PRAVILNIKO USLOVIMA ZA PROIZVODNJU LEKOVA("Sl. glasnik RS", br. 27/2008) |
Ovim pravilnikom propisuju se uslovi u pogledu prostora, opreme i kadra za proizvodnju, ispitivanja i kontrole kvaliteta lekova, koje mora ispunjavati pravno lice koje proizvodi lekove koji se koriste u humanoj medicini, kao i lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini (u daljem tekstu: proizvođač).
Ovim pravilnikom propisuju se i drugi posebni uslovi u pogledu prostora, opreme i kadra koje mora ispunjavati pravno lice koje prikuplja, obrađuje ili prerađuje krv humanog porekla, njene sastojke i derivate kao sirovine za proizvodnju lekova iz ljudske krvi, kao i posebni uslovi u pogledu prostora, opreme i kadra koje mora ispunjavati proizvođač koji proizvodi radiofarmaceutske lekove i biotehnološke lekove.
Izrazi upotrebljeni u ovom pravilniku imaju sledeće značenje:
1) Kontrola kvaliteta predstavlja sistem uzorkovanja, specifikacije i ispitivanja, kao i postupak organizacije dokumentovanja i odobravanja, koji obezbeđuje vršenje neophodnih i relevantnih ispitivanja pre odobravanja za upotrebu svih polaznih materijala, međuproizvoda, kao i prodaju ili isporuku gotovih lekova, pre ocene njihovog kvaliteta kao zadovoljavajućeg. Kontrola kvaliteta obuhvata laboratorijsku kontrolu, kao i donošenje svih drugih odluka koje mogu uticati na kvalitet proizvoda;
2) Obezbeđenje kvaliteta (QA) predstavlja sledivi proces kojim se kvalitet uvodi u sve faze proizvodnje, uključujući i sistem dokumentovanog praćenja svih sastojaka i pojedinačnog proizvodnog procesa, odnosno kontrolu kvaliteta, koja obuhvata sve kontrole u odnosu na kvalitet leka. Kontrola kvaliteta se ostvaruje u proizvodnom procesu (na početku i tokom procesa), na gotovom proizvodu (serijama proizvoda) i na uzorcima uzetim iz prometa (kontrola posle stavljanja u promet);
3) Validacija je dokumentovan postupak koji se sprovodi u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse (GMP) kojim se potvrđuje da metode, sistemi, oprema, procesi, određeni proizvodni postupak ili sveukupne aktivnosti u proizvodnji nekog leka dovode konzistentno do očekivanih rezultata;
4) Lice odgovorno za proizvodnju je lice zaposleno sa punim radnim vremenom kod proizvođača leka koje je odgovorno za pripremu proizvodnje, proizvodnju gotovog leka, skladištenje, kao i distribuciju od proizvođača do pravnog lica koje obavlja promet leka na veliko ili promet leka na malo;
5) Kvalifikovani farmaceut odgovoran za kontrolu kvaliteta (QC) je lice zaposleno kod proizvođača leka koje je odgovorno za kontrolu kvaliteta svake serije leka, odnosno koje je odgovorno za kvalitet leka tokom procesa proizvodnje, uključujući sistem dokumentovanog praćenja svih polaznih materijala (aktivne supstance i sve druge supstance), materijala za pakovanje, poluproizvoda, proizvodnih postupaka, kao i ispitivanja kvaliteta gotovog leka;
6) Kvalifikovani farmaceut odgovoran za puštanje serije leka u promet (QP) je lice zaposleno kod proizvođača leka koje donosi odluku i odobrava puštanje serije leka u promet;
7) Dobra proizvođačka praksa (GMP) predstavlja sistem smernica za obezbeđenje kvaliteta koji se odnosi na organizovanje, sprovođenje nadzora i kontrolu kvaliteta proizvodnje leka. Dobra kontrolna laboratorijska praksa je deo Dobre proizvođačke prakse, na osnovu koje se vrši kontrola kvaliteta leka;
8) Dobra praksa u distribuciji (GDP) predstavlja sistem smernica za obezbeđenje kvaliteta koji se odnosi na organizovanje, sprovođenje nadzora i distribuciju leka od proizvođača do krajnjeg korisnika;
9) Dobra laboratorijska praksa (GLP) predstavlja sistem smernica za obezbeđenje kvaliteta u organizovanju i sprovođenju laboratorijskog rada u predkliničkim ispitivanjima;
10) Nadležno ministarstvo je ministarstvo nadležno za poslove zdravlja, za lekove koji se upotrebljavaju u humanoj medicini, i ministarstvo nadležno za poslove veterine, za lekove koji se isključivo upotrebljavaju u veterinarskoj medicini;
11) Serija je definisana količina polaznog materijala, materijala za pakovanje ili proizvoda proizvedenih u toku jednog proizvodnog procesa ili u seriji procesa, a koja je iz tog razloga očekivano homogena. Pod serijom leka podrazumeva se ukupna količina gotovog leka (finalnog farmaceutskog oblika) proizvedenog od iste početne količine polaznih materijala koji potiču od jedne serije proizvodnih postupaka ili jednog postupka sterilizacije, ili u slučaju kontinuirane proizvodnje, ukupna količina gotovog leka koja je proizvedena u određenom vremenskom periodu;
12) Broj serije je određena kombinacija brojeva, odnosno slova koje specifično identifikuju seriju;
13) Poluproizvod je svaki proizvod koji je prošao sve faze proizvodnog postupka izuzev finalnog pakovanja leka;
14) Kalibracija je niz operacija kojima se, pod određenim uslovima utvrđuje odnos između vrednosti dobijenih na osnovu merenja mernim instrumentom ili mernim sistemom ili vrednosti predstavljenih merenjem materijala i odgovarajućih poznatih vrednosti referentnog standarda;
15) Kompjuterizovani sistem je sistem koji obuhvata unos podataka, elektronsku obradu i izlaz namenskih informacija bilo za izveštavanje ili za automatsku kontrolu procesa;
16) Unakrsna kontaminacija je kontaminacija materijala ili proizvoda sa drugim materijalom ili proizvodom;
17) Gotov proizvod je lek koji je prošao sve faze proizvodnog procesa uključujući i završno pakovanje;
18) Procesna kontrola je kontrola koja se sprovodi u toku proizvodnje kako bi se pratio i po potrebi prilagodio proces proizvodnje, a kako bi se postiglo da lek odgovara zahtevima iz specifikacije. Kontrola radne sredine i opreme takođe se može smatrati delom procesne kontrole;
19) Međuproizvod je delimično obrađen materijal koji mora da se podvrgne daljoj proizvodnji pre nego što postane poluproizvod;
20) Pakovanje je postupak koji uključuje sve operacije, uključujući punjenje i obeležavanje, kojima se podvrgava poluproizvod da bi postao gotov proizvod;
21) Materijal za pakovanje je bilo koji materijal koji se koristi za unutrašnje i spoljno pakovanje leka, a koji može biti primarni i sekundarni u zavisnosti od toga da li je u direktnom kontaktu sa proizvodom, odnosno nije u direktnom kontaktu sa proizvodom;
22) Proizvodni postupci predstavljaju detaljan opis operacija koje treba da se sprovedu, mere opreza koje treba da se preduzmu i druge mere koje se direktno ili indirektno primenjuju pri proizvodnji leka;
23) Kvalifikacija je dokumentovan postupak dokazivanja da sva oprema i sistemi pravilno funkcionišu i da će dati očekivane rezultate;
24) Polazni materijal je aktivna supstanca, kao i svaka druga supstanca koja se koristi u proizvodnji leka, izuzev materijala za pakovanje;
25) Interna provera je provera organizovana od strane samog proizvođača leka za koju je određeno jedno ili više lica zaposlenih kod proizvođača koji vrše proveru primene i sprovođenja smernica Dobre proizvođačke prakse, odnosno Dobre kontrolne laboratorijske prakse, kao i Dobre prakse u distribuciji;
26) Radiofarmaceutski lek je gotov lek koji je pripremljen pred neposrednu upotrebu, koji sadrži jedan ili više radionuklida (radioaktivnih izotopa) namenjenih za medicinsku primenu;
27) Biotehnološki lek je lek kod koga se u proizvodnom procesu koriste ćelije ili organizmi koji su dobijeni ili modifikovani rekombinantnom DNK tehnologijom hibrida ili drugim tehnologijama u skladu sa savremenim dostignućima nauke;
28) Davalac ugovorne proizvodnje, odnosno ugovorne kontrole kvaliteta je onaj proizvođač koji nema uslove za obavljanje određenih delova proizvodnje, odnosno određenog proizvodnog postupka ili koji nema sopstvenu kontrolnu laboratoriju, odnosno uslove za obavljanje određene vrste ispitivanja kvaliteta leka;
29) Primalac ugovorne proizvodnje, odnosno kontrole kvaliteta je onaj proizvođač, odnosno kontrolna laboratorija sa kojom davalac ugovorne proizvodnje, odnosno ugovorne kontrole kvaliteta zaključuje ugovor o obavljanju ugovorne proizvodnje, odnosno ugovorne kontrole kvaliteta za potrebe davaoca;
30) Načelo samodovoljnosti je organizovan sistem prikupljanja i obrade krvi od dobrovoljnih davalaca krvi na teritoriji Republike Srbije za proizvodnju dovoljne količine i vrste lekova iz krvi kojima se zadovoljavaju potrebe Republike Srbije;
31) Glavna dokumentacija mesta proizvodnje SITE MASTER FILE (SMF) sadrži specifične informacije o sistemu obezbeđenja kvaliteta proizvodnje, odnosno kontrole kvaliteta, odnosno o svim aktivnostima koje se sprovode na tom mestu proizvodnje.
