SMERNICEDOBRE KLINIČKE PRAKSE U KLINIČKOM ISPITIVANJU("Sl. glasnik RS", br. 28/2008) |
Dobra klinička praksa u kliničkom ispitivanju (DKP) predstavlja međunarodni etički i naučni standard kvaliteta za planiranje, sprovođenje, zapisivanje i izveštavanje pri ispitivanjima koja se izvode na ljudima (u daljem tekstu: ispitanici). Poštovanje ovih standarda obezbeđuje uverenje javnosti da su prava, bezbednost i dobrobit ispitanika zaštićeni i u skladu sa principima proisteklim iz Helsinške deklaracije i da su podaci dobijeni u kliničkom ispitivanju verodostojni.
Cilj ovih načela je da obezbede jedinstven standard za Evropsku zajednicu (EZ), Japan i Sjedinjene Američke Države radi olakšanja međusobnog prihvatanja kliničkih podataka od strane nadležnih organa.
Načela su razvijena uzimajući u obzir sadašnja načela Dobre kliničke prakse Evropske zajednice, Japana i Sjedinjenih Američkih Država, kao i onih u Australiji, Kanadi, nordijskim zemljama i Svetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO).
Ova načela treba da se slede pri analizi podataka o kliničkom ispitivanju namenjenih za podnošenje nadležnim organima.
Načela ustanovljena u ovim uputstvima se takođe mogu odnositi na druga klinička ispitivanja koja mogu imati uticaja na bezbednost i dobrobit ispitanika.
Izrazi upotrebljeni u ovim smernicama imaju sledeće značenje:
1.1. Neželjena reakcija na lek
Svaka štetna i nenamerno izazvana reakcija na lek koja se pojavila pri primeni uobičajene doze leka kod ljudi (u svrhu lečenja, sprečavanja bolesti, postavljanja dijagnoze, obnove, poboljšanja ili promene fiziološke funkcije) ili pri primeni bilo koje doze leka u toku kliničkog ispitivanja.
Izraz reakcija na lek znači da se uzročno posledična povezanost između leka i neželjenog događaja smatra barem mogućom, odnosno uzročno posledična veza ne može da isključi.
Neželjeno iskustvo koje se dogodilo u periodu primene leka u kliničkom ispitivanju i za koje uzročno-posledična veza sa primenom leka ne mora da bude dokazana. Neželjeno iskustvo predstavlja bilo koji nenameravani i neželjeni znak (npr. abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest vremenski povezanu sa primenom leka (videti odgovarajuće ICH smernice).
1.3. Izmene i dopune protokola
Dokument o izmenama i dopunama protokola ili formalno objašnjenje protokola.
1.4. Propisi koji se primenjuju
Svi zakoni i propisi koji se odnose na sprovođenje kliničkih ispitivanja.
1.5. Odobrenje (u vezi sa Institucionalnim nadzornim odborom)
Potvrda od strane Institucionalnog nadzornog odbora da je kliničko ispitivanje pregledano i da može da se sprovodi u centru ispitivanja u skladu sa odredbama ovog odbora i institucije kao i smernicama Dobre kliničke prakse i propisima koji se primenjuju.
Sistematska i nezavisna procena aktivnosti i dokumenata kliničkog ispitivanja sa ciljem da se utvrdi da li je ispitivanje sprovođeno, podaci beleženi, analizirani i da li je o njima tačno izveštavano u skladu sa protokolom, standardnim operativnim postupcima (SOP) sponzora, Dobrom kliničkom praksom i propisima koji se primenjuju.
1.7. Potvrda o izvršenom oditu
Potvrda oditora o izvršenom oditu.
Pismeni izveštaj oditora o rezultatima sprovedenog odita.
Dokumentacija koja dozvoljava rekonstrukciju toka kliničkog ispitivanja.
1.10. Slepo kliničko ispitivanje leka
Postupak kojim se obezbeđuje da jedna ili više strana u ispitivanju nema uvid u pripadnost ispitanika terapijskim grupama. Jednostruko-slep pristup znači da ispitanik, odnosno ispitanici nemaju uvid u pripadnost terapijskim grupama, dok dvostruko-slep pristup znači da uvid u pripadnost terapijskim grupama, po pravilu, nemaju ispitanik, odnosno ispitanici, istraživač, odnosno istraživači, monitor, odnosno monitori u određenim slučajevima, kao ni analitičar podataka.
Štampani, optički ili elektronski dokument za svakog ispitanika, namenjen beleženju svih podataka koje se zahtevaju protokolom, radi prijavljivanja predlagaču.
1.12. Kliničko ispitivanje leka
Ispitivanje koje se vrši na ljudima s ciljem utvrđivanja ili potvrđivanja kliničkih, farmakoloških, farmakodinamskih dejstava jednog ili više ispitivanih lekova, identifikovanja svake neželjene reakcije na jedan ili više ispitivanih lekova, s ciljem ispitivanja resorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja jednog ili više lekova, kao i utvrđivanja bezbednosti, odnosno efikasnosti leka.
1.13. Izveštaj o kliničkom ispitivanju
Dokument o kompletnom ispitivanju terapijske, profilaktičke ili dijagnostičke efikasnosti leka koji se ispituje, u kome su navedeni objedinjeni klinički i statistički značajni podaci, nalazi i analize dobijenih rezultata ispitivanja (izveštaj o toku, rezultatima i zaključcima ispitivanja u skladu sa smernicama Dobre kliničke prakse).
Ispitivani lek ili lek sa tržišta koji predstavlja aktivnu kontrolu ili placebo, sa kojima se upoređuje lek koji se klinički ispituje.
