PRAVILNIK

O POSTUPKU I USLOVIMA ZA DOBIJANJE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET

("Sl. glasnik RS", br. 93/2005)

I UVODNA ODREDBA

Član 1

Ovim pravilnikom uređuje se sadržaj zahteva, postupak i uslovi za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet (u daljem tekstu: dozvola) i sadržaj tražene dokumentacije; uslovi i dokumentacija potrebna za izdavanje dozvole sa skraćenom dokumentacijom; uslovi, dokumentacija, način i postupak za izmenu ili dopunu dozvole (u daljem tekstu: varijacije) i postupak i sadržaj dokumentacije potrebne za obnovu dozvole.

II SADRŽAJ ZAHTEVA, POSTUPAK I USLOVI ZA DOBIJANJE DOZVOLE I SADRŽAJ DOKUMENTACIJE ZA DOBIJANJE DOZVOLE

Član 2

Zahtev za dobijanje dozvole predlagač podnosi Agenciji za lekove i medicinska sredstva (u daljem tekstu: Agencija).

Predlagač može biti:

1) proizvođač lekova koji ima dozvolu za proizvodnju lekova u Republici Srbiji;

2) zastupnik ili predstavnik proizvođača koji imaju sedište u Republici Srbiji.

Predlagač iz stava 2. ovog člana mora imati odgovorno lice za dobijanje dozvole, njenu izmenu ili dopunu i obnovu dozvole.

Odgovorno lice iz stava 3. ovog člana odgovara za tačnost podataka iz dokumentacije za dobijanje dozvole, izmenu ili dopunu dozvole ili obnovu dozvole, koji se odnose na kvalitet, bezbednost i efikasnost leka.

Član 3

Zahtev za dobijanje dozvole sadrži:

1) propratno pismo za dobijanje dozvole;

2) ispunjen obrazac zahteva za dobijanje dozvole;

3) dokumentaciju o leku koja je propisana ovim pravilnikom;

4) dokaz da su plaćene propisane nadoknade.

Uz zahtev za dobijanje dozvole predlagač dostavlja Agenciji i uzorke lekova u količini koja je potrebna za dvostruku laboratorijsku kontrolu kvaliteta leka.

Obrazac zahteva iz stava 1. tačka 2) ovog člana podnosi se za svaki farmaceutski oblik, jačinu leka i pakovanje.

Obrazac zahteva iz stava 1. tačka 2) ovog člana odštampan je uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo (Obrazac 1).

Član 4

Propratno pismo iz člana 3. stav 1. tačka 1) ovog pravilnika sadrži:

1) logo, naziv i adresu predlagača;

2) predmet zahteva;

3) ime leka (zaštićeno ime, INN ili generički naziv, farmaceutski oblik, jačina) sa potrebnim objašnjenjima;

4) predlog pakovanja leka;

5) ime proizvođača;

6) predlog ATC (anatomsko-terapijsko-hemijske) klasifikacione šifre, odnosno ATC veterinarske klasifikacione šifre za lek koji se koristi u veterinarskoj medicini;

7) šifru jedinstvene klasifikacije lekova (JKL);

8) predlog režima izdavanja leka (na recept ili bez recepta);

9) datum i potpis odgovornog lica za postupak dobijanja dozvole.

Propratno pismo iz stava 1. ovog člana može da se odnosi na više zahteva za dobijanje dozvole.

Član 5

Dokumentacija o leku iz člana 3. stav 1. tačka 3) ovog pravilnika u pismenom obliku podnosi se Agenciji, na jeziku i pismu koji su u službenoj upotrebi u Republici Srbiji.

Dokumentacija o leku iz stava 1. ovog člana može se podneti Agenciji i u formi elektronskog dokumenta.

Ako predlagač dokumentaciju o leku podnosi u formi elektronskog dokumenta, mora potpisati izjavu da će na zahtev Agencije, a najkasnije u roku od 30 dana od dana podnošenja dokumentacije o leku u formi elektronskog dokumenta, dokumentaciju priložiti i u pismenom obliku.

Predlagač može podneti dokumentaciju o leku i u obliku fotokopije originalne dokumentacije, osim ako ovim pravilnikom nije propisana obaveza podnošenja originalne dokumentacije o leku.

Ako predlagač podnosi dokumentaciju o leku u obliku fotokopije, dužan je da Agenciji da pismenu izjavu kojom se potvrđuje verodostojnost fotokopije sa originalnom dokumentacijom.

Dokumentacija o leku iz člana 3. stav 1. tačka 3) ovog pravilnika može se podneti i na engleskom jeziku kao jednom od službenih jezika u upotrebi u Evropskoj uniji, osim predloga sažetka karakteristika leka, predloga uputstva za pacijenta - korisnika i predloga unutrašnjeg i spoljnjeg pakovanja leka, koji se podnose Agenciji isključivo na jeziku i pismu koji su u službenoj upotrebi u Republici Srbiji.

Dokumentacija o leku podnosi se na zahtev Agencije najviše u dva primerka.

Član 6

Agencija razmatra samo onaj zahtev za dobijanje dozvole koji sadrži sve podatke iz člana 3. ovog pravilnika, a koji se u smislu ovog pravilnika smatra potpunim zahtevom.

Agencija je dužna da u roku od 60 dana od dana podnošenja zahteva utvrdi da li je zahtev potpun i da u pismenom obliku obavesti predlagača da je zahtev potpun, odnosno da zahtev nije potpun.

Ako zahtev nije potpun predlagač je dužan da na zahtev Agencije dostavi propisane podatke u roku od 30 dana od dana prijema obaveštenja iz stava 2. ovog člana.

Ako predlagač ne dostavi propisane podatke u roku iz stava 3. ovog člana Agencija će odbaciti zahtev predlagača za dobijanje dozvole kao nepotpun zahtev.

Član 7

Kada Agencija utvrdi da je zahtev potpun počinje da teče rok od 210 dana u kome je Agencija dužna da donese odluku o izdavanju dozvole, odnosno odluku o odbijanju izdavanja dozvole.

Rok iz stava 1. ovog člana računa se od dana kada je predlagač od Agencije primio pismeno obaveštenje da je zahtev potpun.

Agencija će u roku iz stava 1. ovog člana izdati dozvolu predlagaču, kao nosiocu dozvole za lek, za koji je podnet zahtev.

Član 8

Posle utvrđivanja da li je zahtev potpun Agencija vrši stručnu procenu dokumentacije o leku.

U postupku stručne procene dokumentacije o leku Agencija može u pismenom obliku da traži od predlagača dodatne informacije ili dodatnu dokumentaciju koja je potrebna za ocenu kvaliteta, bezbednosti i efikasnosti leka.

Ako predlagač ne dostavi tražene podatke iz stava 2. ovog člana u periodu od 180 dana od dana prijema pismenog obaveštenja od Agencije, Agencija će odbiti zahtev za dobijanje dozvole jer nije dokazan kvalitet, bezbednost ili efikasnost leka.

U slučaju iz stava 2. ovog člana rok od 210 dana za izdavanje dozvole prestaje da teče od dana kada Agencija od podnosioca zahteva zatraži potrebne podatke i nastavlja da teče od dana dostavljanja zatraženih podataka.

Dobijanje dozvole

Član 9

Predlagač može dobiti dozvolu na osnovu dokumentacije koja je deo zahteva za dobijanje dozvole i koja sadrži najmanje:

1) administrativne podatke koji sadrže naziv leka, INN, generičko ime ili hemijsku formulu aktivnog sastojka, farmaceutski oblik i jačinu leka, predlog sažetka karakteristika leka, predloženo uputstvo za pacijenta - korisnika, naziv i adresu podnosioca zahteva za izdavanje dozvole za promet leka, naziv i adresu proizvođača, mesta proizvodnje, predlog unutrašnjeg i spoljnjeg pakovanja, dokaz da lek ima dozvolu za stavljanje u promet u zemlji proizvođača i da se nalazi na tržištu u toj zemlji, spisak zemalja u kojima lek ima dozvolu za stavljanje u promet i dr.;

2) farmaceutsko-hemijsko-biološke podatke koji sadrže kvalitativne i kvantitativne podatke o sastavu leka, tehnološki postupak izrade leka, kontrolu kvaliteta svih ulaznih sirovina, kontrolu kvaliteta u procesu proizvodnje, kontrolu kvaliteta gotovog leka, studije stabilnosti, kao i podatke o proceni bezbednosti na životnu sredinu;

3) farmakološko-toksikološke podatke koji sadrže podatke o farmakodinamskim i farmakokinetičkim osobinama leka, podatke o toksičnosti leka, uticaj na reproduktivne funkcije, podatke o embrionalnoj, fetalnoj i perinatalnoj toksičnosti, mutagenosti i kancerogenom potencijalu, kao i podatke o lokalnoj podnošljivosti, odnosno za veterinarske lekove predlog karence i podatke o maksimalnom nivou rezidua;

4) kliničke podatke koji sadrže opšte podatke o ispitivanju, o izvođenju ispitivanja, rezultate ispitivanja, kliničko-farmakološke podatke, podatke o bioraspoloživosti, ili bioekvivalenciji kada je to potrebno, podatke o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti, dokumentaciju o vanrednim događajima u ispitivanju i o iskustvima dobijenim posle izdavanja dozvole za stavljanje leka u promet u drugim zemljama.

Član 10

Dokumentaciju iz člana 9. ovog pravilnika predlagač podnosi kao:

1) sopstvene podatke predlagača o farmaceutsko-hemijsko-biološkom ispitivanju, farmakološko-toksikološkom ispitivanju i kliničkom ispitivanju leka, koji sadrže sve propisane delove;

2) sopstvene podatke predlagača o farmaceutsko-hemijsko-biološkom ispitivanju, kao i podatke iz literature o farmakološko-toksikološkom ispitivanju i kliničkom ispitivanju leka, koji su objavljeni u stručnim publikacijama i sadrže sve propisane delove;

3) sopstvene podatke predlagača o farmaceutsko-hemijsko-biološkom ispitivanju, kao i mešovite podatke (sopstvene podatke i podatke iz literature), podatke o farmakološko-toksikološkom ispitivanju i kliničkom ispitivanju leka koji su objavljeni u stručnim publikacijama i sadrže sve propisane delove.

Ako pojedini podaci iz farmakološko-toksikološkog, odnosno kliničkog dela dokumentacije iz stava 1. tačka 2) ovog člana nisu opisani u literaturi, predlagač, umesto njih prilaže stručno obrazloženje o tome da su bezbednost i efikasnost supstanci u leku dobro poznate i da je bezbednost i efikasnost leka dokazana, odnosno da nepostojanje podataka ne utiče na konačnu ocenu bezbednosti i efikasnosti leka, što se potvrđuje i u odgovarajućem izveštaju stručnjaka.

Za podnošenje zahteva sa podacima iz stava 1. ovog člana aktivna supstanca mora se koristiti kao lek najmanje deset godina u Republici Srbiji, Evropskoj uniji ili u zemljama koje imaju iste zahteve za izdavanje dozvole za stavljanje leka u promet.

U postupku izdavanja dozvole za stavljanje leka u promet, Agencija može tražiti i druge podatke od značaja za dobijanje dozvole, propisane Zakonom o lekovima i medicinskim sredstvima ("Službeni glasnik RS", broj 84/04 - u daljem tekstu: Zakon) i propisima donetim za sprovođenje tog zakona.

Član 11

Izveštaj stručnjaka za pojedine delove dokumentacije o leku koja se odnosi na kvalitet, bezbednost i efikasnost leka (u daljem tekstu: ekspertsko mišljenje) sadrži:

1)	podatke o stručnjaku koji izrađuje ekspertsko mišljenje;
2)	skraćeni oblik sažetka karakteristika leka koji obuhvata jednu do dve strane i odnosi se na:
	2.1.	tip zahteva (nova aktivna supstanca, nova kombinacija aktivnih supstanci, suštinski sličan lek, novi farmaceutski oblik, jačina ili indikacija i dr.),
	2.2.	hemijske i farmakokinetičke vrednosti,
	2.3.	indikacije,
	2.4.	upozorenja,
	2.5.	podatke o farmakovigilanci;
3)	ekspertsko mišljenje i pozivanje na pojedine delove dokumentacije ili na bibliografske podatke na koje se ekspertsko mišljenje odnosi i koje obuhvata:
	3.1.	podatke o kvalitetu leka (oko 10 strana),
	3.2.	podatke o bezbednosti leka (oko 25 strana),
	3.3.	podatke o efikasnosti leka (oko 25 strana);
4)	sažetak ekspertskog mišljenja u pismenom obliku ili u obliku tabele sa zaključnim mišljenjem stručnjaka koji je pripremio ekspertsko mišljenje;
5)	izjavu predlagača za dobijanje dozvole o povezanosti sa stručnjakom koji priprema ekspertsko mišljenje;
6)	dopunu ekspertskog mišljenja, ako se traži;
7)	potpis stručnjaka koji je izradio ekspertsko mišljenje;
8)	datum izrade ekspertskog mišljenja.

Član 12

Dokumentacija za dobijanje dozvole za lek koji se koristi u humanoj medicini sastoji se od administrativnih podataka, podataka o farmaceutsko-hemijsko-biološkom ispitivanju, farmakološko-toksikološkom ispitivanju, kao i o kliničkom ispitivanju leka.

Dokumentacija za dobijanje dozvole za lek koji se upotrebljava isključivo u veterinarskoj medicini sastoji se od administrativnih podataka, podataka o farmaceutsko-hemijsko-biološkom ispitivanju, podataka o bezbednosti i ispitivanju rezidua, kao i o pretkliničkom i kliničkom ispitivanju veterinarskog leka.

Dokumentacija za dobijanje dozvole za imunološki lek koji se upotrebljava isključivo u veterinarskoj medicini sastoji se od administrativnih podataka, podataka o farmaceutsko-hemijsko-biološkom i mikrobiološkom ispitivanju, podataka o ispitivanju bezbednosti, kao i o ispitivanju efikasnosti veterinarskog imunološkog leka.

Član 13

Dozvola se može izdati i na osnovu skraćene dokumentacije.

Skraćenu dokumentaciju iz stava 1. ovog člana predlagač podnosi kao:

1) sopstvene podatke predlagača o farmaceutsko-hemijsko-biološkom ispitivanju leka;

2) referencu ili pozivanje na podatke o farmakološko-toksikološkom i kliničkom ispitivanju leka koji je suštinski sličan sa lekom za koji se zahtev za dobijanje dozvole podnosi.