Proizvodnja leka obuhvata postupak ili pojedine delove postupka farmaceutsko-tehnološkog oblikovanja gotovog leka, proizvodnju supstanci, tehnološku obradu, pakovanje, kontrolu kvaliteta, skladištenje i distribuciju lekova.
Pod pakovanjem u smislu stava 1. ovog člana podrazumeva se preduzimanje svih radnji u vezi sa pakovanjem leka, obeležavanjem spoljneg i unutrašnjeg pakovanja leka i uputstva za pacijenta - korisnika u skladu sa propisom kojim se uređuje obeležavanje spoljneg i unutrašnjeg pakovanja leka, kao i uputstva za pacijenta - korisnika.
Proizvodnja supstanci iz stava 1. ovog člana podrazumeva ukupnu ili pojedinačnu proizvodnju ili uvoz aktivne supstance radi dalje prerade, kao i različite postupke razdvajanja i pakovanja aktivne supstance pre upotrebe u proizvodnom procesu, uključujući i prepakivanje i ponovno obeležavanje aktivne supstance.
Proizvodnju leka može obavljati samo onaj proizvođač koji ima dozvolu za proizvodnju izdatu od nadležnog ministarstva, a koja se izdaje za određeno mesto proizvodnje, određeni farmaceutski oblik i određen gotov lek.
Radi dobijanja dozvole za proizvodnju proizvođač je dužan da nadležnom ministarstvu podnese odgovarajuće dokaze o ispunjenosti uslova za proizvodnju leka propisane zakonom kojim se uređuje oblast lekova i ovim pravilnikom, kao i da omogući nesmetan pregled mesta proizvodnje od strane nadležnog ministarstva.
Proizvođač gotovog leka je onaj proizvođač koji je pustio u promet određenu seriju leka i odgovoran je za proizvodnju i puštanje u promet tog leka.
Proizvođač je dužan da proizvodnju lekova obavlja u skladu sa zakonom, odredbama ovog pravilnika, dozvolom za proizvodnju, kao i u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse i smernicama Dobre prakse u distribuciji.
Proizvođač je dužan da obezbedi sistem kontrole kvaliteta leka u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, odnosno Dobre kontrolne laboratorijske prakse, kao i u skladu sa smernicama Dobre laboratorijske prakse.
Proizvođač leka dužan je da uspostavi i održava sistem obezbeđenja kvaliteta koji treba da obezbedi da su razvoj i formulacija farmaceutskog oblika leka u saglasnosti sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, odnosno Dobre kontrolne laboratorijske prakse i smernica Dobre laboratorijske prakse.
Proizvođač je dužan da proizvodi one lekove za koje je dobio dozvolu za stavljanje u promet od Agencije za lekove i medicinska sredstva Srbije (u daljem tekstu: Agencija).
Proizvođač je dužan da u proizvodnji lekova za koje je dobio dozvolu za stavljanje u promet od Agencije, upotrebljava samo onu aktivnu supstancu koja je navedena u dokumentaciji dostavljenoj Agenciji u postupku izdavanja, odnosno obnove dozvole za stavljanje u promet, odnosno samo onu aktivnu sirovinu koja je proizvedena u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse.
Proizvođač je dužan da obezbedi da se svi proizvodni postupci obavljaju u skladu sa dokumentacijom koja je dostavljena Agenciji u postupku izdavanja dozvole za stavljanje leka u promet.
Pod uslovima propisanim ovim pravilnikom vrši se i proizvodnja lekova namenjenih za izvoz, kao i lekova za kliničko ispitivanje.
Odredbe ovog pravilnika ne odnose se na uslove za proizvodnju homeopatskih lekova.
Proizvodnja lekova koji sadrže opojne droge i psihotropne supstance, kao i prekursore opojnih droga, obavlja se u skladu sa zakonom kojim se uređuje oblast lekova, ovim pravilnikom, kao i propisima u oblasti opojnih droga, psihotropnih supstanci i prekusora opojnih droga.
Proizvođač, u zavisnosti od vrste proizvodnje, mora imati sledeće prostorije, odnosno prostor:
1) skladišne prostorije za prijem, smeštaj i čuvanje sirovina, sa osiguranim uslovima karantina dok traje postupak kontrole kvaliteta;
2) skladišne prostorije za prijem, smeštaj i čuvanje materijala za pakovanje proizvoda, sa osiguranim uslovima karantina, dok traje postupak kontrole kvaliteta;
3) prostorije za proizvodnju i pakovanje proizvoda;
4) prostorije za privremeni smeštaj i čuvanje poluproizvoda;
5) prostorije za kontrolu kvaliteta sirovina, materijala za pakovanje i gotovih lekova;
6) skladišne prostorije za smeštaj i čuvanje gotovih lekova pod deklarisanim uslovima čuvanja, sa osiguranim uslovima karantina, dok traje postupak kontrole kvaliteta;
7) posebne prostorije, odnosno bezbedan i obezbeđen prostor za skladištenje i čuvanje:
a) pencilinskih antibiotika u obliku sirovina i poluproizvoda,
b) cefalosporinskih antibiotika u obliku sirovina i poluproizvoda,
v) citostatika u obliku sirovina i poluproizvoda,
g) zapaljivih i eksplozivnih materija,
d) sirovina koje pripadaju grupi opojnih droga, psihotropnih supstanci i prekusora opojnih droga, kao i gotovih lekova koji sadrže opojne droge i psihotropne supstance,
đ) sirovina koje pripadaju grupi otrova,
e) imunobioloških lekova koji imaju osobinu zaraznog materijala,
ž) premiksa,
z) polaznih materijala i proizvoda koji nisu odobreni u postupku kontrole kvaliteta, odnosno povučenih i vraćenih iz prometa;
8) prostorije za ekspediciju gotovih lekova;
9) sanitarne prostorije;
10) garderobu;
11) kancelarijske prostorije.
Prostorije iz stava 1. tač. 1)-8) ovog člana moraju imati odgovarajuću površinu u zavisnosti od planiranog obima i vrste proizvodnje, koju procenjuje nadležno ministarstvo u postupku izdavanja dozvole za proizvodnju na osnovu zakona kojim se uređuje oblast lekova i medicinskih sredstava, ovog pravilnika, smernica Dobre proizvođačke prakse, kao i smernica Dobre prakse u distribuciji.
Da bi se rizik od ozbiljne ugroženosti lekova zbog unakrsne kontaminacije sveo na najmanju moguću meru, za proizvodnju određenih vrsta lekova kod kojih se upotrebljavaju posebne vrste polaznih materijala, kao što su visoko senzibilizirajući materijali (npr. penicilin) ili biološki preparati (npr. od živih organizama) potrebno je obezbediti prostorije određene samo za tu namenu i odvojene od drugih prostorija.
Proizvodnju određenih vrsta lekova, kao što su antibiotici, hormoni, citotoksični preparati, određeni visokoaktivni lekovi, kao i proizvodnju nemedicinskih proizvoda, ne treba obavljati u istim prostorijama. Za ove lekove, u izuzetnim slučajevima, može se prihvatiti princip kampanjskog rada (vremensko razdvajanje proizvodnje različitih proizvoda) u istim prostorijama pod uslovom da se preduzmu specifične mere opreza i izvrše potrebne validacije.
Proizvodnja tehničkih otrova, kao što su pesticidi i hebricidi, ne sme se obavljati u prostorijama koje se koriste za proizvodnju lekova.
Ektoantiparazitici za spoljnu upotrebu na životinjama koji su dobili dozvolu za stavljanje u promet kao lekovi koji se isključivo upotrebljavaju u veterinarskoj medicini, mogu se proizvoditi i puniti kampanjski u posebnim prostorijama za pesticide u kojima se ne smeju proizvoditi druge vrste lekova.
U postupku proizvodnje lekova iz stava 1. ovog člana moraju se primenjivati odgovarajuće i validirane metode čišćenja kako bi se sprečila unakrsna kontaminacija.
