilaca:

(a) aktivnosti i geometrije izvora;

(b) razdaljine od izvora do kontejnera;

(v) trajanja ozračivanja kontrolisanog postavljanjem tajmera ili brzinom prenošenja;

(g) sastav i gustine materijala, uključujući i ostale lekove, između izvora i određenog dela kontejnera.

15. Ukupno apsorbovana doza dodatno će zavisiti od putanje kontejnera kroz kontinuirani ozračivač ili od rasporeda punjenja u serijskom ozračivaču, kao i od broja ciklusa izlaganja.

16. Za kontinuirani ozračivač sa fiksnom putanjom ili za serijski ozračivač sa fiksnim rasporedom punjenja i sa datim izvorom snage i vrstom lek, ključni parametar postrojenja koji treba da kontroliše operater jeste brzina prenošenja ili podešavanje tajmera.

17. Određivanje doza

Za proceduru određivanja doza, ozračivač terba da bude napunjen kontejnerima za ozračivanje koji su napunjeni simulacijama lekova ili reprezentativnim lekovima ravnomerne gustine. Dozimetri treba da budu postavljeni na najmanje tri napunjenja kontejnera za ozračivanje koji prolaze kroz ozračivač, okruženi sličnim kontejnerima ili simulacijama lekova. Ako lek nije uniformno zapakovan, dozimetri treba da se postave na veći broj kontejnera.

18. Pozicioniranje dozimetara zavisiće od veličine kontejnera za ozračivanje. Na primer, za kontejnere do veličine od 1 x 1 x 0,5 m može biti odgovarajuća trodimenzionalna rešetka od 20 cm, duž kontejnera, uključujući spoljašnje površine. Ako su očekivane vrednosti maksimalnih i minimalnih doza poznate iz prethodnih karakterizacija svojstava ozračivača, neki dozimetri se mogu premestiti iz zona prosečnih doza i postaviti tako da obrazuju rešetku od 10 cm u zonama ekstremnih doza.

19. Rezultati ovog postupka daće minimalne i maksimalne apsorbovane doze u leku i na površini kontejnera za dati set parametara postrojenja, gustinu leka i raspored punjenja.

20. Za izvođenje određivanja doza idealno je koristiti referentne dozimetre zbog njihove veće preciznosti. Rutinski dozimetri mogu da se koriste, ali se savetuje da se pored njih postave referencioni dozimetri, na očekivane pozicije minimalnih i maksimalnih doza, kao i na rutinskoj poziciji za praćenje u svakoj od replikacija kontejnera za ozračivanje. Očitavanje vrednosti doza imaće zajedničku slučajnu neodređenost koja se može proračunati iz varijacija za ponovljena merenja.

21. Minimalna očitana doza, izmerena rutinskim dozimetrima, neophodna da obezbedi da svi kontejneri za ozračivanje prime minimalnu zahtevanu dozu, uzeće se u obzir u smislu znanja o slučajnoj varijabilnosti rutinskih dozimetara koji se koriste.

22. Parametre ozračivača treba održavati konstantnim, pratiti ih i evidentirati tokom određivanja doza. Evidencija, zajedno sa rezultatima dozimetrije i svom drugom prikupljenom evidencijom, treba da bude sačuvana.

Ozračivači sa mlazom elektrona

23. Konstrukcija

Apsorbovana doza koju je primio određeni deo ozračenog leka zavisi prvenstveno od sledečih činilaca:

a) karakteristika mlaza koja se sastoje od energije elektona, srednje vrednosti struje mlaza, širine i uniformnosti skeniranja;

b) brzine prenosioca;

v) sastava i gustine leka;

g) sastava, gustine i debljine materijala između izlaznog prozora i određenog dela leka;

d) razdaljine između izlaznog prozora i kontejnera.

24. Ključni parametri koje kontroliše operater su karakteristike mlaza i brzina prenosioca.

25. Određivanje doza

Za proceduru određivanja doza dozimetri treba da se postave između slojeva homogenih apsorpcionih listova tako da oforme simulaciju leka, ili između slojeva reprezentativnog leka ravnomerne gustine tako da bude moguće da se obavi najmanje deset merenja unutar maksimalnog opsega elektrona. Treba voditi računa i o tačkama 18 do 21.

26. Parametri ozračivača moraju se održavati na konstantnom nivou, moraju se pratiti i evidentirati tokom postupka određivanja doza. Evidencija, zajedno sa rezultatima dozimetrije i svom drugom prikupljenom evidencijom, treba da bude sačuvana.

Ponovna kvalifikacija

27. Kvalifikacija treba da bude ponovljena ako postoje promena u procesu ili ozračivaču koja bi mogla da utiče da distribuciju doze u kontejneru za ozračivanje (zamena štapića u izvoru i sl.). Obim rekvalifikacije zavisiće od stepena promene koja se odigrala u ozračivaču ili punjenje. Ako postoje nejasnoće, vrši se ponovna kvalifikacija.