Uz zahtev za dobijanje dozvole sa dokumentacijom iz stava 1. ovog člana predlagač prilaže:

- dokaz o suštinskoj sličnosti leka, odnosno dokaz da se nosilac dozvole na koga se predlagač poziva slaže sa pozivanjem na podatke o farmakološko-toksikološkom i kliničkom ispitivanju referentnog leka iz njegove dokumentacije, ili

- dokaz da je referentni lek u odnosu na lek na koji se zahtev odnosi, u trenutku podnošenja zahteva za dobijanje dozvole, najmanje šest godina u prometu u Republici Srbiji, Evropskoj uniji ili u zemljama koje imaju iste zahteve za izdavanje dozvole, odnosno deset godina za biotehnološki lek.

Pored dokaza iz stava 3. ovog člana predlagač prilaže i dokaz o usklađenosti oba leka u odnosu na sažetak karakteristika leka, uputstva za pacijenta i pakovanja tog leka.

Član 14

Dozvola za generički lek, na osnovu dokumentacije iz člana 13. ovog pravilnika može se dobiti posle isteka roka od šest godina od dana dobijanja prve dozvole za referentni lek, odnosno posle isteka roka od deset godina od dana dobijanja prve dozvole za biotehnološki lek.

Član 15

Generički, odnosno suštinski sličan lek, u smislu ovog pravilnika, je lek koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav aktivne supstance u istom farmaceutskom obliku kao referentni lek, sa dokazanom bioekvivalencijom u poređenju sa referentnim lekom preko izvedenih odgovarajućih studija bioraspoloživosti.

Referentni lek, u smislu ovog pravilnika, je lek koji je prvi dobio dozvolu u Evropskoj uniji, i koji se smatra originalnim lekom.

Član 16

Ako predlagač podnosi zahtev za dobijanje dozvole za lek koji sadrži fiksnu kombinaciju aktivnih supstanci koje do tada nisu bile upotrebljene u terapijske svrhe i koje svaka za sebe već ulaze u sastav leka koji je dobio dozvolu u Republici Srbiji, Evropskoj uniji ili zemljama koje imaju iste zahteve za dobijanje dozvole, dokumentacija se mora odnositi na podatke o fiksnoj kombinaciji, a ne na podatke o svakoj aktivnoj supstanci posebno.

Struktura i sadržaj dokumentacije za dobijanje dozvole

Član 17

Dokumentacija o leku iz člana 3. stav 1. tačka 3) ovog pravilnika za lek koji se koristi u humanoj medicini, podnosi se u formatu Opšteg tehničkog dokumenta (u daljem tekstu: CTD dosije) ili u Evropskom formatu (u daljem tekstu: Evropski dosije), pod uslovima propisanim ovim pravilnikom.

Dokumentacija o leku iz člana 3. stav 1. tačka 3) ovog pravilnika za lek koji se upotrebljava isključivo u veterinarskoj medicini, odnosno imunološki lek koji se upotrebljava isključivo u veterinarskoj medicini podnosi se u Evropskom dosijeu, pod uslovima propisanim ovim pravilnikom.

A. Dokumentacija u CTD dosijeu

Član 18

CTD dosije iz člana 17. stav 1. ovog pravilnika sastoji se od četiri posebna dela koji se odnose na opšte standardne zahteve sa dokumentacijom i specifične zahteve sa dokumentacijom za određene grupe lekova u odnosu na njihove osobine i poreklo aktivne supstance koji moraju biti posebno obrađeni i prilagođeni.

Prvi deo dokumentacije CTD dosijea

Član 19

Prvi deo CTD dosijea sadrži opšte standardne zahteve sa dokumentacijom u obliku modula, i to:

Modul 1 -	Administrativni i regionalni podaci;
Modul 2 -	Sažeti ekspertski prikazi Modula 3, Modula 4 i Modula 5;
Modul 3 -	Podaci o kvalitetu (farmaceutsko-hemijsko-biološki podaci o lekovima sa aktivnom supstancom hemijskog ili biološkog porekla);
Modul 4 -	Pretklinička ispitivanja leka;
Modul 5 -	Klinička ispitivanja leka.

Član 20

Modul 1 iz člana 19. ovog pravilnika sadrži administrativne i regionalne podatke, i to:

1.1	Detaljan prikaz sadržaja dokumentacije u obliku CTD-a;
1.2	Ispunjen obrazac zahteva za dobijanje dozvole;
1.3	Predlog sažetka karakteristika leka, predlog uputstva za pacijenta, predlog spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja:
	1.3.1	Predlog sažetka karakteristika leka,
	1.3.2	Predlog uputstva za pacijenta,
	1.3.3	Predlog spoljnjeg i unutrašnjeg pakovanja,
	1.3.4	Predlog sažetka karakteristika leka u drugim zemljama;
1.4	Podatke o ekspertima (biografski i bibliografski podaci, povezanost sa predlagačem, potpis eksperata);
1.5	Posebne zahteve:
	1.5.1	Podatke potrebne za bibliografski zahtev,
	1.5.2	Podatke potrebne za zahtev sa skraćenom dokumentacijom (nesamostalni/generički zahtev);
1.6	Ocenu rizika za okolinu.

Pored podataka iz stava 1. ovog člana, Modul 1 sadrži i dva priloga koji se odnose na ocenu rizika za okolinu i dokaz o terapijskoj koristi za lekove koji se upotrebljavaju u lečenju retkih bolesti.

Agencija može kao regionalne podatke iz stava 1. ovog člana tražiti od predlagača podatke iz člana 30. ovog pravilnika.

Član 21

Modul 2 iz člana 19. ovog pravilnika sadrži sažete ekspertske izveštaje Modula 3, Modula 4 i Modula 5, i to:

2.1	Sadržaj Modula 2;
2.2	Uvod;
2.3	Celokupan sažetak o kvalitetu leka;
2.4	Pregled pretkliničkog ispitivanja ili dokumentacije;
2.5	Pregled kliničkog ispitivanja ili dokumentacije;
2.6	Sažetak pretkliničkog ispitivanja ili dokumentacije:
	2.6.1	Tekstualni oblik sažetka farmakoloških podataka,
	2.6.2	Tabelarni oblik farmakoloških podataka,
	2.6.3	Tekstualni oblik sažetka farmakokinetskih podataka,
	2.6.4	Tabelarni oblik farmakokinetskih podataka,
	2.6.5	Tekstualni oblik sažetka toksikoloških podataka,
	2.6.6	Tabelarni oblik toksikoloških podataka;
2.7	Sažetak kliničkog ispitivanja ili dokumentacije:
	2.7.1	Sažetak biofarmaceutskih ispitivanja i analitičke metode koje se odnose na njih,
	2.7.2	Sažetak ispitivanja iz kliničke farmakologije,
	2.7.3	Sažetak o kliničkoj efikasnosti,
	2.7.4	Sažetak o kliničkoj bezbednosti,
	2.7.5	Sažet pregled pojedinačnih ispitivanja.

Član 22

Modul 3 iz člana 19. ovog pravilnika sadrži podatke o kvalitetu leka (farmaceutsko-hemijsko-biološke podatke o lekovima sa aktivnom supstancom hemijskog ili biološkog porekla), i to:

3.1	Sadržaj Modula 3;
3.2	Podaci:
	3.2.S Aktivna supstanca
		3.2.S.1	Opšti podaci:
			3.2.S.1.1	Nomenklatura,
			3.2.S.1.2	Struktura,
			3.2.S.1.3	Opšte osobine,
		3.2.S.2	Proizvodnja:
			3.2.S.2.1	Mesta proizvodnje,
			3.2.S.2.2	Opis postupka proizvodnje i procesne kontrole,
			3.2.S.2.3	Kontrola svih polaznih supstanci,
			3.2.S.2.4	Kontrola kritičnih faza i intermedijera,
			3.2.S.2.5	Validacija proizvodnog procesa, odnosno evaluacija,
			3.2.S.2.6	Razvoj proizvodnog procesa,
		3.2.S.3	Karakterizacija:
			3.2.S.3.1	Objašnjenje strukture i drugih osobina,
			3.2.S.3.2	Nečistoće,
		3.2.S.4	Kontrola aktivne supstance:
			3.2.S.4.1	Specifikacije,
			3.2.S.4.2	Analitičke metode,
			3.2.S.4.3	Validacija analitičkih metoda,
			3.2.S.4.4	Analiza serija,
			3.2.S.4.5	Potvrda specifikacija,
		3.2.S.5	Referentni standardi ili materijali,
		3.2.S.6	Sistem zatvaranja kontejnera,
		3.2.S.7	Stabilnost,
	3.2.P	Lek/gotov proizvod (lek)
		3.2.P.1	Opis i sastav leka,
		3.2.P.2	Razvoj leka,
		3.2.P.3	Proizvodnja:
			3.2.P.3.1	Proizvođač,
			3.2.P.3.2	Proizvodna formula,
			3.2.P.3.3	Opis proizvodnog procesa i procesna kontrola,
			3.2.P.3.4	Kontrola kritičnih faza i međuproizvoda,
			3.2.P.3.5	Validacija proizvodnog procesa, odnosno evaluacija,
		3.2.P.4	Kontrola ekscipijensa:
			3.2.P.4.1	Specifikacije,
			3.2.P.4.2	Analitičke metode,
			3.2.P.4.3	Validacija analitičkih metoda,
			3.2.P.4.4	Potvrda specifikacija,
			3.2.P.4.5	Ekscipijensi iz humanog ili životinjskog izvora,
			3.2.P.4.6	Novi ekscipijensi,
		3.2.P.5	Kontrola gotovog proizvoda (leka):
			3.2.P.5.1	Specifikacije,
			3.2.P.5.2	Analitičke metode,
			3.2.P.5.3	Validacija analitičkih metoda,
			3.2.P.5.4	Analiza serija,
			3.2.P.5.5	Karakterizacija nečistoća,
			3.2.P.5.6	Potvrda specifikacija,
		3.2.P.6	Referentni standardi ili materijali,
		3.2.P.7	Sistem zatvaranja kontejnera,
		3.2.P.8	Stabilnost,
	3.2.A	Prilozi
		3.2.A.1	Prostori i oprema,
		3.2.A.2	Evaluacija o bezbednosti leka u vezi sporednih produkata (metaboliti, degradacioni proizvodi),
		3.2.A.3	Novi ekscipijensi,
	3.2.P	Regionalne informacije;
3.3.	Reference iz literature.

Član 23

Modul 4 iz člana 19. ovog pravilnika sadrži podatke o pretkliničkom ispitivanju leka, i to:

4.1	Sadržaj Modula 4;
4.2	Izveštaji ispitivanja:
	4.2.1	Farmakologija
		4.2.1.1	Primarna farmakodinamika,
		4.2.1.2	Sekundarna farmakodinamika,
		4.2.1.3	Farmakologija bezbednosti leka,
		4.2.1.4	Farmakodinamske interakcije,
	4.2.2	Farmakokinetika
		4.2.2.1	Analitičke metode i izveštaji o validaciji,
		4.2.2.2	Resorpcija,
		4.2.2.3	Distribucija,
		4.2.2.4	Metabolizam,
		4.2.2.5	Izlučivanje,
		4.2.2.6	Farmakokinetičke interakcije (nekliničke),
		4.2.2.7	Ostala farmakokinetička ispitivanja,
	4.2.3	Toksikologija
		4.2.3.1	Toksičnost posle primene jedne doze leka,
		4.2.3.2	Toksičnost posle primene ponovljenih doza leka,
		4.2.3.3	Mutagenost,
		4.2.3.4	Kancerogenost (karcinogenost),
		4.2.3.5	Reproduktivna toksičnost,
		4.2.3.6	Lokalna podnošljivost,
		4.2.3.7	Ostala toksikološka ispitivanja;
4.3	Reference iz literature.

Član 24

Modul 5 iz člana 19. ovog pravilnika sadrži podatke o kliničkom ispitivanju leka, i to:

5.1	Sadržaj Modula 5;
5.2	Tabelarni prikaz svih kliničkih ispitivanja;
5.3	Izveštaji o kliničkom ispitivanju:
	5.3.1	Izveštaji o ispitivanjima bioraspoloživosti odnosno bioekvivalencije,
	5.3.2	Izveštaji o ispitivanjima koji se odnose na farmakokinetiku humanog biomaterijala,
	5.3.3	Izveštaji o farmakokinetičkim ispitivanjima na ljudima,
	5.3.4	Izveštaji o farmakodinamskim ispitivanjima na ljudima,
	5.3.5	Izveštaji o ispitivanju efikasnosti i bezbednosti,
	5.3.6	Izveštaji o postmarketinškim iskustvima,
	5.3.7	Izveštaji o pojedinačnim slučajevima i test liste pacijenata, ako su priložene;
5.4	Reference iz literature.

Drugi deo dokumentacije CTD dosijea

Član 25

U drugom delu CTD dosijea moraju biti posebno obrađeni i prilagođeni podaci za sledeće vrste lekova:

1) lekove sa dobro poznatom upotrebom u terapiji;

2) suštinski slične lekove;

3) suštinski slične lekove koji zahtevaju dodatne podatke za posebne situacije (npr. različita so ili estar kod iste aktivne supstance);

4) slične biološke lekove;

5) fiksne kombinacije lekova;

6) lekove sa nepotpunom dokumentacijom, a koji se primenjuju u izuzetnim slučajevima;

7) lekove koji sadrže mešovitu dokumentaciju u Modulu 4 i Modulu 5.

Treći deo dokumentacije CTD dosijea

Član 26

Treći deo CTD dosijea sadrži specifične zahteve sa podacima u zavisnosti od porekla aktivne supstance, kao i zahteve sa podacima u odnosu na upotrebu lekova, i to za:

1) biološke lekove;

2) radiofarmaceutske lekove i prekursore;

3) homeopatske lekove;

4) biljne lekove.

Četvrti deo dokumentacije CTD dosijea

Član 27

Četvrti deo CTD dosijea sadrži specifične zahteve sa podacima za lekove koji se koriste u novim pristupima u terapiji (npr. u genskoj terapiji).

B. Dokumentacija u Evropskom dosijeu za lekove koji se upotrebljavaju u humanoj medicini

Član 28

Dokumentacija u Evropskom dosijeu za lekove koji se upotrebljavaju u humanoj medicini sastoji se od četiri dela, i to:

Deo 1. - Administrativna dokumentacija;

Deo 2. - Farmaceutsko-hemijsko-biološka dokumentacija;

Deo 3. - Farmakološko-toksikološka dokumentacija; i

Deo 4. - Klinička dokumentacija.