Skladištenje ektoantiparazitika mora se obavljati u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse.
Prostorije, odnosno prostor za proizvodnju lekova propisan ovim pravilnikom mora da ispunjava sledeće uslove:
1) da je izgrađen od čvrstog materijala i da je građevinsko-tehnički pogodan za određenu namenu, odnosno da su zidovi, podovi i plafoni glatkih površina, izrađeni od materijala koji nije podložan pucanju i osipanju, kao i da se mogu brzo i lako čistiti, a po potrebi i dezinfikovati;
2) da je osvetljen, kao i da su temperatura, vlažnost i ventilacija odgovarajući i bez štetnog direktnog ili indirektnog uticaja na nesmetano odvijanje procesa proizvodnje i ispravan rad uređaja, kao i za propisan i bezbedan prijem, smeštaj i čuvanje sirovina, poluproizvoda, gotovih lekova i materijala za pakovanje;
3) da prostorno i rasporedom opreme i uređaja zadovoljavaju potrebe nesmetanog obavljanja procesa rada u svim fazama, bez rizika i mogućnosti zamene ili mešanja različitih lekova i njihovih komponenti;
4) da je priključen na komunalnu infrastrukturu (vodovod, kanalizacija, električna mreža i dr.).
Prostor i oprema moraju biti projektovani, odnosno funkcionalno povezani i izgrađeni tako da se svede na minimum mogućnost greške u postupku proizvodnje, odnosno da se na taj način spreči kontaminacija, unakrsna kontaminacija i drugi negativni efekti koji bi mogli uticati na kvalitet leka.
Ako se proizvodni proces obavlja u više prostorija, rad mora da bude organizovan na takav način da se proizvodnja odvija bez ikakvih opasnosti po kvalitet leka.
Za proizvodnju sterilnih lekova, pored prostorija, odnosno prostora iz člana 8. ovog pravilnika, proizvođač je dužan da obezbedi i posebne prostorije, koje moraju da ispunjavaju sledeće uslove:
1) da su snabdevene filtriranim vazduhom laminarnog strujanja pod pritiskom višim od pritiska u susednim prostorijama, a za slučaj pada nadpritiska - kontrolnim i signalnim uređajima;
2) da je obezbeđen potreban nivo hermetičkog zatvaranja prozora, vrata i ostalih otvora i da je pristup u te prostorije moguć samo kroz:
a) prostoriju za presvlačenje i odlaganje odeće i obuće sa obezbeđenim uređajem za pranje ruku i dezinfekciju,
b) prostoriju za oblačenje sterilnog radnog odela, kapa, maski, rukavica i navlaka za obuću,
v) ulaz za unošenje polaznog materijala i pribora.
Pre početka i u toku proizvodnje u prostorijama iz stava 1. tačka 2) ovog člana mora se u skladu sa standardnim operativnim postupcima proizvođača, obaviti rutinska kontrola mikrobiološke čistoće vazduha, površina, uređaja i opreme, pri čemu se nalazi moraju uporediti sa utvrđenim standardima.
Za proizvodnju imunoloških i bioloških lekova (serumi i vakcine) pored prostorija iz člana 8. ovog pravilnika proizvođač je dužan da obezbedi:
1) zasebne prostorije za smeštaj netretiranih i tretiranih životinja, sa karantinom;
2) prostorije sa uređajima i opremom za uništavanje virulentnog bakteriološkog materijala i zaraženih životinja;
3) prostorije sa opremom za imunološku i toksikološku kontrolu proizvoda;
4) posebno namenjen prostor za proizvodnju BCG vakcine i za rukovanje živim organizmima koji se koriste u proizvodnji tuberkulinskih proizvoda;
5) posebno namenjen prostor koji se koristi za rukovanje sa Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani do završetka procesa inaktivacije.
Prostorije propisane ovim pravilnikom moraju da se održavaju tako da se materijali potrebni za proizvodnju nalaze na označenom mestu, a ostali materijal koji nije propisan tehnološkim postupkom proizvodnje (otpaci i ostaci sirovina, međuproizvoda, gotovih proizvoda i materijala za pakovanje, sredstava za čišćenje prostorija i opreme, odevni predmeti koji su van upotrebe, hrana i dr.) u drugim za tu svrhu određenim prostorijama.
Prostorije moraju redovno da se peru, čiste, po potrebi dezinfikuju i kontrolišu, u zavisnosti od namene prostorije, i u njima moraju da stoje oznake zabrane pušenja, uzimanja hrane i pića, kao i druge zabrane koje mogu uticati na higijenske uslove.
Premiks se mora proizvoditi u posebno namenjenoj prostoriji koja ne predstavlja deo glavnog proizvodnog prostora proizvođača.
Izuzetno od stava 1. ovog člana premiks se može proizvoditi i u glavnom proizvodnom prostoru proizvođača koji je tampon zonama odvojen od proizvodnje drugih proizvoda, kako bi se smanjio rizik od kontaminacije drugog proizvodnog prostora, odnosno drugih proizvoda.
U prostorijama, odnosno prostoru u kome se proizvodi premiks ne mogu se proizvoditi vitaminsko-mineralni dodaci hrani za životinje.
Proizvođač leka mora da raspolaže odgovarajućom opremom koja ispunjava sledeće uslove:
1) da je pogodna za upotrebu, prema tehničkim karakteristikama i kapacitetu;
2) da se po propisanim postupcima može redovno održavati, kalibrisati, čistiti, i po potrebi, dezinfikovati ili sterilisati;
3) da je instalirana na način koji sprečava svaki rizik od greške ili kontaminacije;
4) da u toku procesa proizvodnje bude obeležena vidnim oznakama o nazivu, broju serije i drugim podacima o proizvodu.
Oprema mora da bude projektovana, smeštena i održavana na način koji odgovara njenoj nameni.
Proizvođač je dužan da obezbedi odgovarajuću opremu za procesnu kontrolu.
Proizvođač je dužan da izvrši odgovarajuću kvalifikaciju opreme i sistema, kalibraciju, odnosno baždarenje, kao i validaciju procesa proizvodnje.
Kontrolna laboratorija, u zavisnosti od vrste leka koji se proizvodi, odnosno koji se kontroliše, mora da raspolaže sa:
1) prostorijama za hemijsku, odnosno fizičko-hemijsku kontrolu;
2) prostorijama za kontrolu mikrobiološke čistoće;
3) prostorijama za kontrolu biološke aktivnosti, standardizaciju, virusološka i serološka ispitivanja;
4) prostorijama za kontrolu farmaceutsko-tehnoloških karakteristika leka;
5) prostorijama za kontrolu apirogenosti, neškodljivosti, lokalne i sistemske podnošljivosti, kao i drugih toksikoloških i farmakoloških svojstava leka na eksperimentalnim životinjama;
6) prostorijama za suvu i vlažnu sterilizaciju, depirogenizaciju, i aseptičan rad;
7) prostorijama za smeštaj tretiranih i netretiranih životinja, sa karantinom;
8) prostorijama za pranje laboratorijskog posuđa i pribora;
9) prostorijama za smeštaj kontrolnih uzoraka, kao i uzoraka kojima se ispituje stabilnost i utvrđuje rok trajanja, u skladu sa propisanim uslovima čuvanja;
10) prostorijama za smeštaj sirovina, standarda, hemikalija i drugog materijala, sa izdvojenim prostorom za čuvanje lako zapaljivih i eksplozivnih materijala;
11) sanitarnim prostorijama sa garderobom.
Prostorije iz stava 1. ovog člana moraju da ispunjavaju i druge uslove propisane ovim pravilnikom.
Poslovi u kontrolnoj laboratoriji obavljaju se u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, odnosno Dobre kontrolne laboratorijske prakse, kao i smernicama Dobre laboratorijske prakse.
Kontrolna laboratorija iz člana 19. ovog pravilnika mora da raspolaže opremom pogodnom za izvođenje fizičko-hemijske, farmaceutsko-tehnološke, mikrobiološke i biološke kontrole kvaliteta lekova.
Oprema iz stava 1. ovog člana mora da bude servisirana, odnosno atestirana, kvalifikovana, kalibrisana i baždarena o čemu proizvođač mora voditi odgovarajuću evidenciju.
Kontrolna laboratorija mora da bude odvojena od proizvodnih zona.
Kontrolne laboratorije za kontrolu bioloških i mikrobioloških preparata i radioaktivnih izotopa moraju da budu odvojene.
Kontrolna laboratorija mora da bude projektovana tako da odgovara operaciji koja se u njoj obavlja, i mora imati dovoljno prostora kako bi se izbegle zamene i unakrsna kontaminacija.
Kontrolna laboratorija mora da ima odgovarajući pogodan prostor za čuvanje uzoraka i dokumentacije.