Prostorije

28. Prostorije treba da budu projektovane i korišćene tako da se razdvoje ozračeni od neozračenih kontejnera, kako bi se izbegla njjihova unakrsna kontaminacija. Kad se rukuje sa materijalima u zatvorenim kontejnerima za ozračivanje, nije neophodno da se razdvajaju farmaceutska od drugih materijala, pri čemu se podrazumeva da je isključen rizik kontaminacije prvih materijala ovim drugim.

Mora se isključiti svaka mogućnost kontaminacije leka radionuklidima iz izvora.

Postupak

29. Kontejneri za ozračivanje treba da budu postavljeni prema specifikovanom rasporedu punjenja uspostavljenom tokom validacije.

30. Tokom procesa, doze zračenja kojima se ozračuju kontejneri treba da se prate primenom validiranih postupaka dozimetrije. Odnos između ove doze i doze apsorbovane od stane leka unutar kontejnera mora da bude uspostavljen tokom validacije proces i kvalifikacije postrojenja.

31. Indikatori zračenja treba da se koriste kao jedno od sredstava za razlikovanje ozračenih od neozračenih kontejnera. Oni ne treba da se koriste kao jedino sredstvo razlikovanja ili kao indikatori zadovoljavajućeg toka procesa.

32. Proces sa mešovitim sadržajem kontejnera unutar ćelije za ozračivanje treba da se obavi jedino kada se, posle proba tokom kvalifikacije ili na osnovu drugih dokaza, zna da doza zračenja koju su primili pojedinačni kontejneri ostaje unutar specifikovanih granica.

33. Konstukcijsko davanje zahtevane doze zračenja tokom više od jednog izlaganja ili prolaska kroz postrojenje treba da bude uz saglasnost nosioca dozvole za promet i da se vrši u prethodno određenom vremenskom roku. Sa neplaniranim smetnjama tokom ozračivanja treba da se upozna i nosilac dozvole za promet, ako one produže proces ozračivanja preko prethodno dogovorenog roka.

34. Neozračeni lekovi moraju biti razdvojeni od ozračenih lekova. Metode za sprovođenje razdvojenosti uključuju korišćenje indikatora zračenja (tačka 31) i odgovarajuću konstrukciju prostorija (tačka 28).

Gama ozračivači

35. Za kontinuirane metode proces, dozimetri treba da budu postaljeni tako da su najmanje dva dozimetra izložena ozračivanju u sakom trenutku.

36. Za serijske metode procesa, najmanje dva dozimetra treba da budu izložena u pozicijama vezanim za pozicije sa minimalnim dozama.

37. Za kontinuirane metode procesa treba da postoji pozitivna indikacija za tačnu poziciju izvora i veza između pozicije izvora i kretanje prenosioca. Brzina prenosioca treba stalno da se prati i evidentira.

38. Za serijske metode procesa, kretanje i vreme izlaganja svake serije treba da se prate i evidentiraju.

39. Za datu željenu dozu, podešavanje tajmera ili brzina prenosica zahtevaju prilagođavanje zbog opadanja ili pojačavanja izvora. Period validnosti podešavanja ili brzine treba da bude evidentiran i taj period se mora poštovati.

Ozračivači sa mlazom elektrona

40. Dozimetar treba postaviti na svaki kontejner.

41. Prosečnu vrednost struje mlaza, energiju elektrona, širinu skeniranja i brzinu prenosioca treba kontinuirano evidentirati. Ove varijabile, osim brzine prenosioca, moraju se kontrolisati u granicama određenim prilikom kvalifikacije, zbog njihove podložnosti iznenadnim promenama.

Dokumentacija

42. Broj primljenih, ozračenih i poslatih kontejnera treba da bude usklađen međusobno i sa podacima iz pripadajuće dokumentacije. Svaka neusaglašenost treba da se prijavi i razreši.

43. Operater na postrojenju za ozračivanje treba napismeno da potvrdi raspon doza koje je primio saki kontejner u seriji ili isporuci.

44. Evidencija procesa kontrole za svaku ozračenu seriju treba da bude pregledana i potpisana od imenovanog odgovornog lica i da bude sačuvana. O metodama i mestu čuvanja treba da se dogovore operater postrojenja i nosilac dozvole za promet.

45. Dokumentacija, zajedno sa validacijom i kvalifikacijom postrojenja čuva se godinu dana po isteku roka upotrebe leka ili najmanje pet godina od puštanja u promet poslednjeg leka koji je obrađen u postrojenju, primenjujući duži rok za čuvanje dokumentacije.

Mikrobiološko praćenje

46. Mikrobiološko praćenje je obaveza proizvođača leka. Ono može da obuhvata kontrolu okoline u kojoj se lek proizvodi i praćenje leka pre ozračivanja kao što je naznačeno u dozvoli za promet.

ANEKS 13

Primedba

Principi i mnoga detaljna uputstva dobre proizvođačke prakse za lekove u medicini (Vol IV "The rules govering medicinal product in the European Community") su relevantni za proizvodnju lekova koji se koriste u kliničkim ispitivanjima.