Deo 1. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Administrativna dokumentacija

Član 29

Deo 1. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 28. ovog pravilnika koji se odnosi na administrativnu dokumentaciju sadrži:

- 1A: administrativne podatke;

- 1B: podatke o sažetku karakteristika leka, označavanju i uputstvu za pacijenta; i

- 1C: posebne ekspertske izveštaje za Deo 2, Deo 3, i Deo 4. dokumentacije u Evropskom dosijeu.

Član 30

1A: Administrativni podaci iz člana 29. ovog pravilnika sadrže:

a) ispunjen obrazac zahteva za dobijanje dozvole;

b) dokaze da predlagač ispunjava propisane zakonske uslove ili pozivanje na podatke koji su Agenciji već ranije priloženi (dozvola za proizvodnju izdata od nadležnog organa ili ugovori o zastupstvu ili predstavništvu koji je upisan kod nadležnog organa);

v) sertifikat o dobroj proizvođačkoj praksi (GMP sertifikat) mesta proizvodnje leka (overena kopija ili na zahtev Agencije, original), koji nije stariji od tri godine;

g) spisak država u kojima je lek dobio dozvolu (ime leka pod kojim je dobijena dozvola, datum i broj dozvole), odnosno u kojima je pokrenut postupak za dobijanje dozvole, odnosno u kojima je odbijen zahtev za dobijanje dozvole ili je dozvola ukinuta, odnosno u kojima je prestala važnost dozvole, kao i državu u kojoj je lek dobio prvu dozvolu;

d) uverenje o farmaceutskom proizvodu (CPP), odnosno dokaz da je lek na tržištu u državi porekla (npr. FSC sertifikat). Ako proizvođač proizvodi lek na više mesta proizvodnje ili su mesta proizvodnje u različitim državama, Agenciji se prilaže šema njihove povezanosti radi objašnjenja termina država porekla;

đ) podatke o datim uzorcima leka, sa podacima o standardima aktivne supstance i ako je to potrebno o standardima degradacionih proizvoda i nečistoća koji su potrebni za ponavljanje dve kompletne laboratorijske analize kvaliteta;

e) periodični izveštaj o bezbednosti leka (PSUR);

ž) ostale podatke na zahtev Agencije koji su potrebni za zaštitu zdravlja ljudi, odnosno koji su potrebni za procenu odnosa koristi i rizika od upotrebe leka.

Proizvođač koji je shodno Zakonu dužan da uskladi uslove za proizvodnju lekova sa propisima donetim za sprovođenje tog zakona, kao i sa smernicama Dobre proizvođačke prakse (DMP), može do isteka roka propisanog tim zakonom, umesto sertifikata iz stava 1. tačka v) ovog člana, priložiti mišljenje nadležne inspekcije o ispunjenosti uslova za proizvodnju leka za koji se traži dobijanje dozvole i koje ne može biti starije od šest meseci od dana podnošenja zahteva za dobijanje dozvole.

Član 31

Periodični izveštaj o bezbednosti leka (PSUR) iz člana 30. tačka e) ovog pravilnika sadrži: uvod, registracioni status leka u svetu, obnovu dozvole, odnosno obnovu dozvole od strane nadležnih organa drugih zemalja, kao i mere preduzete od strane nosioca dozvole zbog bezbednosnih razloga, primene koje se odnose na informacije o bezbednosti, izloženost pacijenata, prikaz pojedinačnih slučajeva, klinička ispitivanja, podatke koji se odnose na efikasnost lekova, poslednje podatke naredne procene ukupnih podataka o bezbednosti i zaključak.

Član 32

1B: Podaci o sažetku karakteristika leka, označavanje i uputstvo za pacijente iz člana 29. ovog pravilnika, sadrže:

a) predlog sažetka karakteristika leka (SmPC);

b) predlog uputstva za pacijente;

v) odobreni sažetak karakteristika leka (SmPCs) u drugim zemljama;

g) predlog unutrašnjeg i spoljnjeg pakovanja (mock-up).

Član 33

Predlog sažetka karakteristika leka iz člana 32. tačka a) ovog pravilnika sadrži:

1.	Ime leka, internacionalno nezaštićeno ime leka (INN);
2.	Kvalitativni i kvantitativni sastav leka;
3.	Farmaceutski oblik;
4.	Kliničke podatke:
	4.1.	terapijske indikacije,
	4.2.	doziranje i način primene,
	4.3.	kontraindikacije,
	4.4.	posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka,
	4.5.	interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija,
	4.6.	primena u periodu trudnoće i dojenja,
	4.7.	uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama,
	4.8.	neželjena dejstva,
	4.9.	predoziranje;
5.	Farmakološke podatke:
	5.1.	farmakodinamske podatke,
	5.2.	farmakokinetičke podatke,
	5.3.	predkliničke podatke o bezbednosti leka;
6.	Farmaceutske podatke:
	6.1.	lista ekscipijenasa,
	6.2.	inkompatibilnost,
	6.3.	rok upotrebe,
	6.4.	posebne mere upozorenja pri čuvanju,
	6.5.	priroda i sadržaj kontaktne ambalaže,
	6.6.	posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka;
7.	Nosioca dozvole;
8.	Broj prve dozvole i obnove dozvole;
9.	Datum prve dozvole i datum obnove dozvole; i
10.	Datum revizije teksta.

Uz predlog sažetka karakteristika leka iz stava 1. ovog člana predlagač dostavlja i original sažetka karakteristika leka na engleskom jeziku kao jednom od službenih jezika koji je u upotrebi u Evropskoj uniji, koji je odobren i u drugim zemljama u kojima lek ima dozvolu.

Predlog sažetka karakteristika leka iz stava 1. ovog člana mora biti usaglašen sa stručnim izrazima koji se koriste u Republici Srbiji.

Ako postoji razlika između originalnog teksta i predloga sažetka karakteristika leka predlagač mora označiti i obrazložiti razlike.

Član 34

1.C: Posebni ekspertski izveštaji za Deo 2, Deo 3 i Deo 4 dokumentacije iz člana 29. ovog pravilnika jesu:

1.C1. Ekspertski izveštaj o farmaceutsko-hemijsko-biološkoj dokumentaciji;

1.C2. Ekspertski izveštaj o farmakološko-toksikološkoj (pretkliničkoj) dokumentaciji;

1.C3. Ekspertski izveštaj o kliničkoj dokumentaciji.

Ekspertski izveštaji iz stava 1. ovog člana dostavljaju se Agenciji u pismenom ili pismenom i tabelarnom obliku Evropskog dosijea sa podacima o kvalitetu, efikasnosti i bezbednosti leka.

Deo 2. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Farmaceutsko-hemijsko-biološka dokumentacija

Član 35

Deo 2. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 28. ovog pravilnika koja se odnosi na farmaceutsko-hemijsko-biološku dokumentaciju za lekove koji se koriste u humanoj medicini, sadrži:

2A: Sastav leka:

a) sastav leka (jedinična formula);

b) pakovanje (kratak opis);

v) formulacija za klinička ispitivanja;

g) razvoj leka.

2B: Opis procesa proizvodnje:

a) proizvodna formula (uključujući i detalje o veličini serije);

b) proizvodni proces;

v) procesna kontrola;

g) validacija proizvodnog procesa.

2C: Kontrolu polaznih supstanci i pakovnog materijala:

1.	Aktivna supstanca:
	1.1.	Aktivna supstanca opisana u farmakopeji;
		1.1.1.	Specifikacija i rutinski testovi;
	1.2.	Aktivna supstanca koja nije opisana u farmakopeji;
		1.2.1.	Specifikacija i rutinski testovi;
2.	Ekscipijensi:
	2.1.	Ekscipijensi opisani u farmakopeji;
		2.1.1.	Specifikacija i rutinski testovi;
	2.2.	Ekscipijensi koji nisu opisani u farmakopeji;
		2.2.1.	Specifikacija i rutinski testovi;
3.	Materijal za pakovanje (kontaktna ambalaža):
	3.1.	Specifikacija i rutinski testovi.

2Ca: sertifikat i posebne mere prevencije transmisivne spongiformne encefalopatije (TCE);

2D: Kontrolne metode međuproizvoda (ako je potrebno);

2E: Kontrolne metode za gotov lek:

1) specifikacija i rutinski testovi;

2) metode ispitivanja;

3) naučni podaci;

4) validacija analitičke metode.

2F: Studije stabilnosti:

1) testovi stabilnosti za aktivnu supstancu;

2) testovi stabilnosti za gotov proizvod.

2G: Bioekvivalencija, odnosno bioraspoloživost:

U dokumentaciji o bioekvivalenciji, odnosno bioraspoloživosti navode se ili prilažu podaci o proceni biološke raspoloživosti, odnosno bioekvivalencije kada je to neophodno (kod zahteva sa skraćenom dokumentacijom). Studija bioekvivalencije prilaže se radi potvrde suštinske sličnosti sa drugim tzv. referentnim lekom koji mora biti u prometu u Republici Srbiji, u Evropskoj uniji ili u zemljama koje imaju iste zahteve za izdavanje dozvole najmanje šest godina.

Ako su podaci o bioraspoloživosti, odnosno bioekvivalenciji navedeni kao deo zahteva sa mešovitim podacima, u delu IV. Evropskog dosijea, navodi se samo referenca na taj dokument.

2H: Rizik po životnu sredinu u slučaju da lek sadrži genetski modifikovane organizme;

2Q: Ostali podaci o leku;

2V: Virusološka dokumentacija:

Virusološka dokumentacija podnosi se za lekove biološkog porekla, odnosno za svaku aktivnu supstancu humanog ili životinjskog porekla (npr. krvni derivati, ekstrakti životinjskih ćelija) ili čija proizvodnja uključuje ovakve materijale (npr. biotehnološki proizvodi iz humanih kultura, ili životinjsko-ćelijskih kultura, imunopročišćeni proizvodi i sl.) i svaku pomoćnu supstancu humanog ili životanjskog porekla (npr. humani serum albumin).

Virusološka dokumentacija sadrži:

1) kratak prikaz leka;

2) polazne supstance i biološke reagense koji se koriste u proizvodnji;

3) proizvodni proces;

4) validaciju proizvodnog procesa;

5) virusološke kontrolne testove tokom proizvodnog procesa;

6) farmakovigilancu (nadzor nad bezbednošću virusološkog leka);

7) ekspertski izveštaj.

Deo 3. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Farmakološko toksikološka dokumentacija

Član 36

Deo 3. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 28. ovog pravilnika koja se odnosi na farmakološko-toksikološku dokumentaciju sadrži:

3 A - Ispitivanje toksičnosti nakon primene jedne i više ponovljenih doza;

3 B - Reproduktivne funkcije (fertilitet i opšta reproduktivna svojstva);

3 C - Embrio-fetalna i perinatalna toksičnost;

3 D - Mutagena svojstva in vitro;

3 E - Kancerogenost;

3 F - Farmakodinamika;

3 G - Farmakokinetika;

3 H - Lokalna podnošljivost (u zavisnosti od farmaceutskog oblika leka i kada je potrebno);

3 I - Bibliografski podaci;

3 Q - Ostali podaci o leku;

3 R - Ekotoksičnost (posebno kod vakcina).

Deo 4. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Klinička dokumentacija

Član 37

Deo 4. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 28. ovog pravilnika koja se odnosi na kliničku dokumentaciju sadrži:

4A: Klinička farmakologija:

1) Farmakodinamski podaci.

Rezultati farmakodinamskih ispitivanja prilažu se u obliku zbirnog izveštaja koji obuhvata sledeće:

1. pregled;

2. detaljni protokol ispitivanja;

3. rezultate koji obuhvataju:

- karakteristike ispitivane populacije;

- rezultate ispitivanja efikasnosti;

- rezultate u vezi sa bezbednom primenom leka;

- analizu rezultata.

4. zaključke;

5. poziv na literaturne podatke.

2) Farmakokinetički podaci.

Rezultati farmakokinetičkih ispitivanja prilažu se u obliku zbirnog izveštaja koji obuhvata sledeće:

1. pregled;

2. detaljni protokol ispitivanja;

3. rezultate;

4. zaključke;

5. poziv na literaturne podatke.

4B: Kliničko iskustvo obuhvata sledeća ispitivanja:

1. klinička ispitivanja;

2. postmarketinška iskustva (ako postoje);

3. publikovana i nepublikovana klinička ispitivanja.

4I: Deo koji se odnosi na zahteve sa bibliografskim podacima.

4Q: Ostali podaci o leku.

B. Dokumentacija u Evropskom dosijeu za lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini

Član 38

Dokumentacija u Evropskom dosijeu za lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini sastoji se od četiri dela, i to:

Deo 1 - Administrativna dokumentacija;

Deo 2 - Dokumentacija o kvalitetu (farmaceutsko-hemijsko-biološka dokumentacija);

Deo 3 - Dokumentacija o bezbednosti i ispitivanju rezidua (farmakološko-toksikološka dokumentacija i dokumentacija o ispitivanju rezidua);

Deo 4 - Dokumentacija o efikasnosti (pretklinička i klinička dokumentacija).

Deo 1. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Administrativna dokumentacija

Član 39

Deo 1. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 38. ovog pravilnika koja se odnosi na administrativnu dokumentaciju, sadrži:

- 1.A: Administrativne podatke;

- 1.B: Sažetak karakteristika leka, označavanje i uputstvo za korisnika; i

- 1.C: Ekspertske izveštaje dokumentacije u Evropskom dosijeu.