Za zaštitu osetljivih instrumenata od vibracija, elektrointerferencija, vlažnosti itd. potrebno je obezbediti odvojene prostorije.
U kontrolnoj laboratoriji u kojoj se rukuje specijalnim supstancama, kao što su biološki i radioaktivni uzorci, potrebno je obezbediti specijalne uslove.
Proizvođač mora imati na svakom mestu proizvodnje za koje je dobio dozvolu nadležnog ministarstva, dovoljan broj zaposlenih stručnih lica sa punim radnim vremenom, kao i sa potrebnim kvalifikacijama i praktičnim iskustvom za proizvodnju lekova, i to:
1) najmanje jedno lice odgovorno za proizvodnju - koje mora imati visoku stručnu spremu iz oblasti: farmacije, medicine, hemije, tehnologije, biologije, molekularne biologije, veterinarske medicine za lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini, kao i specijalizaciju iz oblasti farmaceutske tehnologije, industrijske farmacije, odnosno drugu odgovarajuću specijalizaciju u zavisnosti od vrste proizvodnje, najmanje tri godine radnog iskustva u proizvodnji lekova, kao i dodatna potrebna znanja i iskustva u zavisnosti od vrste lekova koji se proizvode kod tog proizvođača;
2) najmanje jednog kvalifikovanog farmaceuta odgovornog za puštanje serije leka u promet (QP) koji mora imati završen farmaceutski fakultet sa specijalizacijom iz oblasti ispitivanja i kontrole kvaliteta leka, odnosno drugom odgovarajućom specijalizacijom ili međunarodno priznat sertifikat za obavljanje tih poslova (prihvata se i dokaz iz zemalja Evropske unije da određeno lice može obavljati poslove QP propisane smernicama Dobre proizvođačke prakse) i najmanje tri godine radnog iskustva u proizvodnji određene vrste lekova koje proizvodi proizvođač kod koga obavlja poslove kvalifikovanog farmaceuta, ili na poslovima ispitivanja i kontrole kvaliteta leka;
3) najmanje jednog kvalifikovanog farmaceuta odgovornog za kontrolu kvaliteta (QC), koji mora imati završen farmaceutski fakultet sa specijalizacijom iz oblasti ispitivanja i kontrole kvaliteta leka i najmanje tri godine radnog iskustva na poslovima ispitivanja i kontrole kvaliteta leka;
4) radnike sa visokom stručnom spremom iz oblasti farmacije, tehnologije, hemije, biologije, molekularne biologije, medicine, a za lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini iz oblasti veterinarske medicine, sa najmanje jednogodišnjim radnim iskustvom, pod čijim se nadzorom proizvode gotovi lekovi i lekovite supstance i obavlja proces međufazne kontrole kvaliteta;
5) radnike sa visokom stručnom spremom iz oblasti farmacije, a za lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini iz oblasti veterinarske medicine, sa najmanje jednogodišnjim radnim iskustvom, pod čijim se nadzorom obavlja smeštaj, čuvanje i izdavanje lekovitih supstanci, kao i skladištenje i isporučivanje gotovih lekova namenjenih za stavljanje u promet;
6) za proizvodnju imunoloških i bioloških lekova - radnike sa visokom stručnom spremom: medicinske, farmaceutske ili veterinarske struke za lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini, sa poslediplomskim usavršavanjem, odnosno odgovarajućom specijalizacijom iz oblasti imunoloških i bioloških nauka, pod čijim se nadzorom obavlja proizvodnja, kontrola kvaliteta i stavljanje u promet imunobioloških lekova;
7) najmanje jedno lice odgovorno za poslove obezbeđenja kvaliteta (QA) sa visokom stručnom spremom iz oblasti farmacije, medicine, hemije, tehnologije, a za lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini iz oblasti veterinarske medicine, sa najmanje tri godine radnog iskustva na odgovarajućim poslovima;
8) radnike sa najmanje srednjom stručnom spremom, odgovarajućeg usmerenja, osposobljene za proizvodnju i kontrolu kvaliteta lekova;
9) radnike osposobljene za pomoćne tehničke poslove u vezi sa proizvodnjom lekova.
Obaveze i odgovornosti kvalifikovanog farmaceuta odgovornog za puštanje serije leka u promet (QP) i kvalifikovanog farmaceuta odgovornog za kontrolu kvaliteta (QC) mogu biti objedinjene u jednoj osobi koja je kvalifikovani farmaceut odgovoran za kontrolu kvaliteta i puštanje serije leka u promet (QP - QC), pod uslovom da proizvođač leka nema sopstvenu kontrolnu laboratoriju na mestu proizvodnje za koje je dobio dozvolu nadležnog ministarstva.
Lice iz stava 2. ovog člana mora imati završen farmaceutski fakultet sa specijalizacijom iz oblasti ispitivanja i kontrole kvaliteta leka i najmanje tri godine radnog iskustva na poslovima ispitivanja i kontrole kvaliteta leka.
Smatra se da lica iz stava 1. tač. 1)-3) i stav 2. ovog člana ispunjavaju uslov u pogledu propisane specijalizacije i ako su započela odgovarajuću specijalizaciju u prvom upisnom roku na odgovarajućem fakultetu posle dana stupanja na snagu ovog pravilnika.
U slučaju iz stava 4. ovog člana proizvođač je dužan da nadležnom ministarstvu dostavi dokaz o ispunjenosti uslova u roku od tri godine od dana započete specijalizacije.
Proizvođač je dužan da nadležnom ministarstvu dostavi ime lica iz stava 1. tač. 1)-3) i stava 2. ovog člana.
Proizvođač mora imati zaposleno lice odgovorno za farmakovigilancu za lekove iz proizvodnog programa proizvođača.
Lice iz stava 1. ovog člana može obavljati i druge poslove u proizvodnji, odnosno kontroli kvaliteta lekova kod proizvođača.
Lice iz stava 1. ovog člana mora imati visoku stručnu spremu farmaceutske struke, odnosno veterinarske medicine za lekove koji se upotrebljavaju isključivo u veterinarskoj medicini.
Proizvođač može pored kadra iz člana 22. ovog pravilnika, zavisno od vrste proizvodnje, da ima i odgovarajući broj radnika sa visokom stručnom spremom, farmaceutske, medicinske, stomatološke, veterinarske, hemijske, biološke, tehnološke i druge odgovarajuće struke.
Lica iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) ovog pravilnika u donošenju stručnih odluka ne mogu uticati jedan na drugog u procesu proizvodnje, odnosno kontrole kvaliteta lekova.
Lice iz člana 22. stav 1. tač. 2) i 3) i stav 2. istog člana ovog pravilnika, ne može biti uključeno u proces proizvodnje leka čiju seriju pušta u promet, odnosno čiju seriju kontroliše.
Proizvođač je dužan da ima organizacionu šemu funkconalnih celina u kojima se obavljaju poslovi rukovođenja i nadzora nad procesom proizvodnje lekova kao i lica iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. istog člana ovog pravilnika.
U organizacionoj šemi iz stava 1. ovog člana utvrđuje se odnos nadređenosti zaposlenih lica u procesu proizvodnje, puštanja serije leka u promet, odnosno kontrole kvaliteta i obezbeđenja kvaliteta.
Proizvođač je dužan da za lica iz stava 1. ovog člana utvrdi specifična zaduženja sa odgovarajućim ovlašćenjima za sprovođenje njihovih odgovornosti, a što se mora zabeležiti u opisu posla tih lica.
Lice iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stava 2. istog člana ovog pravilnika, mora bez odlaganja pismeno obaveštavati nadležno ministarstvo o problemima u procesu proizvodnje koji mogu uticati na kvalitet lekova, kao i na redovno i kontinuirano puštanje serije leka u promet, odnosno snabdevanje tržišta u Republici Srbiji lekovima za koje je dobio dozvolu za stavljanje u promet, kao i da pismeno obaveštava nadležno ministarstvo o nameri proizvođača da prestane sa proizvodnjom određenog leka.
Lice iz stava 4. ovog člana dužno je da pismeno obaveštenje sa navedenim razlozima za nameru proizvođača da prestane sa proizvodnjom, dostavi nadležnom ministarstvu najkasnije u roku od šest meseci pre dana prestanka proizvodnje određenog leka.
Dužnosti lica iz stava 1. ovog člana proizvođač može posebnim aktom poveriti ovlašćenim zamenicima tih lica koji moraju ispunjavati iste uslove u pogledu stručne spreme, odgovarajuće specijalizacije i radnog iskustva kao i lica iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stava 2. istog člana ovog pravilnika.
Organizaciona šema i opis poslova zaposlenih lica mora biti u skladu sa propisanim unutrašnjim postupcima proizvođača, odnosno postupka proizvodnje i obezbeđenja kvaliteta.