Ovaj aneks se posebno bavi onim postupcima koji su drukčiji za lekove namenjene ispitivanju, koji se obično ne proizvode prema uhodanim procedurama i čija svojstva u početnim fazama kliničkog razvoja nisu u postupnosti karakterizovana. Ova praksa uključuje i uputstvo o poručivanju, opremanju i vraćanju kliničkih zahteva, i graniči se sa uputstvom EU o Dobroj kliničkoj praksi za klinička ispitivanja lekova.

Definicije

Kliničko ispitivanje je bilo koje sistematsko proučavanje lekova na ljudima, bilo da su oni pacijenti ili zdravi dobrovoljci, s ciljem da se otkrije ili potvrdi delovanje, odnosno identifikuju sve neželjene reakcije ispitivanih lekova, odnosno izvrši ispitivanje njihove apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja, kako bi se ustanovila efikasnost i bezbednost lekova.

Ispitivani proizvod je farmaceutski oblik aktivnog sastojaka ili placebo koji se ispituje ili koristi kao referenca u kliničkom ispitivanju (uključujući i proizvod sa dozvolom za promet, kad se koristi ili priprema drukčije nego što je navedeno u dozvoli za promet).

Istraživač je lice odgovorno za praktično izvođenje ispitivanja i za integritet, zdravlje i dobrobit subjekata tokom ispitivanja.

Nalog je nalog za proizvodnju, pakovanje, odnosno isporuku izvesne količine jediničnog pakovanja ispitivanog leka.

Dosije specifikacije leka je referentna dokumentacija koja sadrži sve informacije neophodne da bi se postavila detaljna pisana uputstva o proizvodnji, pakovanju, testovima kontrole kvaliteta, kriterijumima za puštanje serija i o isporukama.

Isporuka i oprema je operacija prikupljanja, pakovanja za isporuku i isporuka poručenih lekova za klinička ispitivanja.

Sponzor je pojedinac ili organizacija koja snosi odgovornost za započinjanje, sprovođenje, odnosno finansiranje kliničkog ispitivanja.

Upravljanje kvalitetom

1. Pojedini procesi proizvodnje ispitivanog proizvoda koji nemaju dozvolu za promet ne moraju se validirati u obimu neophodnom za rutinsku proizvodnju. Specifikacije proizvoda i uputstva za proizvodnju mogu se menjati tokom razvojne faze. Ova povećana složenost u proizvodnim operacijama zahteva visoko efikasan sistem obezbeđenja kvaliteta.

2. Sistem obezbeđenja kvaliteta, projektovan, uveden i verifikovan od strane proizvođača treba da bude dat u pisanoj formi imajući u vidu principe Dobre proizvođačke prakse primenjene na ispitivane proizvode.

3. Operacije pakovanja i obeležavanja se često izvode posle puštanja poluproizvoda u skladu sa specifičnim zahtevima različitim ispitivanja. Ove operacije su od najveće važnosti za integritet kliničkih ispitivanja. Imajući ovo u vidu, samokontrola ili nezavisna inspekcija obezbeđenja kvaliteta, kao što je navedeno u dokumentu Dobra klinička praksa (Note form Guidance on Good Clinical Pracitice) i u članu 9.2. Rešenja o utvrđivanju Dobre proizvođačke prakse za lekove u medicini, predstavljaju integralni deo sistema obezbeđenja kvaliteta.

Osoblje

4. U ove procese uključen je manji broj lica, od kojih su određena posebna lica odgovorna za proizvodnju i kontrolu kvaliteta. Svi proizvodni postupci treba da se izvode pod kontrolom određenog lica, a osoblje uključeno u testove kontrole kvaliteta treba da bude izuzetno oprezno.

Prostorija i oprema

5. Tokom proizvodnje ispitivanih proizvoda može da se dogodi da se različitim proizvodima rukuje u istoj prostoriji i u isti vreme, a time raste potreba da se upotrebom odgovarajućih procedura uklone svi rizici za kontaminaciju, uključujući i unakrsnu kontaminaciju.

6. Za proizvodnju određenih proizvoda, na koje se poziva član 3.6. Rešenja o utvrđivanju dobre proizvođačke prakse, rad u kampanjama može biti prihvatljiv u za to namenjenim i odvojenim objektima. Čišćenje ima poseban značaj s obzirom da nije u potpunosti poznata toksičnost materijala; treba da se vodi računa o rastvorljivosti proizvoda i pomoćnih sastojaka u raznim sredstvima za čišćenje.

7. Za sterilne proizvode, ne sme biti smanjenja obima validacije za opremu za sterilizaaciju. Validacija aseptičkih procesa predstavlja poseban problem kada je u pitanja mala serija. U takvim slučajevima broj popunjenih jedinica može da bude maksimalni broj popunjen u proizvodnji. Punjenje i pečaćenje je često operacija koja se obavlja ručno, pa predstavlja veliku opasnost po sterilnost, tako da treba posvetiti povećanu pažnju nadgledanju okruženja.