Član 40

1.A: Administrativni podaci iz člana 39. ovog pravilnika sadrže:

a) ispunjen obrazac zahteva za dobijanje dozvole;

b) dokaze da predlagač ispunjava propisane uslove ili pozivanje na podatke koji su Agenciji već ranije priloženi (dozvola za proizvodnju izdata od nadležnog organa ili ugovor o zastupstvu ili predstavništvu koji je upisan kod nadležnog organa);

v) sertifikat o dobroj proizvođačkoj praksi (GMP sertifikat) mesta proizvodnje leka (overena kopija ili na zahtev Agencije, original), koji nije stariji od tri godine;

g) spisak država u kojima je lek dobio dozvolu (ime leka pod kojim je dobijena dozvola, datum i broj dozvole), odnosno u kojima je pokrenut postupak za dobijanje dozvole, odnosno u kojima je odbačen zahtev za dobijanje dozvole ili je dozvola ukinuta, odnosno u kojima je prestala važnost dozvole, kao i državu u kojoj je lek dobio prvu dozvolu;

đ) podatke o datim uzorcima leka sa podacima o standardima aktivne supstance i ako je to potrebno o standardima degradacionih proizvoda i nečistoća koji su potrebni za ponavljanje dve kompletne laboratorijske analize kvaliteta;

e) periodični izveštaj o bezbednosti leka (PSUR);

ž) ostale podatke na zahtev Agencije koji su potrebni za zaštitu zdravlja, odnosno koji su potrebni za procenu odnosa koristi i rizika od upotrebe leka.

Član 41

1.B:	Sažetak karakteristika leka, označavanje i uputstvo za korisnika iz člana 39. ovog pravilnika sadrži:
	1.B.1	Predlog sažetka karakteristika leka (SmPC);
	1.B.2	Predlog teksta i idejnih rešenja (mock-up) ambalaže i predlog uputstva za korisnika;
	1.B.3	Odobreni sažetak karakteristika leka (SmPCs) u drugim državama.

Član 42

1.C:	Ekspertski izveštaji iz člana 39. ovog pravilnika sadrže:
	1.C.1	Uvod (opšte informacije);
	1.C.2	Ekspertski izveštaj u odnosu na vrstu zahteva;
	1.C.3	Ekspertske izveštaje:
		1.C.3.1	Ekspertski izveštaj o kvalitetu (farmaceutsko-hemijsko-biološki);
		1.C.3.2	Ekspertski izveštaj o bezbednosti i reziduama (farmakološko-toksikološki i izveštaj o reziduama);
		1.C.3.3	Ekspertski izveštaj o efikasnosti (predklinički i klinički).

Ekspertski izveštaji iz stava 1. ovog člana dostavljaju se Agenciji u pismenom ili u pismenom i tabelarnom obliku Evropskog dosijea sa podacima o kvalitetu, efikasnosti i bezbednosti.

Član 43

Periodični izveštaj o bezbednosti leka koji se upotrebljava isključivo u veterinarskoj medicini (PSUR) iz člana 40. stav 2 tačka e) ovog pravilnika sadrži podatke: uvod, poslednji odobreni sažetak karakteristika leka, preduzete mere iz razloga bezbednosti od strane nadležnih organa u zemljama u kojima je izdata dozvola ili od strane nosilaca dozvole, obim prisustva na tržištu, podatke o nosiocu dozvole i podatke o leku, pojedinačne slučajeve, tabelarni prikaz liste pojedinačnih slučajeva, izveštaj o prijavama neželjenih dejstava, objavljene izveštaje o neželjenim dejstvima, procenu ukupnih podataka o bezbednosti i zabeležene neželjene reakcije kod ljudi u vezi sa upotrebom leka koji se koristi u veterinarskoj medicini, poslednje podatke i zaključak.

Član 44

Predlog sažetka karakteristika leka koji se upotrebljava isključivo u veterinarskoj medicini sadrži:

1. Ime leka;

2. Kvalitativni i kvantitativni sastav:

- aktivna supstanca (izražena kvalitativno i kvantitativno po jedinici zapremine, mase ili pojedinačne doze),

- pomoćna supstanca (navodi se spisak pomoćnih supstanci, a za supstance sa potvrđenim dejstvom potrebno je navesti i sadržaj);

3. Farmaceutski oblik;

4. Farmakološke podatke:

4.1. Farmakodinamičke podatke,

4.2. Farmakokinetičke podatke,

4.3. Podatke o uticaju na životnu sredinu;

5. Kliničke podatke:

5.1. Ciljne vrste životinja (vrste i kategorije životinja za koje je lek namenjen)

5.2. Indikacije,

5.3. Kontraindikacije,

5.4. Neželjena dejstva

5.5. Posebna upozorenja i mera opreza pri upotrebi leka,

5.6. Upotrebu tokom graviditeta i laktacije,

5.7. Interakcije,

5.8. Doziranje i način primene,

5.9. Predoziranje,

5.10. Posebna upozorenja za svaku ciljnu vrstu,

5.11. Karencu,

5.12. Posebna upozorenja za osobe koje daju veterinarski lek životinjama;

6. Farmaceutske podatke:

6.1. Inkompatibilnost,

6.2. Rok upotrebe,

6.3. Posebna upozorenja za čuvanje leka,

6.4. Vrstu i sadržaj pakovanja,

6.5. Posebne mere uništavanja neupotrebljenog leka ili ostatka leka;

7. Naziv i adresu nosioca dozvole;

8. Ograničenja prodaje, distrubucije i upotrebe leka;

9. Broj dozvole;

10. Datum izdavanja prve dozvole, odnosno obnove dozvole;

11. Datum revizije teksta.

Deo 2. dokumentacija u Evropskom dosijeu - Dokumentacija o kvalitetu

Član 45

Deo 2. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 38. ovog pravilnika koja se odnosi na dokumentaciju o kvalitetu leka, odnosno na farmaceutsko-hemijsko-biološku dokumentaciju o leku koji se upotrebljava isključivo u veterinarskoj medicini sadrži:

2.A:	Sastav leka:
	2.A.1	Sastav leka,
	2.A.2	Pakovanje - kratak opis,
	2.A.3	Formulacija za klinička ispitivanja,
	2.A.4	Razvoj leka;
2.B:	Opis procesa proizvodnje:
	2.B.1	Proizvodna formula,
	2.B.2	Proizvodni proces (sa dijagramom toka procesa i procesnom kontrolom),
	2.B.3	Validacija proizvodnog procesa;
2.C:	Kontrola polaznih supstanci i pakovnog materijala:
	2.C.1	Aktivna supstanca
		2.C.1.1	Specifikacije i rutinski testovi,
			2.C 1.1.1	Aktivna supstanca opisana u farmakopeji,
			2.C.1.1.2	Aktivna supstanca koja nije opisana u farmakopeji,
		2.C.1.2	Naučni podaci,
	2.C.2	Ekscipijensi
		2.C.2.1	Specifikacije i rutinski testovi,
			2.C.2.1.1	Ekscipijensi opisani u farmakopeji,
			2.C.2.1.1	Ekscipijensi koji nisu opisani u farmakopeji,
		2.C.2.2	Naučni podaci (u slučaju upotrebe novih ekscipijenasa),
	2.C.3	Materijal za pakovanje - kontaktna ambalaža
		2.C.3.1	Specifikacije i rutinski testovi,
		2.C.3.2	Naučni podaci (izbor materijala i analitički rezultati);
2.D: *Posebne mere u cilju sprečavanja prenošenja transmisivnih spongoiformnih encefalopatija životinja (TSE);*
2.E:	Kontrola međuproizvoda (ako postoji);
2.F:	Kontrola gotovog proizvoda:
	2.F.1	Specifikacija i rutinski testovi,
		2.F.1.1	Zahtevi ispitivanja i kontrolni testovi,
		2.F.1.2	Metode ispitivanja,
	2.F.2	Naučni podaci,
		2.F.2.1	Validacija analitičkih metoda,
		2.F.2.2	Analize proizvodnih serija;
2.G:	Stabilnost:
	2.G.1	Testovi stabilnosti za aktivnu supstancu,
		2.G.1	Testovi stabilnosti za gotov proizvod;
2.H: Procenu rizika po životnu sredinu za lekove koji sadrže genetski modifikovane organizme (GMO);
2Q:	Ostale podatke.

Deo 3. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Dokumentacija o bezbednosti i ispitivanju rezidua

Član 46

Deo 3. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 38. ovog pravilnika koja se odnosi na dokumentaciju o bezbednosti leka i ispitivanju rezidua odnosno na farmakološko-toksikološku dokumentaciju i dokumentaciju o ispitivanju rezidua, sadrži:

3.A Dokumentacija o bezbednosti, (farmakološko-teksikološka dokumentacija):
	3.A.1	Precizna identifikacija aktivne supstance (klasifikacija, fizičko-hemijske osobine, nečistoće i dr.)
	3.A.2	Farmakološka ispitivanja
		3.A.2.1	Farmakodinamika,
		3.A.2.2	Farmakokinetika,
	3.A.3	Toksikološka ispitivanja
		3.A.3.1	Toksičnost nakon primene jedne doze,
		3.A.3.2	Toksičnost nakon primene ponovljenih doza,
		3.A.3.3	Podnošljivost kod ciljnih vrsta životinja,
		3.A.3.4	Reproduktivna toksičnost i teratogenost,
			3.A.3.4.1	Reproduktivna toksičnost
			3.A.3.4.2	Embrio-fetalna toksičnost i teratogenost,
		3.A.3.5	Mutagenost,
		3.A.3.6	Kancerogenost,
	3.A.4	Ispitivanje ostalih efekata
		3.A.4.1	Posebna ispitivanja (imunotoksičnost, ispitivanja endokrinih funkcija, ispitivanja funkcionalnosti jetre i bubrega, uticaj na enzime, neurotoksičnost, ispitivanja preosetljivosti, iritacije kože i oka, lokalne podnošljivosti itd. prema potrebi),
		3.A.4.2	Opažanja na ljudima,
		3.A.4.3	Mikrobiološka ispitivanja (uticaj na crevnu floru ljudi i mikroorganizme koji se koriste u procesima prerade hrane),
		3.A.4.4	Ispitivanja metabolita, potencijalno opasnih nečistoća, drugih supstanci i formulacija,
	3.A.5	Bezbednost po korisnika
	3.A.6	Procena rizika po životnu sredinu
3.B	Dokumentacija o reziduama:
	3.B.1	Precizna identifikacija leka - aktivne/ih supstance/i (poziv na 3.A.1)
	3.B.2	Ispitivanja rezidua
		3.B.2.1	Farmakokinetika,
		3.B.2.2	Eliminacija metabolita,
		3.B.2.3	Maksimalno dozvoljene količine (MRL),
		3.B.2.4	Karenca,
	3.B.3	Analitičke metode za utvrđivanje rezidua.

Agencija može od predlagača tražiti i druge podatke iz člana 40. ovog pravilnika.

Deo 4. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Dokumentacija o efikasnosti

Član 47

Deo 4. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 38. ovog pravilnika koja se odnosi na dokumentaciju o efikasnosti leka koji se upotrebljava isključivo u veterinarskoj medicini, odnosno koji se odnosi na pretkliničku i kliničku dokumentaciju sadrži:

4.1	Pretkliničku dokumentaciju:
	4.1.A	Klinička farmakologija,
		4.1.A.1	Farmakodinamika,
		4.1.A.2	Farmakokinetika,
	4.1.B	Podnošljivost kod ciljnih vrsta životinja,
	4.1.C	Rezistencija;
4.2	Kliničku dokumentaciju.

Član 48

Bioekvivalencija, odnosno bioraspoloživost sadrže podatke o proceni biološke raspoloživosti, odnosno o bioekvivalenciji kada je to neophodno.

Ako se zahtev podnosi sa skraćenom dokumentacijom umesto Dela 3 dokumentacije u Evropskom dosijeu koji se odnosi na dokumentaciju o bezbednosti i reziduama i Dela 4 dokumentacije u Evropskom dosijeu koji se odnosi na dokumentaciju o efikasnosti leka, prilaže se studija bioekvivalencije radi potvrde suštinske sličnosti sa referentnim lekom koji je u prometu Republici Srbiji, u državama Evropske Unije ili u zemljama koje imaju iste zahteve za izdavanje dozvole najmanje šest godina.

Dokumentacija o reziduama sa podacima o ispitivanju rezidua i analitičkim metodama, kod zahteva sa skraćenom dokumentacijom, prilaže se u Delu 2 dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 45. ovog pravilnika, a koji se odnosi na dokumentaciju o kvalitetu leka (pod tačkom 2.Q: Ostali podaci).

Ako su podaci o bioraspoloživosti, odnosno bioekvivalenciji navedeni kao deo zahteva sa mešovitim podacima, u Delu 4 dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 47. ovog pravilnika, koji se odnosi na dokumentaciju o efikasnosti leka, navodi se samo referenca na taj dokument.

G. Dokumentacija u Evropskom dosijeu za imunološke lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini

Član 49

Dokumentacija u Evropskom dosijeu za imunološke lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini sastoji se od četiri dela, i to:

Deo 1 - Administrativna dokumentacija;

Deo 2 - Dokumentacija o kvalitetu - proizvodnja i kontrola;

Deo 3 - Dokumentacija o bezbednosti;

Deo 4 - Dokumentacija o efikasnosti.

Deo 1. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Administrativna dokumentacija

Član 50

Deo 1. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 49. ovog pravilnika koja se odnosi na administrativnu dokumentaciju sadrži:

1.A Administrativne podatke:

1.A.1 do 1.A.4 - standardan formular zahteva za dobijanje dozvole,

1.A.5 Dokumentacija koja se podnosi u prilogu zahteva (odgovara delu 1.A.5, iz člana 40. stav 1. ovog pravilnika);

1.B Sažetak karakteristika leka, označavanje i uputstvo za korisnika:

1.B.1 Predlog sažetka karakteristika leka (SmPC),

1.B.2 Predlog teksta i idejnih rešenja (mock-up) ambalaže, i predlog uputstva za korisnika,

1.B.3 Odobreni sažeci karakteristika leka (SmPCs) u drugim državama;

1.C Ekspertske izveštaje:

1.C.1 Uvod (opšte informacije),

1.C.2 Analitički Ekspertski izveštaj,

1.C.3 Ekspertski izveštaj o bezbednosti,

1.C.4 Ekspertski izveštaj o efikasnosti.

Periodični izveštaj o bezbednosti leka (PSUR) za imunološke lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini sadrži podatke iz člana 43. ovog pravilnika.

Sažetak karakteristika leka za imunološke lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini sadrži podatke iz člana 44. ovog pravilnika.