Proizvođač je dužan da obezbedi svim zaposlenim licima stručno i praktično usavršavanje za sprovođenje smernica Dobre proizvođačke prakse, a u zavisnosti od poslova koji se obavljaju i usavršavanje za sprovođenje Dobre kontrolne laboratorijske prakse, smernica Dobre laboratorijske prakse, kao i smernica Dobre prakse u distribuciji i praćenje svih naučno-tehničkih dostignuća u oblasti proizvodnje lekova.
Proizvođač je dužan da obezbedi svim zaposlenim licima sprovođenje početne i trajne, teoretske i praktične obuke u cilju upoznavanja ukupnog sistema obezbeđenja kvaliteta, uz obaveznu procenu uspešnosti sprovedenih obuka za svakog zaposlenog.
Proizvođač je dužan da sprovodi program zaštite zdravlja na radu zaposlenih, u skladu sa propisima iz oblasti bezbednosti i zdravlja na radu, kao i da sprovodi propise u oblasti sanitarnog nadzora.
Proizvođač je dužan da ima odeljenje za kontrolu kvaliteta koje ima na raspolaganju jednu ili više laboratorija za kontrolu kvaliteta sa odgovarajućim kadrom i opremom za kontrolu kvaliteta polaznih materijala, materijala za pakovanje, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih lekova, u kojima se vrši kontrola kvaliteta svake serije leka u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, odnosno Dobre kontrolne laboratorijske prakse.
Proizvođač je dužan da obezbedi da se u postupku kontrole kvaliteta:
1) uzorci polaznih materijala, materijala za pakovanje, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih lekova uzimaju pomoću metoda odobrenih od kontrole kvaliteta;
2) validiraju metode ispitivanja lekova;
3) vodi evidencija ručno, odnosno pomoću instrumenata, kao dokaz da su stvarno izvršeni svi potrebni postupci uzorkovanja, kontrole i ispitivanja, s tim da se svako odstupanje beleži i ispituje;
4) gotovi proizvodi sadrže aktivne sastojke koji odgovaraju kvalitativnom i kvantitativnom sastavu leka opisanom u dokumentaciji podnetoj uz zahtev Agenciji za izdavanje dozvole za stavljanje leka u promet, kao i da su zadovoljavajuće čistoće i upakovani u odgovarajuću ambalažu i ispravno obeleženi;
5) vodi evidencija o rezultatima ispitivanja i o tome da li je ispitivanje polaznih materijala, materijal za pakovanje, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda, pravilno procenjeno prema specifikaciji, s tim da procena proizvoda obuhvata pregled i analizu relevantne proizvodne dokumentacije i procenu odstupanja od odobrenih postupaka;
6) ni jedna serija leka ne pušta u promet pre nego što kvalifikovani farmaceut iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stava 2. istog člana ovog pravilnika, potvrdi da je lek u skladu sa dokumentacijom koja je podneta Agenciji uz zahtev za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet;
7) zadrži dovoljno referentnih i kontrolnih uzoraka polaznih materijala i gotovih lekova za buduće ispitivanje, ako je to potrebno, kao i da se lek čuva u svom finalnom pakovanju, osim ako se radi o izuzetno velikim pakovanjima.
Kvalifikovani farmaceut iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stava 2. istog člana ovog pravilnika, svojim potpisom u sertifikatu analize, registru ili ekvivaletnom dokumentu, potvrđuje kvalitet svake serije leka koja se pušta u promet.
Laboratorija u kojoj se kontroliše kvalitet lekovitih supstanci i gotovih lekova dužna je da u skladu sa odredbama Nacionalne farmakopeje, odnosno Evropske farmakopeje, kao i posebnih propisa, odnosno drugih međunarodno priznatih metoda, vrši kvalitativnu i kvantitativnu kontrolu svih lekova iz proizvodnog programa proizvođača.
Laboratorija je samostalna u vršenju poslova i zadataka kontrole kvaliteta lekova.
Proizvođač je dužan da sprovodi sve operacije ispitivanja leka opisane u dokumentaciji koja je podneta Agenciji za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet, a koje se obavljaju prema odobrenim metodama.
Proizvođač je dužan da vrši validaciju analitičkih metoda ispitivanja leka.
Dobijene rezultate ispitivanja leka treba evidentirati i proveriti radi potvrđivanja njihove međusobne doslednosti.
Proizvođač je dužan da izvršena ispitivanja leka evidentira, a evidencija treba da sadrži najmanje sledeće podatke:
1) naziv materijala ili proizvoda, i gde je to primenljivo, oblik doziranja;
2) broj serije, i gde to odgovara, proizvođača, odnosno isporučioca;
3) pozivanje na odgovarajuće specifikacije i postupke ispitivanja;
4) rezultate ispitivanja, uključujući i primedbe i proračune, kao i poziv na odgovarajuće sertifikate analiza;
5) datum ispitivanja;
6) inicijale lica koja su obavljala ispitivanja;
7) inicijale lica koja su overila ispitivanja i proračune, kad to odgovara;
8) jasnu izjavu o odobravanju ili odbijanju (ili drugoj odluci u pogledu statusa, odnosno da li je odobreno ili odbijeno) sa datumom i potpisom određenog odgovornog lica.
Kvalifikovani farmaceut iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. istog člana ovog pravilnika, dužan je da u postupku donošenja odluke o puštanju serije leka u promet, pored analitičkih rezultata, uzme u obzir i podatke o uslovima proizvodnje, rezultate procesne kontrole, proizvodnu dokumentaciju, usklađenost kvaliteta proizvoda sa specifikacijama, kao i informacije unete na unutrašnje i spoljnje pakovanje leka.
Kvalifikovani farmaceut iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. istog člana ovog pravilnika dužan je da obezbedi da su pre odobravanja serije leka i pre puštanja serije leka u promet, zadovoljeni najmanje sledeći zahtevi:
1) da je svaka serija proizvedena i ispitana u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet;
2) da je proizvodnja sprovedena u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, odnosno da je izvršena kontrola u skladu sa Dobrom kontrolnom laboratorijskom praksom, a u slučaju uvoza serije leka iz zemlje koja nije članica Evropske unije, u skladu sa standardima koji su najmanje ekvivalentni standardima Dobre proizvođačke prakse Evropske unije;
3) da su glavni proizvodni proces i metod ispitivanja validirani, kao i da su uzeti u obzir stvarni uslovi proizvodnje i evidencije o proizvodnji;
4) da su bilo koje neusaglašenosti ili planirane izmene u proizvodnji ili kontroli kvaliteta odobrene od strane lica odgovornih u skladu sa utvrđenim sistemom kod proizvođača, a bilo koje izmene koje zahtevaju varijaciju dozvole za stavljanje leka u promet, odnosno izmenu dozvole za proizvodnju, prijavljene i odobrene od strane Agencije, odnosno nadležnog ministarstva;
5) da su sve neophodne provere i testovi urađeni uključujući i bilo kakvo dodatno uzorkovanje, da su urađeni testovi ili provere inicirane zbog neusaglašenosti ili planiranih izmena;
6) da je sva neophodna proizvodna dokumentacija i dokumentacija o kontroli kvaliteta potpuna i sprovedena od strane za to odgovornog lica;
7) da su svi zadaci izvršeni u skladu sa zahtevima sistema obezbeđenja kvaliteta;
8) da su uzete u obzir bilo koje druge činjenice koje su poznate, a koje su od značaja za kvalitet serije leka.
Uzorke svake serije gotovog leka proizvođač je dužan da čuva najmanje godinu dana posle isteka roka upotrebe leka.
Proizvođač je dužan da čuva dovoljno uzoraka svake serije leka koji se klinički ispituje, kao i ključnih komponenti finalnog pakovanja leka koji je korišćen za svaku seriju leka, najmanje dve godine posle završetka ili prekida poslednjeg kliničkog ispitivanja leka u kojem je korišćena pojedina serija leka, u zavisnosti od toga koji je period duži. Svi navedeni uzorci moraju biti na raspolaganju nadležnom ministarstvu.
Proizvođač je dužan da čuva uzorke polaznih supstanci (osim rastvarača gasova i vode) koje su korišćene za proizvodnju, najmanje dve godine posle stavljanja serije leka u promet. Ovaj period može biti kraći za one sirovine koje nisu stabilne, a što se mora navesti u odgovarajućim zahtevima kvaliteta. Svi navedeni uzorci moraju biti na raspolaganju nadležnom ministarstvu.
Za polazne supstance i lekove koji se proizvode pojedinačno ili u malim količinama, ako njihovo čuvanje može izazvati posebne poteškoće, proizvođač može u dogovoru sa nadležnim ministarstvom utvrditi druge uslove uzorkovanja i čuvanja.