Dokumentacija

8. Specifikacije (polaznih materija, primarne ambalaže, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih lekova), proizvodna formula, proizvođačka uputstva i uputstva za pakovanje mogu biti podložne čestim izmenama, u skladu sa novim prikupljenim iskustvima. Svaka nova verzija treba da obuhvati najnovije podatke, uz poziv na prethodnu verziju, tako da se obezbedi sledljivost. Razlozi za izmene treba da budu evidentirani.

9. Nije neophodno da se postavi Glavna formula i Uputstva za proizvodnju, ali za svaku proizvodnu operaciju ili isporuku treba da postoje jasne, odgovarajuće i pisane instrukcije, kao i pisana evidencija. Evidencija je od posebnog značaja za pripremu konačne verzije dokumenata koji će se koristiti u rutinskoj proizvodnji.

10. Evidencije o proizvodnji serija treba da se čuva najmanje dve godine po završetku kliničkog ispitivanja.

Nalog

11. Nalog može predstavljati zahtev za proizvodnju, odnosno pakovanje izvesnog broja jedinica, odnosno za njihovu isporuku. Nalog proizvođaču ispitivanog leka može da izda jedino sponzor. Nalog treba da bude u pisanoj formi (iako može da se prinese putem elektronskih sredstava), preciziran i treba da bude zvanično odobren kao i da se poziva na odobren Dosije specifikacija leka.

Dosije specifikacija leka

12. Sve informacije neophodne za predlog detaljnih pisanih instrukcija o proizvodnji, pakovanju, kontroli kvaliteta, puštanju serije, uslovima skladištenja, odnosno isporuke treba da budu čuvane zajedno u Dosijeu specifikacija leka. Dosije treba stalno da se ažurira kako bi se obezbedila sledljivost prethodnih verzija.

Specifikacije

13. Specifikacije mogu da budu podložne izmenama, u skladu sa pomacima u razvoju leka. Izmene treba da da se sprovode prema pisanoj proceduri, da ih odobri kvalifikovano lice i da se jasno evidentiraju. Specifikacije treba da se zasnivaju na svim raspoloživim naučnim podacima, aktuelnom nivou razvoja date oblasti, upotrebljenim tehnologijama, a kao i zakonskim i farmakopejskim zahtevima.

Proizvodna formula i uputstva za proizvodnju

14. Proizvodna formula i uputstva za proizvodnju mogu se menjati u svetlu novostečenih iskustava, ali pri tom se mora obezbediti saglasnost zbog mogućih posledica po stabilnost i naročito po bio-ekvivalentnost između serija gotovog leka. Izmene treba da se izvode prema pisanoj proceduri, da ih odobri odgovorno lice i da se jasno evidentiraju.

Uputstva za pakovanje

15. Kad se koriste "slepe" etikete pakovanja i označavanje će biti složenije i podložnije greškama (koje je teže otkriti), nego što je slučaj kod registrovanih lekova. Procedure nadzora, kao što su usaglašavanje količine etiketa, raščišćavanje linija i sl., kao i nezavisne provere od strane osoblje iz kontrole kvaliteta, treba intenzivirati.

16. Uputstva za pakovanje se zasnivaju na nalogu. Nasuprot onome što se događa kod proizvodnje registrovanih lekova u količinama u veličini proizvodne serije, serije ispitivanih lekova mogu se dalje podeliti u različite serije za pakovanje i biti zapakovane tokom određenog perioda vremena.

17. Broj jedinica koje treba zapakovati mora da se naznači pre početka operacija pakovanja, uzimajući u obzir i broj jedinica potrebnih za kontrolu kvaliteta, kao i broj uzoraka koji će se čuvati. Na kraju procesa pakovanja treba da dođe do usklađivanja količina.

Uputstva za etiketiranje

18. Etikete treba da sadrže:

- ime sponzora,

- referentni broj ispitivanja;

- broj serije;

- identifikacioni broj pacijenta;

- uslove čuvanja;

- mesec i godinu roka trajanja ili datum retestiranja.

U skladu sa nalogom, mogu se istaći i dodatne informacije. Kada je radi "slepog" označavanja to neophodno, broj serije se može dati odvojeno (vidi "operacije zaslepljivanja"). Kopije svake vrste etikete treba čuvati u evidenciji o pakovanju serije.

Evidencija o proizvodnji i pakovanju serije

19. Evidencija o proizvodnji i pakovanju serije detaljno se vodi kako bi mogla ada postoji sledljivost redosleda operacija. Ova evidencija treba da sadrži sve relevantne primedbe kojima se može proširiti postojeće znanje o proizvodu, kao i da se omogući poboljšanje u proizvodnim operacijama i opravdaju upotrebljene procedure.