Deo 2. - dokumentacije Evropskog dosijea - Dokumentacija o kvalitetu

Član 51

Deo 2. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 49. ovog pravilnika koja se odnosi na dokumentaciju o kvalitetu - proizvodnji i kontroli, odnosno na fizičko-hemijsku, biološku i mikrobiološku dokumentaciju sadrži:

2.A	Kvalitativni i kvantitativni sastav:
	2.A.1	Sastav imunološkog leka,
	2.A.2	Pakovanje - kratak opis,
	2.A.3	Razvoj leka,
	2.A.4	Sastav serija upotrebljenih za klinička ispitivanja;

2.B	Opis procesa proizvodnje (sa dijagramom toka procesa i validacijom procesa):
2.C	Proizvodnja i kontrola polaznih supstanci:
	2.C.1	Polazne supstance opisane u farmakopeji,
		2.C.1.1	Naslov poglavlja evropske ili nacionalne farmakopeje,
		2.C.1.2	Ime, kod i sl., potrebno za preciznu identifikaciju polazne supstance,
	2.C.2	Polazne supstance koje nisu opisane u farmakopeji,
		2.C.2.1	Polazne supstance biološkog porekla,
		2.C.2.2	Polazne supstance koje nisu biološkog porekla,
		2.C.2.3	Interna priprema podloga,
		2.C.2.4	Kontrola i testiranje interno pripremljenih podloga;

2.D Posebne mere u cilju sprečavanja prenošenja transmisivnih spongioformnih encefalopatija životinja (TSE);

2.E Kontrolu u toku procesa proizvodnje (procesna kontrola);

2.F Kontrolu gotovog proizvoda;

2.G Stabilnost:

2.G.1 Stabilnost gotovog proizvoda,

2.G.2 Stabilnost proizvoda posle rekonstitucije;

2.H Procenu rizika po životnu sredinu za imunološke lekove koji sadrže genetski modifikovane organizme (GMO);

2.Q Ostale podatke.

Deo 3. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Dokumentacija o bezbednosti

Član 52

Deo 3. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 49. ovog pravilnika koja se odnosi na dokumentaciju o bezbednosti, sadrži ispitivanja o bezbednosti koja se prilažu u formi zbirnog izveštaja koji ima sledeću strukturu i sadržaj:

3.1 Uvod;

3.2 Laboratorijska i terenska ispitivanja:

3.2.1 Naziv i referentni broj testa,

3.2.2 Opšte informacije i cilj ispitivanja,

3.2.3 Poziv na odgovarajuće poglavlje evropske farmakopeje,

3.2.4 Identifikacija izvođača uključenih u ispitivanje,

3.2.5 Datum početka i završetka ispitivanja,

3.2.6 Sažetak,

3.2.7 Materijal i metode,

3.2.8 Rezultati,

3.2.9 Diskusija,

3.2.10 Zaključci.

Deo 4. dokumentacije u Evropskom dosijeu - Dokumentacija o efikasnosti

Član 53

Deo 4. dokumentacije u Evropskom dosijeu iz člana 49. ovog pravilnika koja se odnosi na dokumentaciju o efikasnosti leka, sadrži podatke o ispitivanju efikasnosti koji se prilažu u formi zbirnog izveštaja koji ima sledeću strukturu i sadržaj:

4.1 Uvod;

4.2. Laboratorijska i terenska ispitivanja:

4.2.1 Naziv i referentni broj studije ili ogleda,

4.2.2 Opšte informacije i cilj ispitivanja,

4.2.3 Poziv na odgovarajuće poglavlje evropske farmakopeje,

4.2.4 Identifikacija izvođača uključenih u ispitivanje,

4.2.5 Datum početka i završetka ispitivanja,

4.2.6 Sažetak,

4.2.7 Materijal i metode,

4.2.8 Rezultati,

4.2.9 Diskusija,

4.2.10 Zaključci.

Član 54

U prilogu dokumentacije imunoloških lekova koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini dostavlja se i spisak, kao i kopije citiranih radova na osnovu kojih su predloženi podaci iz stručne literature.

III VARIJACIJE

Član 55

Nosilac dozvole dužan je da stalno izveštava Agenciju o svim novim nalazima o oceni kvaliteta, bezbednosti i efikasnosti leka u prometu i da Agenciji podnese prijavu varijacije, odnosno zahtev za odobrenje varijacije u skladu sa novim nalazima o leku.

Član 56

Varijacije mogu biti:

1) Manje varijacije - varijacije tipa I;

2) Veće varijacije - varijacije tipa II;

3) Varijacije za koje je potreban novi zahtev za izdavanje dozvole.

Manje varijacije iz stava 1. tačka 1) ovog člana mogu biti: varijacije tipa IA i varijacije tipa IB.

Član 57

Prijava varijacije ili zahtev za odobrenje varijacije koja se u smislu ovog pravilnika smatra potpunom prijavom ili zahtevom sadrži:

1) propratno pismo predlagača;

2) ispunjen obrazac za varijacije;

3) dokumentaciju koja se odnosi na varijaciju i daje dovoljno podataka za njenu procenu;

4) dokaz da su plaćene propisane nadoknade.

Obrazac prijave, odnosno zahteva iz stava 1. ovog člana odštampan je uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo (Obrazac 2).

Član 58

Dokumentacija iz člana 57. stava 1. tačka 3) ovog pravilnika podnosi se u formatu dokumentacije za koji je izdata dozvola iz člana 17. ovog pravilnika.

Izuzetno od stava 1. ovog člana, predlagač može da podnese dokumentaciju i u drugom formatu, uz obavezu da dokumentaciju na osnovu koje je izdata dozvola prilagodi formatu dokumentacije za varijaciju.

Član 59

Propratno pismo iz člana 57. stav 1. tačka 1) ovog pravilnika, sadrži:

1) logo, naziv i adresu nosioca dozvole;

2) predmet: prijavu manje varijacije - varijacija tipa IA ili varijacija tipa IB, ili zahtev za odobrenje veće varijacije - varijacije tipa II;

3) ime leka (zaštićeno ime, INN ili generičko ime, farmaceutski oblik, jačinu). Ime leka mora biti identično navedeno u obrascu kao i u dokumentaciji;

4) pakovanje leka;

5) ime proizvođača;

6) datum i potpis odgovornog lica za postupak podnošenja prijave ili zahteva za odobrenje varijacije.

Propratno pismo se odnosi samo na jednu varijaciju, osim kod uzročno-posledičnih varijacija, kada propratno pismo sadrži sve varijacije.

Član 60

Potpuna prijava, odnosno zahtev za odobrenje varijacije, sadrži sve elemente zahteva za dobijanje dozvole iz člana 3. ovog pravilnika.

Nosilac dozvole može se, umesto ponovnog dostavljanja već ranije priložene dokumentacije o leku Agenciji, pozvati na ranije podnetu dokumentaciju za dobijanje dozvole.

Član 61

Nosilac dozvole prijavljuje varijaciju ili podnosi zahtev za odobrenje varijacije Agenciji.

Agencija procenjuje potpunost prijave, odnosno zahteva za odobrenje varijacije, u roku od 30 dana od dana prijema prijave, odnosno zahteva, i u pismenom obliku obaveštava nosioca dozvole da je prijava, odnosno zahtev potpun, odnosno nepotpun.

Nosilac dozvole iz stava 1. ovog člana dužan je da obavesti Agenciju o datumu uvođenja varijacije.

Član 62

Posle utvrđivanja potpune prijave, odnosno zahteva Agencija vrši stručnu procenu prijave, odnosno zahteva za odobrenje varijacije.

U toku postupka stručne procene prijave varijacije ili zahteva za odobrenje varijacije Agencija može u pismenom obliku da traži od nosioca dozvole dodatne informacije ili dokumentaciju koja je potrebna za stručnu ocenu prijave ili zahteva odobrenja varijacije.

Rok iz člana 61. stav 2. ovog pravilnika prestaje da teče od dana kada je Agencija zatražila dodatne informacije ili dokumentaciju iz stava 2. ovog člana, do dana dostavljanja traženih podataka od strane nosioca dozvole.

Ako se prijava, odnosno zahtev za odobrenje varijacije u roku koji je propisan ovim pravilnikom ne dopuni, Agencija odbacuje prijavu ili zahtev kao nepotpun.

Član 63

Agencija u roku od 15 dana od prijema potpune prijave varijacije tipa IA može da odbije prijavu varijacije.

Agencija u roku od 30 dana od prijema potpune prijave varijacije tipa IB može da odbije prijavu varijacije.

Agencija u roku od 90 dana od prijema potpunog zahteva za odobrenje varijacije tipa II može da odbije zahtev za odobrenje varijacije, odnosno odobri uvođenje varijacije.

Ako Agencija u roku iz st. 1. i 2. ovog člana ne obavesti nosioca dozvole smatra se da su varijacije prihvaćene.

Član 64

Nosilac dozvole odmah obaveštava Agenciju o hitnim bezbednosnim merama koje preduzima a koje se odnose na određene restrikcije u indikacijama leka, promene u doziranju, dodavanje kontraindikacija i neželjenih reakcija u sažetku karakteristika leka i uputstvu za pacijenta, ili na druge oblike ograničenja, radi sprečavanja rizika po zdravlje ljudi.

Ako Agencija nema primedbe na hitne bezbednosne mere iz stava 1. ovog člana nosilac dozvole uvodi ih u roku od 24 sata od momenta obaveštavanja Agencije.

Nosilac dozvole dužan je da Agenciji dostavi ispunjen obrazac za odgovarajuću varijaciju sa potrebnom dokumentacijom odmah po uvođenju hitnih bezbednosnih mera iz stava 1. ovog člana najkasnije u roku od 15 dana.

Manje varijacije - varijacije tipa IA i varijacije tipa IB

Član 65

Manje varijacije tipa IA (u daljem tekstu: IA) i manje varijacije tipa IB (u daljem tekstu: IB) odnose se na:

1) IA - izmenu naziva ili adrese nosioca dozvole za stavljanje leka u promet, ako nosilac dozvole ostaje isto pravno lice;

2) IB - izmenu naziva leka, ako nema nejasnoća sa imenima lekova koji već imaju dozvolu ili sa međunarodnim nezaštićenim imenom (INN);

3) IA - izmenu naziva aktivne supstance, ako ostaje ista aktivna supstanca;

4) IA - izmenu naziva, odnosno adrese proizvođača aktivne supstance ako nije priložen sertifikat o usklađenosti sa monografijama evropske farmakopeje ili nacionalne farmakopeje i ako mesto proizvodnje ostaje isto;

5) IA - izmenu naziva, odnosno adrese proizvođača gotovog leka, ako mesto proizvodnje ostaje isto;

6) IA - izmenu ATC klasifikacione šifre ili ATC veterinarske klasifikacione šifre, posle dodeljivanja ili promene koda od strane Svetske zdravstvene organizacije;

7) Promenu ili dodatno mesto proizvodnje za deo ili sve postupke proizvodnje gotovog proizvoda:

a) IA - ako se promene odnosi na mestu izrade spoljašnjeg pakovanja za sve farmaceutske oblike, pod dodatnim uslovima navedenim u ovoj tački, podtač. 7.1 i 7.2;

b) ako se promene odnosi na mestu izrade unutrašnjeg pakovanja:

- IA - čvrstih farmaceutskih oblika, pod dodatnim uslovima navedenim u ovoj tački, podtač. 7.1, 7.2, 7.3 i 7.5;

- IB - polučvrstih farmaceutskih oblika, pod dodatnim uslovima navedenim u ovoj tački, podtač. 7.1, 7.2, 7.3 i 7.5;

- IB - tečnih farmaceutskih oblika, pod dodatnim uslovima navedenim u ovoj tački, podtač. 7.1, do 7.5;

v) IB - ako se promena odnosi na mesto proizvodnje u kome se izvode ostali proizvodni postupci, osim puštanja serije leka u promet, pod dodatnim uslovima navedenim u ovoj tački, podtač. 7.1, 7.2, 7.4 i 7.5;

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

7.1. nalaz nadležne inspekcije da su ispunjeni uslovi Dobre proizvođačke prakse;

7.2. dozvola nadležne inspekcije za proizvodnju navedenog farmaceutskog oblika u određenom mestu proizvodnje;

7.3. dokaz da se ne radi o sterilnom leku;

7.4. validacijska šema prema postojećem protokolu, proverena na najmanje tri proizvodne serije leka;

7.5. dokaz da se ne radi o biološkom leku;

8) Izmenu uslova za puštanje serije leka u promet i kontrole kvaliteta gotovog proizvoda:

a) IA - ako se radi o promeni ili dodatnom mestu kontrole, odnosno testiranja serije leka pod dodatnim uslovima navedenim u ovoj tački, podtač. 8.2, 8.3 i 8.4;

b) ako se radi o promeni proizvođača ili o dodatnom proizvođaču koji je odgovoran za puštanje serije leka u promet:

- IA - ako promena ne uključuje kontrolu serije, pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 8.1 i 8.2;

- IA - ako promena uključuje kontrolu serije, pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 8.1. do 8.4;

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

8.1. dokaz da se proizvođač, odgovoran za puštanje serije leka u promet nalazi na teritoriji Republike Srbije, u Evropskoj uniji ili u zemljama koje imaju iste zahteve za izdavanje dozvole;

8.2. dozvola nadležne inspekcije za mesto proizvodnje leka;

8.3. dokaz da nije biološki lek;

8.4. dozvola nadležne inspekcije o prenosu mesta proizvodnje ili mesta laboratorijske kontrole kvaliteta leka;

9) IA - ukidanje bilo kojeg mesta proizvodnje, uključujući mesto proizvodnje aktivne supstance, poluproizvoda ili gotovog proizvoda, mesta pakovanja, proizvođača koji je odgovoran za puštanje serije u promet, mesta gde se vrši kontrola kvaliteta serije leka;

10) IB - manje promene procesa proizvodnje aktivne supstance, pod uslovom da:

a) nema promena u kvalitativnom ili kvantitatavnom profilu nečistoća ili u fizičko-hemijskim svojstvima leka;

b) aktivna supstanca nije biološka supstanca;

v) put sinteze ostaje isti, odnosno intermedijeri ostaju isti. Ako se radi o lekovima biljnog porekla, geografsko poreklo, proizvodnja biljne supstance i način proizvodnje ostaju isti.