Proizvođač je dužan da vodi evidenciju i čuva dokumentaciju koja se odnosi na kvalitet leka, odgovarajuće specifikacije, proizvodne formulacije, metode, uputstva za proizvodnju i pakovanje, procedure i vodi evidencije o svakom izvršenom postupku proizvodnje i ispitivanja.
Dokumentacija iz stava 1. ovog člana koja se odnosi na svaku seriju gotovog leka mora biti jasna, verodostojna, odobrena i ažurirana.
Proizvođač je dužan da omogući praćenje proizvodnih postupaka svake serije gotovog leka, kao i promene tokom razvoja leka namenjenog kliničkom ispitivanju, distribuciju i sledivost svake serije leka (podaci o broju serije i sertifikat o izvršenoj kontroli kvaliteta leka).
Proizvođač je dužan da dokumentaciju o proizvodnji i distribuciji vodi na takav način da je omogućena sledivost leka.
Proizvođač je dužan da čuva dokumentaciju o svakoj seriji leka najmanje godinu dana posle isteka roka upotrebe leka ili pet godina od datuma puštanja serije leka u promet.
Proizvođač je dužan da čuva dokumentaciju o svakoj seriji leka namenjenog za kliničko ispitivanje, najmanje pet godina posle završetka poslednjeg kliničkog ispitivanja u kojem je serija leka upotrebljena.
Ako proizvođač umesto štampane dokumentacije koristi kompjuterizovani sistem, fotografske ili druge sisteme za obradu i arhiviranje podatka, dužan je da izvrši validaciju svih sistema i da dokaže da će podaci, u toku predviđenog perioda, biti adekvatno sačuvani.
Kada se koristi kompjuterizovani sistem proizvođač je dužan da obezbedi zaštitu podataka od neovlašćenog ulaska u bazu podataka, kao i neizbrisivi zapis svakog unosa ili pregleda baze sa podatkom o licu koji taj posao obavlja.
Podaci arhivirani u kompjuterizovanom sistemu moraju biti zaštićeni od oštećenja i gubitka izradom kopija ili prenosom u drugi siguran sistem čuvanja podataka.
Podaci koje čuva proizvođač moraju biti dostupni i čitljivi, odnosno moraju se dostaviti na zahtev nadležnog ministarstva.
Proizvođač vrši prijem i skladištenje sirovina, ambalaže i gotovih proizvoda, kao i proizvodnju, kontrolu kvaliteta i promet lekova, pod kontrolnim brojem.
Kontrolni broj je osnovni identifikacioni podatak o svakoj seriji proizvoda i treba da sadrži najmanje broj serije, mesec i godinu ulazne kontrole kvaliteta sirovine i materijala za pakovanje, odnosno broj proizvodne serije leka koji se ne može ponavljati.
Proizvođač je dužan da za svaki lek, pre početka proizvodnje, izvrši proveru da li su tehnološki postupak i kvalitet sirovina, materijala za pakovanje i gotovog leka definisani (utvrđeni) pre početka proizvodnje i da li je proizvodni postupak proveren i stabilizovan prilikom uvođenja svakog leka u redovnu proizvodnju, na osnovu propisane proizvodne dokumentacije koja mora da sadrži najmanje skraćeni postupak proizvodnje, proizvodni normativ i specifikaciju opreme koja se koristi u proizvodnji.
Jedan primerak proizvodne dokumentacije iz stava 1. ovog člana čuva lice odgovorno za proizvodnju i taj primerak dostupan je nadležnom ministarstvu koje vrši nadzor nad radom proizvođača.
Proizvodni postupak mora se izvoditi po unapred određenim pismenim uputstvima i postupcima koji su u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom.
Proizvođač je dužan da validira svaki novi postupak proizvodnje ili njegovu važniju promenu, uključujući i značajnije promene opreme i polaznih materijala, s tim da kritične faze proizvodnog postupka proizvođač obavezno mora revalidirati u određenom vremenskom periodu.
Proizvođač je dužan da dokumentovano i detaljno ispita sva odstupanja od propisanih postupaka u procesu proizvodnje, uz komentar i potpis kvalifikovanog farmaceuta iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. istog člana ovog pravilnika.
Proizvođač je dužan da ispita i evidentira svaku reklamaciju u vezi sa određenim nedostatkom leka i da uspostavi sistem postupanja i evidentiranja reklamacija.
Proizvođač je dužan da odredi odgovorno lice za obradu reklamacija i donošenje odluka o merama koje treba preduzeti.
Kvalifikovani farmaceut iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. istog člana ovog pravilnika i lice odgovorno za obezbeđenje kvaliteta moraju biti upoznati sa svakom reklamacijom i ispitivanjem reklamacije ili povlačenjem leka iz prometa.
Svaka reklamacija koja se odnosi na neispravnost leka treba da bude evidentirana sa svim originalnim detaljima i da se temeljno ispita uz učešće kvalifikovanog farmaceuta.
Proizvođač je dužan da ima organizovan sistem za brzo povlačenje gotovog leka iz prometa, sa odgovarajućim stepenom hitnosti.
Proizvođač je dužan da o postupku povlačenja gotovog leka iz prometa poseduje dokumentaciju koja se redovno kontroliše i ažurira po potrebi.
O potrebi da se određeni lek povuče iz prometa zbog toga što je, ili što se sumnja da je lek neispravan, proizvođač je dužan da hitno obavesti nadležna ministarstva, veledrogerije, uvoznike, odnosno izvoznike tog leka, radi obezbeđenja sledivosti postupka povlačenja gotovog leka iz prometa od proizvođača do krajnjeg korisnika.
Proizvođač je dužan da odredi odgovorno lice za sprovođenje i koordinaciju povlačenja leka iz prometa, koje je nezavisno od organizacije prodaje i marketinga.
Proizvođač je dužan da organizuje postupak interne provere radi praćenja primene i poštovanja smernica Dobre proizvođačke prakse, odnosno Dobre kontrolne laboratorijske prakse, smernice Dobre laboratorijske prakse, smernice Dobre prakse u distribuciji i da predlaže potrebne preventivne i korektivne mere.
Postupkom interne provere proizvođač je dužan da periodično proverava da li prostorije, oprema, zaposleni, dokumentacije, proizvodnje, kontrole kvaliteta, distribucije lekova, sistema obrade, reklamacije i povlačenja leka iz prometa i obezbeđivanje kvaliteta, poštuju prethodno utvrđen program, radi verifikacije njihove usaglašenosti sa principima obezbeđenja kvaliteta.
Proizvođač je dužan da o internoj proveri iz stava 2. ovog člana sačini izveštaj koji sadrži sva zapažanja o izvršenoj kontroli i predloži preduzimanje korektivnih mera.
U podnetom izveštaju iz stava 3. ovog člana potrebno je evidentirati i mere koje su preduzete povodom predloženih korektivnih mera.
V PROIZVODNJA RADIOFARMACEUTSKIH LEKOVA, BIOTEHNOLOŠKIH LEKOVA, KAO I LEKOVA IZ KRVI HUMANOG POREKLA
Proizvođač radiofarmaceutskih lekova, biotehnoloških lekova, kao i lekova proizvedenih iz krvi humanog porekla, dužan je da, pored uslova propisanih zakonom kojim se uređuje oblast lekova, uslova propisanih ovim pravilnikom, ispuni i posebne specifične uslove za proizvodnju ovih lekova, radi smanjenja rizika u toku proizvodnog procesa u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse.
Proizvođač može da proizvodi radiofarmaceutski lek kao:
1) radiofarmaceutik - svaki lek, koji kada je spreman za korišćenje, sadrži jedan ili više radionukleida namenjenih za medicinsku primenu;
2) radionukleidni generator - svaki sistem u koji je ugrađen radionukleid (predak) čijim se radioaktivnim raspadom dobija drugi rudionuklid (potomak), koji se iz sistema uklanja eluiranjem ili bilo kojom drugom metodom i koji se koristi u radiofarmaceutskom leku;
3) radiofarmaceutski kit - svaki preparat koji rekonstituisanjem, odnosno mešanjem sa radionukleidima daje gotov radiofarmaceutski lek;
4) radiofarmaceutski prekursor - svaki radionuklid koji je proizveden za radioobeležavanje neke druge supstance pre njene primene.
Proizvođač koji proizvodi radiofarmaceutski lek mora da ima dozvolu za proizvodnju radiofarmaceutskog leka izdatu od nadležnog ministarstva, kao i da ispunjava i uslove utvrđene propisima kojima se uređuje oblast zaštite od jonizujućih zračenja.
Kod proizvodnje radiofarmaceutskih lekova posebna pažnja mora se obratiti na sprečavanje unakrsne kontaminacije, odgovarajućeg čuvanja radionuklidnih kontaminanata i uklanjanje radioaktivnog otpada.