Proizvodnja

Polazni materijali

20. Kvalitet polaznih materijala može uticati na konzistentnost proizvodnje. Zato treba odrediti njihova fizička i hemijska svojstva, dokumentovati ih u specifikacijama i kontrolisati. Specifikacije za aktivne sastojke treba da budu što sveobuhvatnije i da pokazuju trenutno znanje. Specifikacija za aktivne i za pomoćne sastojke treba povremeno procenjivati.

21. Detaljne informacije o kvalitetu aktivnih i pomoćnih sastojaka treba da budu dostupne, kako bi se uočila i sprovela izmena u proizvodnji, ako je to potrebno.

Proizvodne operacije

22. Tokom faze procedure validacije nisu uvek dostupne, što onemogućava da se unapred znaju kritički parametri i procesne kontrole koje bi olakšale nadzor nad parametrima. U takvim slučajevima, privremeni proizvodni parametri i procesna ispitivanje mogu se analogijom izvesti iz iskustva. Od ključnog osoblja se očekuje pažljivo razmatranje ovih faktora kako bi se neophodna uputstva formulisala i neprestano prilagođavala iskustvu stečenom u proizvodnji.

23. Proračunavanje prinosa je suštinski deo kontrole proizvodnih operacija. Dobijeni i teoretski prinos treba da se usaglase, a svako neuobičajeno neslaganje istraži.

24. Obezbeđenje sterilnosti sterilnih lekova ne treba da bude manje nego kod registrovanih lekova. Procedure čišćenja treba da budu stroge, iako sačinjene sa nepotpunim znanjem o toksičnosti ispitivanog leka. Kad procesi (mešanje i sl.) nisu validirani, može biti neophodno uvođenje dodatnih testova kontrole kvaliteta.

Principi primenljivi na uporedni lek

25. U proučavanjima gde se ispitivani proizvod upoređuje sa proizvodom na tržištu, treba da se obrati pažnja kako bi se osigurao integritet i kvalitet uporednog proizvoda (oblik finalnog doziranja, ambalaža, uslovi skladištenja i sl.) Ako se na proizvodu čine značajne promene, treba da budu dostupni podaci (postojanost, komparativno rastvaranje i sl.), kako bi se dokazalo da ove promene ne utiču na prvobitne kvalitetne osobine proizvoda.

Randomizacijski kod

26. Procedure treba da opišu nastanak, distribuciju, postupanje i čuvanje bilo kog randomizacijskog koda koji je korišćen za pakovanje ispitivanih proizvoda.

Operacija zaslepljivanja

27. Sistem kodiranja treba da bude implementiran, kako bi se omogućila pravilna identifikacija "slepih" proizvoda. Kod, zajedno sa randominacijskim kodom i randomizacijskom listom, mora da omogući pravilnu identifikaciju proizvoda, uključujući sledljivost kodova i brojeva serija leka pre operacije oslepljivanja.

28. Puštanje u promet "slepih" proizvoda sadrži zvaničnu proveru sličnosti izgleda i bilo koje druge zahtevane karakteristike između različitih proizvoda koji se upoređuju.

29. Uzroci "slepih" ispitivanja proizvoda se čuvaju.

Kontrola kvaliteta

30. Pošto procesi ne mogu uvek da se standardizuju ili validiraju u potpunosti, još veću važnost dobija finalno ispitivanje leka kojim se osigurava da svaka serija odgovara svojim specifikacijama.

31. Puštanje leka u promet najčešće se odvija u de faze, pre i posle finalnog pakovanja:

- procena poluproizvoda - treba da uključi sve relevantne faktore, uključujući uslove proizvodnje, rezultate procesnog ispitivanja, pregled proizvodne dokumentacije i saglasnost sa Dosijeom specifikacije leka i nalogom;

- procena gotovim proizvoda - treba da obuhvati, kao dopuna procene poluproizvoda, sve druge relevantne faktore, uključujući uslove pakovanja, rezultate procesnog ispitivanja, pregled dokumentacije o pakovanju i proveru usklađenosti sa Dosijeom specifikacija leka i Nalogom.

32. Kontrola kvaliteta mora posebno da vodi računa o usklađenosti sa zahtevima specifikacije koji su u vezi sa efikasnošću leka, i to:

- tačnost terapijske ili pojedinačne doze: homogenost, ujednačenost sadržaja;

- oslobađanje aktivnih sastojaka: rastvorljivost, particioni koeficijent, vreme oslobađanja i sl;

- procena stabilnosti: pod ubrzanim uslovima, određivanje preliminarnih uslova čuvanja i roka trajanja.

Kontrola kvaliteta treba da potvrdi i sličnost u izgledu, mirisu i ukusu "slepih" lekova.

33. Uzroci svake serije proizvoda čuvaju se u primarnom kontejneru korišćenom za studiju ili u odgovarajućem kontejneru za poluproizvode, najmanje godinu dana po isteku roka trajanja. Ako se uzorak ne čuva u pakovanju upotrebljenom za studiju, podaci o stabilnosti treba da budu dostupni kako bi se opravdao rok trajanja upotrebljenog pakovanja.