11) Izmenu veličine šarže u proizvodnji aktivne supstance ili intermedijera:

a) IA - ako je veličina šarže povećana do deset puta u poređenju sa veličinom šarže koja je odobrena prilikom dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 11.1. do 11.4;

b) IA - ako je veličina šarže smanjena i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 11.1. do 11.5;

v) IB - ako je veličina šarže povećana više od deset puta u poređenju sa veličinom šarže koja je odobrena prilikom dobijanja dozvole i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 11.1. do 11.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

11.1. promene postupka proizvodnje koje su posledica promene opreme zbog koje se veličina šarže menja;

11.2. postoje rezultati ispitivanja najmanje dve šarže prema specifikacijama za predloženu veličinu šarže;

11.3. aktivna supstanca nije biološka supstanca;

11.4. izmena ne utiče na mogućnost ponavljanja procesa;

11.5. izmena nije rezultat neočekivanih pojava tokom proizvodnje i nije povezana sa stabilnošću proizvoda;

12) Izmenu specifikacije aktivne supstance, polaznih supstanci ili reagenasa koji se upotrebljavaju u procesu proizvodnje aktivne supstance:

a) IA i IB - ako se radi o sužavanju specifikacijskih granica i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 12.1 do 12.3. za IA i pod dodatnim uslovima iz ove tačke podtač. 11.2 i 11.3 za IB;

b) ako se radi o dodavanju novog parametra ispitivanja u specifikaciju:

- IB - aktivne supstance i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 12.2, 12.4 i 12.5;

- IB - polazne supstance, intermedijeri ili reagensi koji se koriste u postupku proizvodnje aktivne supstance i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 12.2 i 12.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

12.1. izmena nije posledica promene ranije ustanovljenih specifikacijskih granica odobrenih u postupku dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet ili u postupku odobravanja varijacije tipa II;

12.2. izmena nije rezultat iznenadnih pojava tokom proizvodnje;

12.3. sve izmene su unutar već odobrenih specifikacijskih granica;

12.4. nove metode ispitivanja nisu nove nestandardne tehnike ili standardne koje se koriste na novi način;

12.5. aktivna supstanca nije biološka supstanca;

13) Izmenu postupaka ispitivanja aktivne supstance ili polaznih supstanci, intermedijera ili reagenasa koji se koriste u postupku proizvodnje aktivne supstance:

a) IA - ako se radi o manjim promenama već odobrenog postupka ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 13.1, 13.2, 13.3. i 13.5;

b) IB - promene postupka ispitivanja koje uključuju izmene u samom postupku ispitivanja ili dodatne postupke ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 13.2 do 13.5.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

13.1. analitičke metode ostaju iste (npr. menja se dužina kolone, ne vrsta kolone), nema identifikacije novih nečistoća;

13.2. odgovarajuća ispitivanja (re)validacije su izvedena u skladu sa važećim uputstvima;

13.3. rezultati validacije pokazuju da su novi postupci ispitivanja najmanje ekvivalentni prethodnim postupcima;

13.4. nijedna nova metoda ispitivanja se ne odnosi na nove nestandardne tehnike ili standardne koje se upotrebljavaju na novi način;

13.5. aktivna supstanca, polazne supstance, intermedijeri ili reagensi ne spadaju u biološke supstance;

14) Promenu proizvođača aktivne supstance, polaznih supstanci, reagenasa ili intermedijera u proizvodnom postupku aktivne supstance ako nije priložen sertifikat o usklađenosti sa monografijama Evropske farmakopeje:

a) IB - ako se radi o promeni već odobrenog mesta proizvodnje proizvođača (drugo ili dodatno mesto proizvodnje) i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 14.1, 14.2 i 14.4;

b) IB - ako se radi o novom (drugom ili dodatnom) proizvođaču i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 14.1. do 14.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

14.1. specifikacije (uključujući procesnu kontrolu, metoda ispitivanja svih polaznih supstanci), proizvodni postupak (uključujući veličinu šarže) i detaljno opisani način sinteze su isti sa već odobrenim;

14.2. za supstance humanog ili životinjskog porekla, da proizvođač nema novog dobavljača za koga se mora ponovo oceniti bezbednost na viruse i TSE u skladu sa važećim kriterijumima;

14.3. postojeći ili novi proizvođač aktivne supstance ne koriste Dosije o aktivnoj supstanci, tzv: "Drug Master File";

14.4. izmena se ne odnosi na lek koji sadrži biološki aktivnu supstancu;

15) Prilaganje novog ili ažuriranog sertifikata o usklađenosti sa monografijama evropske farmakopeje za aktivnu supstancu, polazne supstance, reagense i intermedijere u proizvodnom procesu aktivne supstance:

a) IA - ako sertifikat prilaže već odobreni proizvođač i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 15.1, 15.2 i 15.4;

b) ako sertifikat prilaže novi proizvođač:

- IB - za sterilne supstance i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 15.1. do 15.4;

- IA - za ostale supstance i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 15.1. do 15.4;

v) IB - ako se sertifikat odnosi na supstance za veterinarski lek namenjen lečenju životinja koje su osetljive na TSE (spongiformna encefalopatija) i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 15.1 do 15.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

15.1. specifikacija gotovog proizvoda pri puštanju serije u promet i rok upotrebe ostaju isti;

15.2. dodatne specifikacije (po evropskoj farmakopeji ili nacionalnoj farmakopeji) za nečistoće i ostali zahtevi za gotov proizvod (npr. veličina čestica, polimorfizam) ostaju iste;

15.3. aktivna supstanca će biti pre upotrebe analizirana ako u sertifikat o usklađenosti sa monografijama evropske farmakopeje nije bio uključen period reanalize ili ako podaci koji potvrđuju dokaze o periodu reanaliziranja nisu priloženi;

15.4. postupak proizvodnje aktivne supstance, polaznih supstanci, reagenasa ili intermedijera ne uključuje upotrebu materijala humanog ili životinjskog porekla za koje se zahteva ocena podataka o bezbednosti na viruse;

16) Prilaganje novog ili ažuriranog TSE sertifikata za aktivnu supstancu, polazne supstance, intermedijere ili reagense u postupku proizvodnje aktivne supstance za već odobrenog proizvođača i već odobreni proizvodni postupak:

a) IB - ako se radi o supstancama za lek za veterinarsku upotrebu koji je namenjen za lečenje životinja osetljivih na TCE;

b) IA - ako se radi o ostalim supstancama;

17) Izmenu:

a) IB - perioda reanalize aktivne supstance, pod uslovima iz tačke 17. (IB podtač. 17.1. do 17.3);

b) IB - uslova čuvanja aktivne supstance, pod uslovima iz ove tačke, podtač. 17.1 i 17.2.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

17.1. testovi stabilnosti su urađeni u skladu sa već odobrenim protokolom;

17.2. promene nisu rezultat neočekivanih pojava za vreme postupka proizvodnje i nisu povezane sa stabilnošću proizvoda;

17.3. aktivna supstanca nije biološka supstanca;

18) Zamenu nekog od ekscipijenasa sa drugim, kompatibilnim ekscipijensom - IB.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

18.1. funkcionalne karakteristike ekscipijensa ostaju iste;

18.2. brzina rastvaranja i otpuštanja aktivne supstance novog proizvoda koji je urađen na najmanje dve pilot serije je uporediv sa već urađenim na prethodnom proizvodu;

18.3. novi ekscipijens ne zahteva upotrebu supstanci humanog ili životinjskog porekla za koje je potrebna ocena bezbednosti na viruse. Za ekscipijense za veterinarske lekove namenjene lečenju životinja osetljivih na TSE rizik procenjuje Agencija;

18.4. lek ne sadrži biološki aktivnu supstancu;

18.5. studije stabilnosti na najmanje dve pilot serije ili industrijske šarže su u toku i predlagač raspolaže sa podacima o zadovoljavajućoj tromesečnoj stabilnosti, a obavezuje se da će se studije završiti i da će sve rezultate koji su izvan specifikacijskih granica na kraju roka upotrebe, odmah prijaviti Agenciji;

19) Izmenu specifikacije ekscipijenasa:

a) IA i IB - sužavanje specifikacijskih granica i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 19.1. do 19.3. za IA i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 19.2 i 19.3. koji važe za IB;

b) IB - ako se radi o dodavanju novog specifikacijskog parametra i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 19.2,19.4. i 19.5.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

19.1. izmena nije posledica obaveze iz prethodne procene specifikacijskih granica odobrenih u postupku dobijanja dozvole ili u postupku odobravanja varijacije tipa II;

19.2. izmena nije rezultat neočekivanih pojava tokom proizvodnje;

19.3. izmene su unutar već odobrenih specifikacijskih granica;

19.4. nove metode ispitivanja se ne odnose na nove nestandardne ili standardne tehnike koje se koriste na nov način;

19.5. izmena se ne odnosi na pomoćne supstance (adjuvante) za vakcine ili biološke ekscipijense.

20) Izmenu postupka ispitivanja ekscipijensa:

a) IA - ako se radi o manjim izmenama već odobrenog postupka i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 20.1, 20.2, 20.3 i 20.5;

b) IB - ako se radi o manjim izmenama već odobrenog postupka ispitivanja za biološki ekscipijens i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 20.1. do 20.3;

v) IB - ako se radi o ostalim promenama postupka ispitivanja, uključujući zamenu već odobrenog postupka ispitivanja sa novim i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 20.2. do 20.5.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

20.1. analitičke metode ostaju iste, bez identifikovanja novih nečistoća;

20.2. odgovarajuće (re)validacije su izvedene u skladu sa važećim uputstvima;

20.3. rezultati validacije pokazuju da su novi postupci ispitivanja najmanje ekvivalentni prethodnim postupcima;

20.4. nijedna nova metoda ispitivanja se ne odnosi na nove nestandardne tehnike ili standardne koje se upotrebljavaju na novi način;

20.5. supstanca nije biološki ekscipijens.

21) Prilaganje novog ili ažuriranog sertifikata o usklađenosti ekscipijensa sa Evropskom farmakopejom:

a) IA - ako se sertifikat prilaže od već odobrenog proizvođača i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 21.1. do 21.3;

b) ako se sertifikat prilaže od novog proizvođača:

- IB - za sterilne supstance i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 21.1. do 21.3;

- IA - za druge supstance i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 21.1. do 21.3.

v) IB - ako se sertifikat prilaže za supstance koje su sastavni deo veterinarskog leka namenjenog za lečenje životinja koje su osetljive na TSE i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 21.1. do 21.3.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

21.1. specifikacija gotovog proizvoda pri puštanju u promet i rok upotrebe ostaju isti;

21.2. dodatne specifikacije (po evropskoj farmakopeji ili nacionalnoj farmakopeji) za nečistoće i ostali zahtevi za gotov proizvod (npr. veličina čestica, polimorfizam) ostaju iste, ako je primenljivo;

21.3. postupak proizvodnje ekscipijenasa ne uključuje upotrebu supstanci humanog ili životinjskog porekla za koje se zahteva ocena podataka o bezbednosti na viruse;

22) Prilaganje novog ili ažuriranog TSE sertifikata za ekscipijens:

a) IA - ako se sertifikat prilaže od već odobrenog proizvođača ili za novog proizvođača;

b) IB - ako se sertifikat prilaže za ekscipijens u veterinarskom leku koji je namenjen životinjama koje su osetljive na TSE;

23) Promenu TSE rizičnog izvora ekcipijenasa ili reagensa za sintetske ili biljne supstance:

a) IB - ako se radi o ekscipijensu ili reagensu koji se koristi u proizvodnji biološki aktivne supstance ili proizvodnji gotovog proizvoda koji sadrži biološki aktivnu supstancu;

b) IA - u drugim slučajevima, pod uslovom da specifikacija za ekscipijens i specifikacija gotovog proizvoda pri puštanju u promet leka, kao i rok upotrebe leka, ostanu neizmenjeni.

24) Izmenu u sintezi ili rikaveriju nefarmakopejskog ekscipijensa, kada je to opisano u dokumentaciji, pod uslovom da nema promena u kvalitativnom i kvantitativnom profilu nečistoća ili u fizičko-hemijskim svojstvima leka i da ekscipijens nije biološka supstanca - IB;

25) Promenu radi usklađivanja sa evropskom farmakopejom ili nacionalnom farmakopejom:

a) Promena specifikacije nefarmakopejske supstance koja se usklađuje sa evropskom farmakopejom ili nacionalnom farmakopejom:

- IB - za aktivnu supstancu i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 25.1. i 25.2;

- IB - za ekscipijens i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 25.1. i 25.2.

b) Promena kod farmakopejske supstance koja nastaje zbog usklađivanja sa najnovijom Evropskom farmakopejom ili nacionalnom farmakopejom:

- IA - za aktivnu supstancu i pod dodatnim uslovima iz ove tačke. podtač. 25.1. i 25.2;

- IA - za ekscipijens i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 25.1. i 25.2.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

25.1. promena ima za cilj usklađivanje sa evropskom farmakopejom ili nacionalnom farmakopejom;

25.2. specifikacije za svojstva specifična za proizvod ostaju nepromenjene (dodatno zahtevima farmakopeje), ako je relevantno.

26) Promena specifikacije unutrašnjeg pakovanja gotovog proizvoda:

a) IA i IB - sužavanje specifikacijskih granica i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 26.1. do 26.3. za IA i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 26.2. i 26.3. za IB;

b) IB - ako se radi o dodavanju novog parametra ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 26.2 i 26.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

26.1. izmena nije posledica obaveze iz prethodne procene specifikacijskih granica odobrenih u postupku dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet ili u postupku odobrenja varijacije tipa II;

26.2. izmena nije rezultat neočekivanih pojava tokom proizvodnje;

26.3. izmene su unutar već odobrenih specifikacijskih granica;

26.4. nove metode ispitivanja se ne odnose na nove nestandardne tehnike ili standardne koje se koriste na nov način;

27) Promena postupka ispitivanja unutrašnjeg pakovanja gotovog proizvoda:

a) IA - ako se radi o manjim promenama već odobrenog postupka ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 27.1. do 27.3;

b) IB - ostale promene postupaka ispitivanja uključujući zamenu ili dodatne postupke ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 27.2. do 27.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

27.1. analitičke metode ostaju iste;

27.2. odgovarajuće (re)validacije su sprovedene u skladu sa važećim uputstvima;

27.3. rezultati validacije pokazuju da su novi postupci ispitivanja najmanje ekvivalentni prethodnim postupcima;

27.4. nijedna nova metoda ispitivanja se ne odnosi na nove nestandardne tehnike ili standardne koje se upotrebljavaju na novi način;

28) IA - izmenu dela unutrašnjeg pakovanja koje nije u kontaktu sa farmaceutskim oblikom gotovog proizvoda, pod uslovom da se izmena ne odnosi na onaj osnovni deo materijala za pakovanje koji utiče na isporučivanje, upotrebu, bezbednost gotovog proizvoda ili njegovu stabilnost;

29) Izmenu kvalitativnog, odnosno kvantitativnog sastava unutrašnjeg pakovanja:

a) IB - ako se radi o polučvrstim i tečnim farmaceutskim oblicima i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 29.1. do 29.4;

b) IA i IB - ako se radi o ostalim farmaceutskim oblicima i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 29.1. do 29.4. za IA i pod dodatnim uslovima ove tačke, podtač. 29.1. 29.3. 29.4 za IB.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

29.1. proizvod ne spada u biološke ili u sterilne proizvode;

29.2. promena se odnosi na istu vrstu pakovanja i materijala za pakovanje (npr. blister ostaje blister);

29.3. predloženi materijal za pakovanje mora biti najmanje ekvivalentan već odobrenom materijalu u pogledu njegovih relevantnih osobina;

29.4. studije stabilnosti na najmanje dve pilot serije ili industrijske šarže su u toku i predlagač raspolaže sa podacima o zadovoljavajućoj tromesečnoj stabilnosti, a obavezuje se da će se studije završiti i da će sve rezultate koji su izvan specifikacijskih granica na kraju roka upotrebe odmah prijaviti Agenciji.