U pogledu prostora proizvođač radiofarmaceutskog leka mora da, pored uslova propisanih ovim pravilnikom, ispunjava i sledeće uslove:
1) da je prostor izgrađen od čvrstog materijala i da je građevinsko-tehnički pogodan za namenu proizvodnje radiofarmaceutskog leka, odnosno da su podovi i zidovi glatkih površina, izrađeni od materijala koji se može lako čistiti, a po potrebi i lako dekontaminirati;
2) da je obezbeđen potreban nivo hermetičkog zatvaranja prozora, vrata i ostalih otvora, sa pritiskom u prostoriji nižim od onog u okolnim zonama (potpritisak);
3) vazduh koji se odvodi iz zona u kojima se rukuje radioaktivnim materijalom ne sme da kruži u zatvorenom sistemu, a odvodi za vazduh moraju da su projektovani tako da se spreči zagađenje okoline radioaktivnim česticama i gasovima (filtri);
4) da prostorno i rasporedom opreme i uređaja zadovoljavaju uslove za nesmetano obavljanje procesa rada u svim fazama, bez rizika i mogućnosti zamene ili mešanja različitih lekova i njihovih komponenti;
5) da je pristup u te prostorije moguć samo kroz odgovarajuće propusnike za presvlačenje, umivanje i dekontaminaciju;
6) prostorije moraju redovno da se peru, dezinfikuju i kontrolišu na način predviđen propisima za rad u radioizotopnoj laboratoriji sa izvorima jonizujućeg zračenja.
Pored uslova iz stava 1. ovog člana, proizvođač radiofarmaceutskog leka mora da ispunjava i posebne uslove kojima se obezbeđuje zaštita od jonizujućeg zračenja, u skladu sa propisima kojima se uređuje zaštita od jonizujućeg zračenja.
Za sterilne radiofarmaceutske lekove prostor za proizvodnju (proizvodna zona) mora odgovarati uslovima sredine propisanim za sterilne lekove radi svođenja na najmanju moguću meru rizika od mikrobiološke kontaminacije, kao i kontaminacije česticama i pirogenim materijama.
Prostor za proizvodnju radiofarmaceutskih kitova i dodatnog pribora za generatorske sisteme (sterilni rastvori za eluiranje kolona, sterilne vakumirane bočice) mora odgovarati uslovima propisanim za proizvodnju sterilnih lekova.
U prostorijama u kojima se proizvode radiofarmaceutski lekovi na vidnom mestu mora biti istaknuto uputstvo o sprovođenju mera zaštite od jonizujućeg zračenja zaposlenih i radne sredine, kao i uputstvo o postupanju u slučaju kontaminacije i načinu sprovođenja dekontaminacije u skladu sa zakonom kojim se uređuje zaštita od jonizijućeg zračenja.
Radiofarmaceutski lekovi treba da se proizvode, čuvaju, pakuju i kontrolišu u prostorijama koje su za to namenjene i koje su odvojene od ostalih prostorija.
Kako bi se na najmanju moguću meru sveo rizik unakrsne kontaminacije ili zamene, mora se izbegavati proizvodnja različitih radiofarmaceutskih lekova na istom radnom mestu i u isto vreme.
Oprema koja se koristi za proizvodnju radiofarmaceutskih lekova mora da bude namenjena isključivo za proizvodnju tih lekova.
Proizvođač radiofarmaceutskih lekova mora da raspolaže odgovarajućom opremom koja je prema tehničkim karakteristikama i kapacitetu pogodna za planiranu i bezbednu upotrebu. Proizvodna oprema treba da bude projektovana, smeštena i održavana na način koji odgovara njenoj nameni.
Za proizvodne i kontrolne postupke proizvođač radiofarmaceutskih lekova mora da, pored opreme propisane ovim pravilnikom, obezbedi i odgovarajući broj vaga, kalibratora doza radioaktivnosti i drugih mernih instrumenata odgovarajućeg raspona i aktivnosti.
Instrumenti za merenje, vaganje, beleženje i kontrolu moraju se baždariti i proveravati odgovarajućim metodama u definisanim intervalima, o čemu treba voditi odgovarajuću evidenciju.
Proizvođač radiofarmaceutskih lekova dužan je da svu opremu redovno održava, vrši kalibraciju, čisti i po potrebi dezinfikuje ili steriliše.
Oprema koja se koristi za proizvodnju radiofarmaceutskih lekova mora se podvrgavati planskom održavanju i validaciji, a upotrebu opreme posle intervencija održavanja i validacije treba da odobri unutrašnja kontrola proizvođača.
Proizvođač radiofarmaceutskih lekova mora da ima odgovarajući broj zaposlenih lica, i to:
1) najmanje jedno lice odgovorno za proizvodnju - koje mora imati visoku stručnu spremu iz oblasti: farmacije, tehnologije, hemije ili biologije, sa odgovarajućim usavršavanjem u oblasti radiofarmacije i radiohemije (specijalizacija ili poslediplomske studije) i najmanje tri godine radnog iskustva u proizvodnji radiofarmaceustkih lekova;
2) najmanje jednog kvalifikovanog farmaceuta odgovornog za kontrolu kvaliteta i puštanje serije leka u promet iz člana 22. stav 2. ovog pravilnika, koji mora imati završen farmaceutski fakultet sa odgovarajućim usavršavanjem u oblasti radiofarmacije i radiohemije (poslediplomske studije ili specijalizacija) i najmanje tri godine radnog iskustva na poslovima ispitivanja i kontrole kvaliteta leka;
3) radnike sa visokom stručnom spremom iz oblasti fizike, fizičke hemije ili elektrotehnike (tehnika rizika) sa odgovarajućim usavršavanjem u oblasti radiofarmacije i radiohemije (specijalizacija ili poslediplomske studije), i najmanje tri godine radnog iskustva u struci pod čijim se nadzorom obavljaju sva fizičkohemijska merenja pri kontroli kvaliteta radiofarmaceutskih lekova;
4) najmanje jednog radnika sa visokom stručnom spremom, sa najmanje jednogodišnjim radnim iskustvom, koji je odgovoran za sprovođenje mera zaštite od jonizujućeg zračenja;
5) zaposlene sa najmanje srednjom stručnom spremom odgovarajućeg usmerenja za proizvodnju i kontrolu radiofarmacetskih lekova;
6) radnike osposobljene za pomoćne tehničke poslove u vezi sa proizvodnjom radiofarmaceutskih lekova.
Ako proizvođač pored drugih vrsta lekova proizvodi i radiofarmaceutske lekove ne mora imati zaposleno lice iz stava 1. tač. 1) i 2) ovog člana, već lice iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. istog člana ovog pravilnika koje mora imati odgovarajuće usavršavanje u oblasti radiofarmacije i radiohemije.
Za proizvodnju radiofarmaceutskih lekova proizvođač je dužan da obezbedi dodatnu obuku zaposlenim, radi sticanja specifičnih znanja za proizvodnju ove vrste lekova, kao i odgovarajuću obuku za zaštitu od jonizujućih zračenja.
Proizvođač radiofarmaceutskih lekova dužan je da obezbedi stalnu procenu efikasnosti sistema obezbeđenja kvaliteta, validaciju proizvodnog procesa, kontrolu u procesu proizvodnje, praćenje parametara proizvodnje i radne okoline, a posebno za radiofarmaceutske lekove koji su zbog kratkog poluvremena raspada pušteni u promet pre završetka određenih testova kontrole kvaliteta.
Proizvođač radiofarmaceutskih lekova dužan je da obezbedi proceduru za trenutno povlačenje leka iz prometa, u slučaju kada je to potrebno.
Za proizvodnju biotehnoloških lekova proizvođač je dužan da zaposlenima (uključujući i lica zadužena za održavanje higijene, održavanje ili kontrolu kvaliteta) obezbedi dodatnu obuku specifičnu za proizvodnju ovih lekova, a posebno iz higijene i mikrobiologije.
Lice iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. istog člana ovog pravilnika, koji radi u proizvodnji biotehnoloških lekova, treba da ima odgovarajuće obrazovanje u odgovarajućim naučnim disciplinama iz oblasti bakteriologije, biologije, biometrije, hemije, medicine, farmacije, biohemije, farmakologije, virusologije, imunologije i veterine.
Proizvođač biotehnoloških lekova dužan je da obezbedi dodatne mere predostrožnosti u proizvodnji kako bi se smanjio rizik unakrsne kontaminacije između bioloških lekova, a posebno tokom onih faza proizvodnog procesa u kojima se koriste živi organizmi.
Za proizvodnju biotehnoloških lekova mora se upotrebljavati posebno namenjen prostor i oprema.