Ugovorna proizvodnja i analize

34. Ugovor mora jasno da odredi i upotrebu lekova u kliničkim ispitivanjima. Saradnja između ugovornih strana treba da bude veoma bliska.

Reklamacije

35. Zaključke istrage koja se sprovede u veti sa reklamacijom treba da razmotre proizvođač i sponzor (ako su različiti) ili lica odgovorna za proizvodnju i lica odgovorna za data klinička ispitivanja, radi procene mogućeg uticaja na ispitivanje i razvoj proizvoda.

Povlačenje

36. Procedure za povlačenje su važne. S procedurama za povlačenje treba da budu upoznati sponzor, istraživači i monitori pored lica odgovornih za povlačenje, kao što je opisano u poglavlju 8. osnovnog dokumenta.

Otprema - vraćanje - uništavanje

37. Otprema, vraćanje i uništavanje neupotrebljenih proizvoda izvode se prema propisanim procedurama.

Otprema

38. Otprema ispitivanih lekova obavlja se prema uputstvima koja je dao sponzor u nalogu za isporuku.

39. Pošiljka se šalje istraživaču samo posle dvostepene procedure puštanja u promet: puštanja proizvoda posle kontrole kvaliteta ("tehničko zeleno svetlo") i odobrenja za upotrebu proizvoda, koju daje sponzor ("zakonsko zeleno svetlo"). Evidentiraju se oba puštanja.

40. Pakovanje mora da osigura da će lek ostati u dobrom stanju tokom transporta i skladištenja na usputnim destinacijama. Svako otvaranje ili uklanjanje spoljne ambalaže tokom transporta treba odmah zabeležiti.

41. Sponzor obezbeđuje da pošiljka bude primljena i potvrđena od strane pravnog primaoca.

42. Treba se pridržavati detaljnog popisa pošiljke koji je napravio proizvođač. Takav popis mora sadržati jasno istaknutu identifikaciju primaoca.

Vraćanja

43. Ispitivani proizvodi vraćaju se pod dogovorenim uslovima koje je odredio sponzor, specifikovanim u pisanim procedurama i odobrenim od strane ovlašćenih lica.

44. Vraćeni ispitivani proizvodi treba da budu jasno identifikovani i čuvani u posebno određenoj zoni. Inventarska evidencija o vraćenim medicinskim proizvodima čuva se.

Uništavanje

45. Sponzor je odgovoran za uništavanje neupotrebljenih ispitivanih proizvoda. Ispitivane proizvode ne treba da uništava proizvođač bez dozvole sponzora.

46. Evidencija o operacijama uništavanja vodi se tako da svaka operacija može da se opravda. Evidenciju čuva sponzor.

47. Ako se od proizvođača zahteva da uništi proizvode, on treba sponzoru da uruči sertifikat o uništavanju ili račun o uništavanju. Ta dokumenta treba jasno da identifikuju uništene serije, kao i tačnu količinu uništenih proizvoda.

ANEKS 14

Principi

Lekovi proizvedeni iz ljudske krvi ili plazme imaju posebna svojstva koja potiču iz biološke prirode izvornog materijala. Na primer, agensi koji prenose bolesti, posebno virusi, mogu kontaminirati izvorni materijal. Sprečavanje prenošenja virusa ovim lekovima zavisi od kontrole izvornih materijala i njihovog porekla, kao i od kasnijih proizvodnih procedura, uključujući tu uklanjanje virusa i njihovu inaktivaciju.

Pošto na kvalitet gotovih proizvoda utiču se faze u njihovoj proizvodnji, uključujući i prikupljanje krvi ili plazme, prikupljanje krvi ili plazme, namenjenih za proizvodnju derivat, treba da se smatra delom proizvodnog procesa i da se obavlja u saglasnosti sa odgovarajućim sistemom obezbeđenja kvaliteta i važećom Dobrom proizvođačkom praksom.

Upravljanje kvalitetom

1. Sistem obezbeđenja kvaliteta treba da obuhvati sve aspekte proizvodnje, polazeći od davaoca, preko kesa za krv, antikoagulantnih rastvora, uključujući i prikupljanje, skladištenje, prevoz, proizvodnju, kontrolu kvaliteta i isporuku gotovog leka.

2. Prerađuju se samo krvi i plazma prikupljeni u centrima koji podležu inspekciji i koji imaju odobrenje nadležnih organa.

3. Potpuno testiranje kvalitativnih i kvantitativnih zahteva postaljenih u specifikacijama za polazne materijale najčešće se ne primenjuju na međuproizvodne frakcije krvnih derivata. Dovoljni su izveštaji o kontroli koje izdaje proizvođač međuproizvoda, uključujući plazmu, pri čemu se podrazumeva da takav proizvođač treba da ispunjava zakonske uslove, da podleže redovnoj inspekciji i da postoji istorija njegove pouzdanosti i dospelosti.