30) Izmenu (zamenu, dodavanje ili ukidanje) dobavljača pakovanja ili medicinskih sredstava koji su sastavni deo leka, u skladu sa priloženom dokumentacijom, osim inhalatora:

a) IA - ako se radi o ukidanju dobavljača i pod dodatnim uslovom iz ove tačke, podtačka 30.1;

b) IB - ako se radi o zameni ili dodatnom dobavljaču i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 30.1. do 30.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

30.1. ne ukida se nijedan sastavni deo pakovanja ili medicinskog sredstva;

30.2. kvalitativni i kvantitativni sastav delova pakovanja ili medicinskog sredstva ostaje isti;

30.3. specifikacije i metode kontrole kvaliteta ostaju najmanje ekvivalentne;

30.4. metode i uslovi sterilizacije ostaju isti, ako se radi o sterilnom proizvodu;

31) Izmenu u procesnoj kontroli ili vrednosti granica koji su važeći u proizvodnji leka:

a) IA i IB - ako se radi o sužavanju procesnih granica i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 31.1 do 31.3. za IA i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 31.2. i 31.3. za IB.

b) IB - ako se radi o dodavanju novih metoda kontrole ili vrednosti granica i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 31.2. i 31.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

31.1. izmena nije posledica obaveze iz prethodne procene specifikacijskih granica odobrenih u postupku dobijanja dozvole ili u postupku odobrenja varijacije tipa II;

31.2. izmena nije rezultat neočekivanih pojava tokom proizvodnje;

31.3. izmene su unutar već odobrenih specifikacijskih granica;

31.4. nove metode ispitivanja se ne odnose na nove nestandardne tehnike ili standardne koje se koriste na nov način;

32) Izmenu veličine šarže gotovog proizvoda:

a) IA - ako je veličina šarže promenjena do deset puta u poređenju sa veličinom šarže koja je odobrena prilikom dobijanja dozvole i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 32.1. do 32.5;

b) IA - ako je veličina šarže smanjena do deset puta i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 32.1. do 32.6;

v) IB - u drugim situacijama i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 32.1. do 32.7.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

32.1. izmena ne utiče na reproduktivnost, odnosno konzistentnost proizvoda;

32.2. izmena se odnosi samo na oralne farmaceutske oblike sa normalnim otpuštanjem i na nesterilne tečne farmaceutske oblike;

32.3. bilo koje promene metoda ili kontrole proizvodnje su samo one koje su posledica promene veličine šarže;

32.4. postoji validacijska shema ili je validacija proizvodnje izvedena po postojećem protokolu na najmanje tri serije predložene veličine šarže i u skladu sa važećim uputstvima;

32.5. ne odnosi se na lek koji sadrži biološki aktivnu supstancu;

32.6. promena nije rezultat neočekivanih promena koje su nastale kao rezultat neočekivanih pojava za vreme proizvodnje ili se odnose na stabilnost proizvoda;

32.7. studije stabilnosti na najmanje dve pilot serije ili industrijske šarže su u toku i predlagač raspolaže podacima o zadovoljavajućoj tromesečnoj stabilnosti, a obavezuje se da će se studije završiti i da će sve rezultate koji su izvan specifikacijskih granica na kraju roka upotrebe odmah prijaviti Agenciji;

33) IB - manju izmenu u proizvodnji gotovog proizvoda.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

33.1. princip proizvodnje ostaje isti;

33.2. novi postupci vode do identičnog proizvoda s obzirom na sve aspekte kvaliteta, bezbednosti i efikasnosti;

33.3. lek ne sadrži biološki aktivnu supstancu;

33.4. ako se radi o promeni postupka sterilizacije, promena se odnosi samo na standardne farmakopejske cikluse;

33.5. studije stabilnosti na najmanje dve pilot serije ili industrijske šarže su u toku i predlagač raspolaže sa podacima o zadovoljavajućoj tromesečnoj stabilnosti, a obavezuje se da će se studije završiti i svi rezultati koji su izvan specifikacijskih granica na kraju roka upotrebe odmah prijaviti Agenciji;

34) Izmenu boje (pigmenta) ili sredstva za korekciju ukusa:

a) ako se radi o smanjivanju ili ukidanju jedne ili više komponenti:

- IA - boje (pigmenta), pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 34.1. do 34.4. i 34.7;

- IA - sredstva za korekciju ukusa, pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 34.1. do 34.4. i 34.7;

b) ako se radi o povećavanju, dodavanju ili zameni jedne ili više komponenti:

- IB - boje (pigmenta), pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 34.1. do 34.7;

- IB - sredstva za korekciju ukusa, pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 34.1. do 34.7;

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

34.1. nema promena funkcionalnih karakteristika farmaceutskog oblika (brzina rastvaranja i otpuštanja aktivne supstance; vreme raspadanja);

34.2. sva manja podešavanja na ekscipijensu, koji predstavlja glavni deo gotovog proizvoda, a koja imaju za cilj da se propisana masa farmaceutskog oblika zadrži;

34.3. specifikacije gotovog proizvoda su ažurirane samo u odnosu na izgled, miris i ukus i tamo gde je relevantno, dodatak ili ukidanje testa identifikacije;

34.4. studije stabilnosti (ubrzano starenje i u predviđenom roku upotrebe) na najmanje dve pilot serije ili industrijske šarže koje su u toku i za koje predlagač raspolaže sa podacima o zadovoljavajućoj tromesečnoj stabilnosti, a obavezuje se da će se studije završiti i da će sve rezultate koji su izvan specifikacijskih granica na kraju roka upotrebe odmah prijaviti Agenciji, a ako je potrebno, priložiće se i test fotostabilnosti;

34.5. sve nove komponente moraju biti u skladu sa propisima koji se odnose na boje (pigmente) ili mirisne komponente;

34.6. nove komponente ne uključuju upotrebu materijala humanog ili životinjskog porekla za koje se zahteva ocena bezbednosti na viruse;

34.7. biološki veterinarski lekovi za oralnu upotrebu za koje je boja (pigment) ili mirisna komponenta važna pri upotrebi kod ciljnih životinjskih vrsta su isključeni;

35) Izmenu mase sredstava za oblaganje tablete (filma) ili izmenu mase kapsule:

a) IA - ako se radi o farmaceutskim oblicima sa normalnim otpuštanjem aktivne supstance i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 35.1, 35.3. i 35.4;

b) IB - ako se radi o gastro-rezistentnim farmaceutskim oblicima ili farmaceutskim oblicima sa modifikovanim ili produženim oslobađanjem aktivne supstance i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 35.1. do 35.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

35.1. brzina rastvaranja i otpuštanja aktivne supstance je određena na najmanje dve pilot serije i uporediva je sa starom. Kod lekova biljnog porekla kod kojih se brzina rastvaranja i otpuštanja aktivne supstance ne može odrediti, vreme raspadanja mora biti uporedivo;

35.2. sredstvo za oblaganje (film) nije važan faktor za mehanizam oslobađanja aktivne supstance;

35.3. specifikacija gotovog proizvoda je samo ažurirana s obzirom na masu i dimenzije, gde je to potrebno;

35.4. studije stabilnosti na najmanje dve pilot serije ili industrijske šarže su u toku i predlagač raspolaže sa podacima o zadovoljavajućoj tromesečnoj stabilnosti, a obavezuje se da će se studije završiti i da će sve rezultate koji su izvan specifikacijskih granica na kraju roka upotrebe odmah prijaviti Agenciji;

36) Izmenu oblika ili veličine kontejnera ili zatvarača:

a) IB - ako se radi o sterilnim farmaceutskim oblicima ili biološkim lekovima i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 36.1. do 36.3;

b) IA - ako se radi o ostalim farmaceutskim oblicima i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 36.1 do 36.3.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

36.1. nema promena kvalitativnog ili kvantitativnog sastava kontejnera;

36.2. promena se ne odnosi na osnovni deo materijala za pakovanje, koji utiče na isporučivanje, upotrebu, bezbednost ili efikasnost gotovog proizvoda;

36.3. kod promene u slobodnom prostoru u kontejneru ili promene odnosa između površine i zapremine, postoje studije stabilnosti na najmanje dve pilot serije (tri za biološke lekove) ili industrijske šarže koje su u toku i predlagač raspolaže sa podacima o zadovoljavajućoj tromesečnoj stabilnosti (šestomesečnoj za biološke lekove), a obavezuje se da će se studije završiti i da će sve rezultate koji su izvan specifikacijskih granica na kraju roka upotrebe odmah prijaviti Agenciji;

37) Izmenu specifikacije gotovog proizvoda:

a) IA i IB - ako se radi o sužavanju specifikacijskih granica i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 37.1. do 37.3. za IA i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 37.2. i 37.3. za IB;

b) IB - ako se radi o dodavanju novih parametara ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 37.2, 37.4. i 37.5.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

37.1. izmena nije posledica obaveze iz prethodne procene specifikacijskih granica odobrenih u postupku dobijanja dozvole ili u postupku odobrenja varijacije tipa II;

37.2. izmena nije rezultat neočekivanih pojava tokom proizvodnje;

37.3. izmene su unutar već odobrenih specifikacijskih granica;

37.4. nove metode ispitivanja se ne odnose na nove nestandardne tehnike ili standardne koje se koriste na nov način;

37.5. postupci ispitivanja se ne odnose na biološki aktivnu supstancu ili biološki ekscipijens u leku;

38) Izmenu postupka ispitivanja gotovog proizvoda:

a) IA - ako se radi o manjoj promeni već odobrenog postupka ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 38.1. do 38.5;

b) IB - ako se radi o manjoj promeni već odobrenog postupka ispitivanja biološki aktivne supstance ili biološkog ekscipijensa i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 38.1. do 38.4;

v) IB - u drugim promenama postupka ispitivanja uključujući zamenu ili dodatak novog postupka ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 38.2. do 38.5.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

38.1. analitičke metode ostaju iste;

38.2. odgovarajuće (re)validacije su sprovedene u skladu sa važećim uputstvima;

38.3. rezultati validacije pokazuju da su novi postupci ispitivanja najmanje ekvivalentni prethodnim postupcima;

38.4. nijedna nova metoda ispitivanja se ne odnosi na nove nestandardne tehnike ili standardne koje se upotrebljavaju na novi način;

38.5. postupci ispitivanja se ne odnose na biološki aktivnu supstancu ili biološki ekscipijens u leku;

39) IA - izmenu ili dodavanje natpisa ili znakova na tabletama (osim podeone crte) ili natpisa na kapsulama uključujući zamenu ili dodavanje boje za obeležavanje.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

39.1. specifikacija gotovog proizvoda pri puštanju u promet i specifikacije koje se odnose na završetak roka upotrebe nisu promenjene (osim izgleda);

39.2. nova boja za obeležavanje mora biti u skladu sa važećim zahtevima;

40) Izmenu veličine tableta, kapsula, supozitorija ili vagitorija bez promene kvalitativnog i kvantitativnog sastava i prosečne mase:

a) IB - ako se radi o gastro-rezistentnon farmaceutskom obliku, o farmaceutskom obliku sa modifikovanim ili produženim oslobađanjem aktivne supstance, o tabletama sa podeonom crtom i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 40.1. i 40.2;

b) IA - ako se radi o ostalim farmaceutskim oblicima (tableta, supozitorija ili vagitorija) i pod dodatnim uslovima iz ove tačke. podtač. 40.1. i 40.2.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

40.1. brzina rastvaranja i otpuštanja aktivne supstance nakon preformulacije proizvoda uporediva je sa brzinom rastvaranja i otpuštanja aktivne supstance prethodnog proizvoda. Za lekove biljnog porekla kod kojih se testovi za brzinu rastvaranja i otpuštanja aktivne supstance ne mogu izvesti, vreme raspadanja promenjenog i prethodnog farmaceutskog oblika mora biti uporedivo;

40.2. specifikacije gotovog leka za puštanje serije u promet i specifikacije do kraja roka upotrebe proizvoda ostaju nepromenjene (osim dimenzije);

41) Izmenu veličine pakovanja gotovog proizvoda:

a) ako se radi o promeni broja jedinica (npr. broja tableta, ampula itd.) u pakovanju:

- IA - ako je promena u okviru već odobrene veličine pakovanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 41.1. i 41.2;

- IB - ako je promena izvan okvira već odobrene veličine pakovanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 41.1. i 41.2;

b) IB - ako se radi o promeni odnosa mase punjenja i zapremine punjenja višedoznih proizvoda koji nisu za parenteralnu upotrebu i pod dodatnim uslovima iz ove tačke. podtač. 41.1. i 41.2.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

41.1. nova veličina pakovanja mora biti u skladu sa preporučenim doziranjem i dužinom trajanja lečenja kao što je odobreno u sažetku karakteristika leka;

41.2 materijal unutrašnjeg pakovanja ostaje isti;

42) Izmenu:

a) roka upotrebe gotovog proizvoda:

- IB - pakovanja koje je u prodaji i pod dodatnim uslovima iz ove tačke. podtač. 42.1. do 42.3;

- IB - posle prvog otvaranja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 42.1. i 42.2;

- IB - posle rastvaranja ili rekonstitucije i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 42.1. i 42.2;

b) IB - uslova čuvanja gotovog proizvoda ili rastvorenog ili rekonstituisanog proizvoda i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 42.1, 42.2 i 42.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

42.1. studije stabilnosti su izvedene po već odobrenom protokolu. Studije moraju dokazati da su već odobrene specifikacije još uvek ispunjene;

42.2. promena nije rezultat neočekivanih pojava u proizvodnji ili neodgovarajuće stabilnosti proizvoda;

42.3. rok upotrebe nije duži od pet godina;

42.4. proizvod nije biološki lek;

43) Dodavanje, zamena ili ukidanje medicinskog sredstva za merenje ili davanje leka, koji nije sastavni deo unutrašnjeg pakovanja:

a) ako se radi o leku za upotrebu u humanoj medicini:

- IA - u slučaju dodavanja ili zamene i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 43.1. i 43.2;

- IB - u slučaju ukidanja i pod dodatnim uslovom iz ove tačke, podtačka 43.3;

b) IB - ako se radi o leku za upotrebu u veterinarskoj medicini i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 43.1. i 43.2.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

43.1. predloženo medicinsko sredstvo za merenje mora tačno meriti zahtevanu dozu proizvoda u skladu sa doziranjem leka i rezultati tih ispitivanja moraju biti dostupni;

43.2. novo medicinsko sredstvo mora biti kompatibilno sa lekom;

43.3. lek je još uvek moguće tačno dozirati;

44) Izmenu specifikacije medicinskog sredstva za merenje ili za davanje veterinarskih lekova:

a) IA i IB - ako se radi o sužavanju specifikacijskih granica i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 44.1 do 44.3 za IA i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 44.2. i 44.3. za IB;

b) IB - ako se radi o dodavanju novih parametara ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 44.2. i 44.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

44.1. izmena nije posledica obaveze iz prethodne procene specifikacijskih granica odobrenih u postupku dobijanja dozvole ili u postupku odobrenja varijacije tipa II;

44.2. izmena nije rezultat neočekivanih pojava tokom proizvodnje;

44.3. izmene su unutar već odobrenih specifikacijskih granica;

44.4. nove metode ispitivanja se ne odnose na nove nestandardne tehnike ili standardne koje se koriste na nov način.