Proizvođač biotehnoloških lekova, kod koga se u proizvodnom procesu koriste ćelije ili organizmi koji su dobijeni ili modifikovani rekobinantnom DNK, tehnologijom hibrida ili drugim tehnologijama, dužan je da u svim fazama proizvodnje uspostavi odgovarajuću kontrolu i stalnu procenu efikasnosti sistema obezbeđenja kvaliteta, kako bi se osigurao kvalitet aktivne farmaceutske supstance ili intermedijera.
Lekovi iz krvi humanog porekla
Krv i sastojci krvi humanog porekla koji se upotrebljavaju kao polazne supstance za proizvodnju leka moraju biti prikupljene i obrađene u skladu sa propisima o transfuziološkoj službi, odnosno u skladu sa propisima o prikupljanju i obradi krvi humanog porekla i njenih sastojaka.
Prikupljanje krvi humanog porekla ili plazme od dobrovoljnih davalaca namenjenih za proizvodnju lekova, smatra se delom proizvodnog procesa i mora se obavljati u skladu sa odgovarajućim sistemom obezbeđenja kvaliteta.
Proizvođač lekova iz krvi humanog porekla dužan je da primenjuje najnovija naučno-tehnička dostignuća, Evropsku farmakopeju, kao i preporuke Svetske zdravstvene organizacije za oblast lekova iz krvi humanog porekla.
Proizvođač koji proizvodi lekove iz krvi humanog porekla dužan je da preduzme posebne mere za sprečavanje prenosa zaraznih bolesti koje se prenose putem krvi, i to:
1) mora uvesti proveren sistem kvaliteta, odnosno evidencija koje obezbeđuju preciznu identifikaciju davalaca krvi i plazme, kao i centara za sakupljanje ljudske krvi;
2) mora koristiti odgovarajuće metode za uklanjanje, odnosno inaktivaciju patogenih virusa koji se prenose putem krvi;
3) mora primenjivati validirane postupke čišćenja aparata.
Pre bilo kakvog puštanja u promet, odnosno frakcionisanja uzoraka krvi humanog porekla ili plazme, ili bilo kog njihovog derivata, proizvođač mora da izvrši testiranje i dokaže da su nereaktivni na sledeće markere specifičnih agenasa, prenosilaca bolesti:
1) HBsAg, koristeći validirani i osetljivi ELISA ili RIA test;
2) antitela na HIV1 i HIV2;
3) antitela na HCV.
Pored mera iz stava 1. ovog člana potrebno je da proizvođač izvrši i ispitivanje na druge viruse u skladu sa savremenim saznanjima o infektivnim agensima, kao i dostignućima odgovarajućih metoda ispitivanja.
O metodama za uklanjanje, odnosno inaktivaciju patogenih virusa koji se prenose putem krvi proizvođač je dužan da obavesti ministarstvo nadležno za poslove zdravlja.
U proizvodnji lekova iz krvi humanog porekla i krvnih sastojaka koji su namenjeni za promet u Republici Srbiji, proizvođač sa sedištem u Republici Srbiji mora poštovati načelo samodovoljnosti, odnosno da se u proizvodnji lekova iz krvi humanog porekla, u najvećoj mogućoj meri, koriste zalihe krvi iz Republike Srbije.
VI UGOVORNA PROIZVODNJA, ODNOSNO UGOVORNA KONTROLA KVALITETA
Za obavljanje bilo kog dela proizvodnje, odnosno određenog proizvodnog postupka ili poslova vezanih za proizvodnju leka, proizvođač može zaključiti pismeni ugovor o ugovornoj proizvodnji sa drugim proizvođačem leka (davalac i primalac), u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse.
Proizvođač koji nema sopstvenu kontrolnu laboratoriju može koristiti usluge druge ovlašćene laboratorije koja za obavljanje delatnosti kontrole kvaliteta ima dozvolu nadležnog ministarstva, sa kojom proizvođač zaključuje pismeni ugovor o ugovornoj kontroli kvaliteta (davalac i primalac).
Ugovor iz čl. 66. i 67. ovog pravilnika sačinjava se u pismenoj formi kojim se moraju jasno utvrditi obaveze svake ugovorne strane u pogledu proizvodnje, odnosno kontrole kvaliteta, a posebno obaveze ugovornih strana o poštovanju smernica Dobre proizvođačke prakse, odnosno Dobre kontrolne laboratorijske prakse.
Ugovor iz stava 1. ovog člana treba da predvidi način na koji kvalifikovani farmaceut koji pušta seriju leka u promet obezbeđuje da je svaka serija leka proizvedena, odnosno kontrolisana u skladu sa zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet, s tim da seriju leka odobrava kvalifikovani farmaceut iz člana 22. stav 1. tač. 1)-3) i stav 2. istog člana ovog pravilnika onog proizvođača koji pušta seriju leka u promet.
Ugovor iz stava 1. ovog člana treba jasno da predvidi ko je odgovoran za kupovinu materijala, ispitivanje i odobravanje materijala, proizvodnju i kontrolu kvaliteta, uključujući i procesnu kontrolu, kao i ko je odgovoran za uzorkovanje i analizu.
Ugovorom iz člana 67. ovog pravilnika mora se predvideti da li primalac uzima uzorke u prostorijama proizvođača ili na drugi način.
Davalac je odgovoran za procenu kompetentnosti primaoca da uspešno obavi posao ugovorne proizvodnje, odnosno ugovorne kontrole kvaliteta.
Davalac treba da obezbedi primaocu sve informacije potrebne za ispravno obavljanje ugovorenih postupaka u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet, kao i u saglasnosti sa svim drugim uslovima propisanih zakonom i ovim pravilnikom.
Davalac treba da obezbedi da svi proizvodi i materijali koji se isporučuju primaocu budu u skladu sa svojim specifikacijama, odnosno da je proizvod odobrio kvalifikovani farmaceut iz člana 22. ovog pravilnika.
Primalac mora imati odgovarajuće prostorije i opremu, znanje i iskustvo, kao i kadar potreban za uspešno obavljanje posla koji je naručio davalac.
Ugovornu proizvodnju može preuzeti samo proizvođač koji ima dozvolu za proizvodnju izdatu od strane nadležnog ministarstva.
Primalac treba da obezbedi da svi proizvodi ili materijali koji su mu isporučeni odgovaraju nameravanoj svrsi.
Primalac ne sme da prenese na treću stranu bilo koji posao poveren njemu u skladu sa ugovorom iz čl. 66. i 67. ovog pravilnika, bez prethodne procene i dozvole takvog posla od strane davaoca. Poslovi zaključeni između primaoca i treće strane treba da obezbede da su proizvodne i analitičke informacije na isti način raspoložive kao i između prvobitnog davaoca i primaoca.
Proizvođač lekova dužan je da početkom svake kalendarske godine dostavi nadležnom ministarstvu ažuran primerak glavne dokumentacije mesta proizvodnje (SMF) za koje je dozvola izdata.
Primerak glavne dokumentacije mesta proizvodnje iz stava 1. ovog člana treba da sadrži važeće podatke od značaja za inspekcijski nadzor nad radom proizvođača, a najmanje:
1) opšte administrativne podatke o mestu proizvodnje, kontroli kvaliteta i puštanju serije leka u promet i spisak lekova za koje je proizvođač dobio dozvolu za proizvodnju;
2) informacije o broju zaposlenih i odgovornih lica sa prilogom organizacione šeme;
3) informacije o proizvodnom prostoru i opremi sa šemama i crtežima proizvodnih i zona kontrole kvaliteta, ventilacionog sistema i sistema za proizvodnju vode;
4) informacije o glavnoj proizvodnoj i laboratorijskoj opremi, preventivnom održavanju, kvalifikaciji i kalibraciji;
5) informacije o načinu vođenja (pripreme, revizije i distribucije) dokumentacije obezbeđenja kvaliteta;
6) informacije o proizvodnim procesima i opis osnovnog principa validacije procesa;
7) informacije o aktivnostima koje se sprovode u okviru kontrole kvaliteta;
8) informacije o ugovornoj proizvodnji, odnosno kontroli kvaliteta;
9) informacije o distribuciji, reklamacijama i povlačenju lekova iz prometa;
10) informacije o internim proverama.
VII PRELAZNE I ZAVRŠNE ODREDBE
Proizvođač koji je dobio dozvolu za proizvodnju pre dana stupanja na snagu ovog pravilnika, dužan je da uskladi proizvodnju sa odredbama ovog pravilnika, najkasnije do 1. avgusta 2009. godine.
Danom stupanja na snagu ovog pravilnika prestaje da važi Pravilnik o uslovima koje moraju ispunjavati preduzeća i druga pravna i fizička lica koja proizvode lekove koji se upotrebljavaju u medicini i stomatologiji ("Službeni list SRJ", broj 16/94).
Ovaj pravilnik stupa na snagu osmog dana od dana objavljivanja u "Službenom glasniku Republike Srbije".