4. Rezultati kontrola koje se sprovode nad prihvaćenim davaocima treba da budu deo dokumentacije o kvalitetu u centrima za prikupljanje i treba da budu dostupni proizvođaču.

Prostorija i oprema

5. Prikupljanje krvi može se obavljati kampanjski, odnosno u prostorijama koje se u to vreme koriste isključivu u tu svrhu, ili u posebno namenjenim prostorijama. Posebno namenjene prostorije treba da se koriste za obradu krvi ili plazme, ali se one ne zahtevaju za operaciju pakovanja.

6. Radi sprečavanja unakrsne kontaminacije, prostorije i oprema koje se koriste za proizvodne operacije u kojima se upotrebljavaju lekovi koji su prošli proces uklanjanja ili inaktivacije virusa, treba da budu namenske i različite od onih za rukovanje sa netretiranim lekovima.

Prikupljanje krvi

7. Metod koji se koristi za dezinfekciju kože davaoca treba da bude definisan i dokazano efikasan. Taj metod mora se stalno koristiti.

8. Identitet svakog davaoca treba da bude evidentiran tokom selekcije i potvrđen pre punktiranja vene. Treća identifikacija, poželjno putem provere potpisa, biće neophodna tokom manuelne afereze, gde se komponente vraćaju posle razdvajanja.

9. Posebna pažnja treba da se borati na tačno etiketiranje i identifikaciju (broj koda) uzoraka davalaca.

10. Treba da postoji razrađen sistem koji omogućava da se prati trag svakog davanja, kako unapred, od davaoca (i kese za krv), tako i unazad, od gotovog leka, uključujući i identifikaciju kupca (bočica ili zdravstveni stručnjak). Normalno je da je odgovornost za identifikaciju primaoca na takvom kupcu.

11. Mere posle prikupljanja krvi - treba da postoji standardna operativna procedura koja opisuje međusobni informacioni sistem centra za prikupljanje krvi i proizvođača ili centra za frakcionisanje koji treba da bude postavljen tako da jedan drugoj mogu da informišu ako:

- se posle davanja otkrije da davalac nije zadovoljio važeće kriterijume zdravlja davaoca;

- se utvrdi da testiranje na virusne markere nije bilo izvedeno prema usaglašenim procedurama;

- se utvrdi da je davalac u statusu serokonverzije ili da razvija infektivnu bolest kao posledicu nekog prenosivog agensa (HBV, HCV i drugi ne-A, ne-B, ne-C virusi hepatitisa, HIV 1 i XIV 2 i drugi virusi, u svetlu sadašnjih znanja),

- primalac posle transfuzije oboli od infekcije koja upliće davaoca ili joj se može pratiti trag do davaoca.

U ovakvim slučajevima obavlja se ponovna procena dokumentacije serije i ponovna kontrola gotovih lekova. Pažljivo se razmatra potreba za povlačenjem iz prometa cele serije, uzimajući u obzir kriterijume, kao što su bolest, tip serokonverzije, ukupan broj kombinovanih uzoraka (veličina pula), vremenski period između davanja i serokonverzije, priroda leka i proizvodni postupak.

Proizvodnja i kontrola kvaliteta

12. Specifikovane temperature čuvanja krvi, plazme i međuproizvoda tokom transporta od centra za prikupljanje do proizvođača ili između različitih proizvodnih lokacija, treba da budu provedene i validirane. Isto važi i za isporuke ovih proizvoda.

13. Pre bilo kakvog puštanja u promet, odnosno frakcionisanja uzoraka krvi ili plazme, ili bilo kog njihovog derivata, oni moraju da budu testirani i dokazano nereaktivni na sledeće markere specifičnih agensa, prenosilaca bolesti:

- HBsAg, koristeći validirani i osetljivi ELISA ili RIA test;

- antitela na HIV 1 i HIV 2;

- antitela na HCV;

- antitela na sifilis. 1

Zahtev za ispitivanje na druge viruse treba da bude u vezi sa znanjem o infektivnim agensima i o raspoloživosti odgovarajućih metoda ispitivanja.

14. Pojedine proizvodne operacije mogu proizvod izložiti riziku, zbog čega se razmatraju sledeći faktori:

- bakterije se mogu uneti neodgovarajućim rukovanjem ili iz kontaminiranog okruženja i mogu da dovedu do akumulacije pirogena;

- virusi se mogu uneti preko reagensa u toku proizvodnje (enzimi iz ekstrakta tkiva, kao što su pepsin ili trombin, ili monoklonska antitetla koja se koriste za afinitivnu hromatografiju);

- proizvodni postupci mogu uneti hemijske kontaminante, kao što su enzimi, pepsin, rastvarači, deterdženti i antitela ili drugi ligandi iz hromatografije.