45) Izmenu postupka ispitivanja medicinskog sredstva za merenje ili davanje leka koji se koristi u veterinarskoj medicini:

a) IA - ako se radi o manjim promenama već odobrenog postupka ispitivanja i pod dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 45.1. do 45.3;

b) IB - ako se radi o drugim promenama postupka ispitivanja uključujući zamenu odobrenog postupka ispitivanja sa novim dodatnim uslovima iz ove tačke, podtač. 45.2. do 45.4.

Dodatni uslovi u smislu ove tačke jesu:

45.1. dokazano je da je novi ili ažurirani postupak najmanje ekvivalentan sa već odobrenim;

45.2. odgovarajuće (re)validacije su izvedene u skladu sa važećim uputstvima;

45.3. rezultati metoda validacije pokazuju da je novi postupak ispitivanja najmanje ekvivalentan sa već odobrenim;

45.4. nove metode ispitivanja se ne odnose na nove nestandardne tehnike ili standardne koje se koriste na nov način;

46) Promena sažetka karakteristika leka koja je identična sa odgovarajućim podacima iz referentnog sažetka originalnog leka u odnosu na koji se utvrđuje suštinska sličnost.

Varijacije iz stava 1. ovog člana pod rednim brojem 1 do 46, u smislu ovog pravilnika, smatraju se glavnim varijacijama.

Varijacije koje nastaju kao posledica uvođenja glavne varijacije iz stava 2. ovog člana, u smislu ovog pravilnika, smatraju se uzročno-posledičnim varijacijama koje se prijavljuju Agenciji istovremeno sa glavnom varijacijom.

Veće varijacije ili varijacije tipa II

Član 66

Varijacija tipa I koja se obrađuje po postupku za varijaciju tipa II odnose se i na pojedine varijacije kod imunoloških lekova, lekova iz krvi i plazme i biotehnoloških lekova.

Član 67

Varijacija tipa II je varijacija koja ne spada ni u varijaciju tipa I ni u varijaciju za koju je potreban novi zahtev za dozvolu.

Varijacija tipa II je svaka izmena u dokumentaciji koju je nosilac dozvole već dostavio na uvid u svrhu izdavanja dozvole, a koja nije varijacija tipa I.

Varijacija tipa II odnosi se na izmene administrativnih podataka, izmene farmaceutsko-hemijsko-biološkog dela dokumentacije, izmene farmakološko-toksikološkog dela dokumentacije i izmene kliničkog dela dokumentacije, koje dovode do izmena u sažetku karakteristika leka, uputstvu za upotrebu leka i pakovanju leka. Izmene se ukratko navode u Obrascu 2. koji je odštampan uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo.

Varijacije za koje je potreban novi zahtev za izdavanje dozvole

Član 68

Nosilac dozvole podnosi Agenciji novi zahtev za izdavanje dozvole za:

1) varijacije koje se odnose na aktivnu supstancu;

2) varijacije koje se odnose na promenu jačine, farmaceutskog oblika i načina upotrebe.

Novi zahtev iz stava 1. ovog člana u smislu ovog pravilnika smatra se zahtevom za proširenje dozvole.

Član 69

Varijacije koje se odnose na aktivnu supstancu jesu:

1) dodatak aktivne supstance, uključujući antigene vakcina;

2) otklanjanje aktivne supstance, uključujući antigene vakcina;

3) promenu količine aktivne supstance;

4) novi oblik aktivne supstance (npr. drugi oblik soli, estra i drugi derivati, pri čemu je nepromenjena struktura sa terapijskim delovanjem);

5) zamena aktivne supstance sa drugim izomerom, sa drugim kompleksom, ili zamena racemata jednim enantiomerom;

6) zamena biološke supstance ili biotehnološkog proizvoda sa drugim proizvodom , sa drugačijom molekulskom strukturom; promena vektora koji se upotrebljavaju za dobijanje biotehnološkog materijala ili promena izvora kod banke ćelija;

7) novi ligand ili mehanizam vezivanja kod radiofarmaceutskih proizvoda.

Član 70

Varijacije koje se odnose na promenu jačine, farmaceutskog oblika i načina upotrebe jesu:

1) promene bioraspoloživosti;

2) promene u farmakokinetici;

3) dodatna jačina leka;

4) promena farmaceutskog oblika ili dodatni farmaceutski oblik;

5) dodatak novog načina upotrebe.

Član 71

Pod izmenom dozvole u smislu ovog pravilnika smatra se i prenos dozvole sa jednog nosioca dozvole na novog nosioca dozvole.

Agencija u roku od 30 dana od dana prijema zahteva za izmenu dozvole - prenos dozvole, donosi pismenu odluku kojom odobrava prenos dozvole na novog nosioca dozvole ili odbija zahtev za prenos dozvole.

Obrazac zahteva za izmenu dozvole - prenos dozvole, odštampan je uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo (Obrazac 3).

IV OBNOVA DOZVOLE

Član 72

Nosilac dozvole mora da podnese Agenciji zahtev za obnovu dozvole u roku od 90 dana pre isteka roka važnosti dozvole.

Član 73

Zahtev za obnovu dozvole iz člana 72. ovog pravilnika sadrži:

1) propratno pismo za dobijanje dozvole;

2) ispunjen obrazac zahteva za dobijanje dozvole;

3) dokumentaciju o leku koja je propisana ovim pravilnikom;

4) dokaz da su plaćene propisane nadoknade.

Uz zahtev za dobijanje dozvole predlagač dostavlja Agenciji i uzorke lekova u količini koja je potrebna za dvostruku laboratorijsku kontrolu kvaliteta leka.

Obrazac zahteva iz stava 1. tačka 2) ovog člana podnosi se za svaki farmaceutski oblik, jačinu leka i pakovanje.

Obrazac zahteva iz stava 1. tačka 2) ovog člana odštampan je uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo (Obrazac 4).

Član 74

Propratno pismo iz člana 73. stav 1. tačka 1) ovog pravilnika sadrži:

1) logo, naziv i adresu predlagača;

2) predmet zahteva;

3) ime leka (zaštićeno ime, INN ili generički naziv, farmaceutski oblik, jačina), sa potrebnim objašnjenjima u dokumentaciji i na obrascu;

4) pakovanje leka;

5) ime proizvođača;

6) datum i broj izdate dozvole;

7) datum i potpis odgovornog lica za postupak dobijanja dozvole.

Propratno pismo iz stava 1. ovog člana može da se odnosi na više zahteva za dobijanje dozvole.

Član 75

Dokumentacija o leku iz člana 73. stav 1. tačka 3) ovog pravilnika sadrži:

1) ažurirane administrativne podatke;

2) upotpunjen sažetak karakteristika leka sa zadnjim promenama u uvodu sažetka karakteristika leka;

3) predlog uputstva za pacijente, odnosno korisnike;

4) predlog idejnog rešenja i spoljnjeg pakovanja;

5) poslednji periodični izveštaj o bezbednosti leka;

6) TSE sertifikat.

Član 76

Dokumentacija o leku iz člana 75. ovog pravilnika u pismenom obliku podnosi se Agenciji na jeziku i pismu koji su u službenoj upotrebi u Republici Srbiji.

Dokumentacija iz stava 1. ovog člana može se podneti Agenciji i u formi elektronskog dokumenta.

Dokumentacija iz stava 1. ovog člana može se podneti i na engleskom jeziku, kao jednom od službenih jezika u upotrebi u Evropskoj uniji, osim predloga sažetka karakteristika leka, predloga uputstva za pacijenta - korisnika i predloga unutrašnjeg i spoljnjeg pakovanja leka, koji se podnose Agenciji isključivo na jeziku i u pismu koji su u službenoj upotrebi u Republici Srbiji.

Predlagač može podneti dokumentaciju iz stava 1. ovog člana i u obliku fotokopije originalne dokumentacije, osim ako ovim pravilnikom nije propisano podnošenje originalne dokumentacije.

Ako predlagač dokumentaciju iz stava 1. ovog člana podnosi u elektronskom obliku, mora potpisati izjavu da će na zahtev Agencije, a najkasnije u roku od 30 dana od dana podnošenja dokumentacije u elektronskom obliku, dokumentaciju priložiti i u pismenom obliku.

Ako predlagač podnosi dokumentaciju iz stava 1. ovog člana u obliku fotokopije originalne dokumentacije dužan je da Agenciji da izjavu kojom potvrđuje verodostojnost fotokopije sa originalom.

Dokumentacija iz stava 1. ovog člana podnosi se na zahtev Agencije najviše u dva primerka.

Član 77

Agencija razmatra samo potpun zahtev koji sadrži sve podatke iz člana 73. ovog pravilnika.

Agencija je dužna da u roku od 30 dana od dana podnošenja zahteva proceni da li je zahtev potpun i da obavesti predlagača u pismenom obliku da je zahtev potpun, odnosno da obavesti predlagača da je zahtev nepotpun.

Ako zahtev nije potpun Agencija traži od predlagača da dostavi propisane podatke u roku od 30 dana od dana prijema obaveštenja iz stava 2. ovog člana.

Ako predlagač ne dostavi propisane podatke u roku iz stava 3. ovog člana Agencija će odbaciti zahtev predlagača za dobijanje obnove dozvole, kao nepotpun zahtev.

Član 78

Ako je zahtev potpun počinje da teče rok od 90 dana za izdavanje obnove dozvole.

Rok iz stava 1. ovog člana računa se od dana kada je predlagač od Agencije primio obaveštenje da je zahtev potpun.

Član 79

Pošto utvrdi da je zahtev potpun Agencija vrši stručnu procenu dokumentacije o leku.

U postupku stručne procene dokumentacije o leku Agencija može u pismenom obliku zatražiti od predlagača dodatne informacije ili dodatnu dokumentaciju koja je potrebna za ocenu kvaliteta, bezbednosti i efikasnosti leka.

Ako predlagač ne dostavi tražene podatke iz stava 2. ovog člana u periodu od 30 dana od dana prijema pismenog obaveštenja od Agencije, Agencija će odbiti zahtev za obnovu dozvole.

U slučaju iz stava 2. ovog člana zakonski rok od 90 dana za izdavanje obnove dozvole počinje da teče od dana kada je predlagač dostavio traženu dokumentaciju.

V PRELAZNE I ZAVRŠNE ODREDBE

Član 80

Proizvođač koji shodno Zakonu vrši usklađivanje dokumentacije o leku i uslova za proizvodnju lekova sa propisima donetim na osnovu tog zakona i sa smernicama Dobre proizvođačke prakse i proizvođač koji podnosi zahtev za prvu obnovu dozvole Agenciji posle stupanja na snagu tog zakona, prilaže dokumentaciju o leku koja sadrži Deo 1. dokumentacije u Evropskom dosijeu koja se odnosi na administrativnu dokumentaciju, osim podataka o ekspertskim izveštajima, kao i Deo 2. dokumentacije u Evropskom dosijeu koja se odnosi na kvalitet leka.

U slučaju iz stava 1. ovog člana obnova dozvole izdaje se na period od pet godina, u kom periodu je nosilac dozvole dužan da Agenciji dostavi potpunu dokumentaciju o leku koja je propisana ovim pravilnikom, a najkasnije u roku od pet godina od dana stupanja na snagu Zakona.

Ako nosilac dozvole ne dostavi dokumentaciju pod uslovima propisanim u stavu 2. ovog člana Agencija donosi rešenje o prestanku važenja dozvole.

Član 81

Do 31. decembra 2009. godine dozvola se može izdati na osnovu skraćene dokumentacije iz člana 13. stav 3. alineja dva ovog pravilnika, sa dokazom da je referentni lek u odnosu na lek na koga se zahtev odnosi u trenutku podnošenja zahteva za dobijanje dozvole najmanje šest godina u prometu u Republici Srbiji, Evropskoj uniji ili u zemljama koje imaju iste zahteve za izdavanje dozvole, odnosno 10 godina za biotehnološki lek.

Od 1. januar 2010. godine dokumentacija za dobijanje dozvole u skladu sa članom 13. ovog pravilnika, može se podneti Agenciji posle isteka roka od osam godina od dana dobijanja prve dozvole za referentni lek.

U slučaju iz stava 2. ovog člana Agencija izdaje dozvolu kojom se lek stavlja u promet u Republici Srbiji posle isteka roka od deset godina od dana dobijanja prve dozvole za referentni lek.

Član 82

Ovaj pravilnik stupa na snagu osmog dana od dana objavljivanja u "Službenom glasniku Republike Srbije".

Sledeći