15. Efikasnost procedure čišćenja i sterilnost okruženja treba redovno da se kontrolišu i validiraju.

16. Etikete na svakoj pojedinačnoj kesi plazme, uskladištene pre kombinovanja (puliranja) i frakcionisanja, treba da sadrže najmanje identifikacioni broj davaoca, ime i adresu centra za prikupljanje plazme, broj serije kontejnera, temperaturu čuvanja, ukupnu zapreminu ili težinu plazme, količinu i vrstu korišćenog antikoagulansa i datum prikupljanja, odnosno separacije.

17. Radi što manje mikrobiološke kontaminacije plazme ili unošenja stranih materija, kombinovanje (puliranje) i otapanje plazme treba da se obavlja u zonama čistoće klase D, uz nošenje maske za lice i rukavica. Metode otvaranja kesa, kombinovanja (puliranja) i otapanja redovno se prate.

18. Proizvodi koji su bili podvrgnuti procesu uklanjanja ili inaktivaciji virusa treba da budu potpuno razdvojeni od onih koji nisu podvrgnuti tom procesu.

19. Validacija metoda korišćenih za uklanjanje ili inaktivaciju virusa ne treba da se vrši u proizvodnim pogonima da se rutinska proizvodnja ne bi dovela u bilo kakvu opasnost od kontaminacije korišćenim za validaciju.

Procedure frakcionisanja, odnosno prečišćavanja

a) metode taloženja

20. Fizičke metode - krioprecipitacija se često koristi kao početni korak za proizvodnju faktora VIII u fibrinogena. Ona nema uticaja na virusnu bezbednost takvih lekova. Tehnike za prečišćavanje, kao što su taloženje pomoću agenasa osim etanola ili hromatografske separacije, kao i procedure za virusnu inaktivaciju, dalje se koriste da se dobiju gotovi lekovi. Krioprecipitirana - pročišćena plazma može se upotrebljavati za separaciju drugih faktora koagulacije ili rastvora plazma proteina.

21. Fizičko-hemijske metode - među ovim metodama najšire se koriste procedure frakcionisanja etanolom koje su izvedene iz Konovog metoda, najviše za dobijanje albumina ili imunoglobulina. One obično obuhvataju nekoliko faza i u svakoj od njih je usaglašenost sa specifičnim zahtevima odlučujuća za kvalitet leka; pod odgovarajućim uslovima, neke od ovih faza mogu takođe doprineti efektivnoj redukciji potencijalnih virusnih kontaminanata. Zbog toga, treba da postoje jasna uputstva o koncentraciji etanola i proteina, sa podacima o prihvatljivim tolerancijama, kao i o sredstvima za njihovu kontrolu.

22. Treba da postoje i odgovarajuća uputstva za metode koji se zasnivaju na drugim hemijskih agensima, kao što su etilakridinlaktat, metanol, amonijum sulfat, polietilen glikol, katjonski deterdženti, koji se ponekad koriste za proizvodnju izvesnih derivata plazme, po pravilu, u kombinaciji sa drugim procedurama za prečišćavanje. Neke od ovih supstanci mogu da imaju uticaja na virusnu bezbednost.

b) metodi separacije na čvrstim fazama i filtracije

23. Tri osnovna tipa procedura se koriste u preradi derivata plazme, po pravilu, u kombinaciji sa procedurama precipitacije, a često i u međusobnoj kombinaciji;

- gel-filtracija, uglavnom se koristi za desalinaciju ili separaciju komponenti značajno različitih veličina;

- hromatografija izmene jona (ion exchange) i hidrofobne interakcije;

- afinitivna hromotografija zasnovana na specifičnim interakcijama sa imunološkim ili drugim receptorima imobilisanim na matriksu.

Selektivnost ovih metoda i prinosi kritično zavise od kvaliteta materijala kao i od faktora, kao što su kapacitet kolone, priroda i koncentracija proteina u leku, jonska jačina i pH vrednost pufera, a, takođe, i od brzine protoka i temperature.

Zbog toga, svi odgovarajući podaci, uključujući prihvatljive tolerancije, treba da budu dati u specifikacijama, a kontrolni podaci treba da budu evidentirani u dosijeu serije.

24. Nekoliko drugih smesa, kao što su ugalj, bentonit i koloidni silicijum, ponekad se koriste za uklanjanje različitih nečistoća, poput pigmenata, cipoproteina i sl. Detalji o karakteristikama ovih komponenti i njihovoj dekontaminaciji treba da budu opisani u njihovim specifikacijama, a radni uslovi treba da budu detaljno data u procedurama.

25. Uputstva za čuvanje kolona, konzervisanje i ispiranje konzervanasa, kao i metodima regeneracije, treba, takođe, da budu data u procedurama. Procedure korišćene za razbistravanje i sterilizaciju, dia- ili ultra-filtraciju treba, isto tako, da budu dostupne.

Čuvanje uzoraka

26. Uzorci svake kombinacije plazmi (pula), treba da budu uskladišteni pod odgovarajućim uslovima, najmanje godinu dana posle isteka datuma roka trajanja gotovog leka sa najdužim rokom trajanja.