1.15. Poštovanje usvojenog plana kliničkog ispitivanja
Pridržavanje svih zahteva koji se nalažu protokolom kliničkog ispitivanja leka, smernicama Dobre kliničke prakse i važećim propisima.
Sprečavanje otkrivanja informacija koje su vlasništvo sponzora ili otkrivanje identiteta ispitanika drugim osobama, osim za to ovlašćenim.
Pisan, datiran i potpisan dokument između dve ili više uključenih strana u kome su navedena sva zaduženja, raspored zadataka i obaveza i, ukoliko je potrebno, finansijska pitanja. Protokol može da posluži kao osnov za ugovor.
Komitet koji sponzor može da obrazuje da bi osigurao usaglašeno sprovođenje multicentričnog ispitivanja.
Istraživač odgovoran za koordinaciju istraživača u različitim centrima koji učestvuju u multicentričnom ispitivanju.
1.20. Ugovorna istraživačka organizacija (UIO)
Pravno ili fizičko lice koje sklapa ugovor sa predlagačem kliničkog ispitivanja leka, na osnovu koga preuzima od predlagača kliničkog ispitivanja sva ovlašćenja u kliničkom ispitivanju leka ili deo ovlašćenja u kliničkom ispitivanju leka, s tim da je odgovorna za preneta ovlašćenja u sprovođenju kliničkog ispitivanja leka.
1.21. Direktan pristup podacima
Dozvola da se pregleda, analizira, verifikuje i reprodukuje bilo koja zabeleška ili izveštaj koji su važni za procenu kliničkog ispitivanja. Svako ko ima pravo na direktan pristup podacima o kliničkom ispitivanju (npr. domaće ili strane nadležne vlasti, monitori i oditori) mora da preduzme sve razumne mere predostrožnosti, u okviru važećih propisa, u cilju očuvanja tajnosti identiteta ispitanika i informacija koje su vlasništvo sponzora.
1.22. Dokumentacija kliničkog ispitivanja
Kompletna evidencija u bilo kom obliku (uključujući pisane, elektronske, magnetne i optičke zapise, kao i snimke, rentgenske snimke, elektrokardiograme i dr.), kojom se opisuju ili beleže metode, sprovođenje i rezultati ispitivanja, sve preduzete aktivnosti, kao i faktori koji utiču na kliničko ispitivanje leka.
Dokumenta koja pojedinačno i zbirno omogućavaju procenu sprovođenja kliničkog ispitivanja i kvalitet dobijenih podataka (vidi tačku 8. Osnovna dokumenta za sprovođenje kliničkog ispitivanja).
1.24. Dobra klinička praksa (DKP)
Dobra klinička praksa je međunarodno prihvaćen standard za planiranje, sprovođenje, izvođenje i praćenje, odit nad postupcima i podacima, izveštavanje u vezi sa kliničkim ispitivanjem, kojim se obezbeđuje verodostojnost i tačnost prijavljenih podataka i rezultata, kao i zaštićenost prava, integriteta i tajnosti identiteta ispitanika.
1.25. Nezavisni komitet za monitoring podataka
Nezavisni komitet za monitoring podataka može da formira sponzor u cilju sprovođenja periodične procene toka kliničkog ispitivanja, podataka o bezbednosti, ključnih zaključaka o delotvornosti i koji preporučuje sponzoru nastavak, modifikaciju ili prekid ispitivanja.
Osoba, nezavisna od ispitivanja, koja ne može biti podložna uticajima osoba uključenih u kliničko ispitivanje, koja prisustvuje procesu potpisivanja saglasnosti za učešće u studiji ukoliko ispitanik ili njegov zakonski zastupnik ne može da čita i koja čita bilo koju pisanu informaciju podnetu ispitaniku.
Stručni organ koji se obrazuje u zdravstvenoj ustanovi u skladu sa zakonom kojim se uređuje zdravstvena zaštita.
Proces kojim ispitanik dobrovoljno potvrđuje svoju spremnost da učestvuje u određenom ispitivanju, pošto je prethodno informisan o svim aspektima ispitivanja koji su od značaja za donošenje odluke o učešću. Pristanak ispitanika uz punu obaveštenost se dokumentuje pomoću pisanog, potpisanog i datiranog obrasca za informisani pristanak pacijenta (u daljem tekstu: pristanak ispitanika).
Postupak nadležnih vlasti kojim se sprovodi zvanični pregled dokumenata, ustanova, dosijea i bilo kojih drugih podataka za koje vlasti ocene da su u vezi sa kliničkim ispitivanjem i koji mogu da se nalaze u centru ispitivanja, prostorijama sponzora ili ugovorne istraživačke organizacije ili ostalim institucijama koje nadležni organi smatraju pogodnim za procenu.
1.30. Mesto kliničkog ispitivanja leka
Zdravstvena ustanova ili više zdravstvenih ustanova u kojima se ispitanik leči, a u kojima se sprovodi kliničko ispitivanje.
1.31. Institucionalni nadzorni odbor
Nezavisno telo sastavljeno od medicinskih, naučnih ili nenaučnih članova čija je dužnost da obezbedi zaštitu prava, bezbednost i dobrobit ispitanika uključenih u kliničko ispitivanje, između ostalog i kontrolom, odobravanjem, obezbeđivanjem stalnog uvida u protokol ispitivanja i amandmane, kao i metoda i materijala namenjenih za dokumentovanje i dobijanje pristanka ispitanika.
1.32. Izveštaj o toku kliničkog ispitivanja
Izveštaj o rezultatima kliničkog ispitivanja koji sadrži procenu zasnovanu na sprovedenim analizama za određeni vremenski interval tokom kliničkog ispitivanja.
1.33. Lek koji se klinički ispituje
Farmaceutski oblik aktivne supstance koja se ispituje ili placebo sa kojim se ispitivana supstanca poredi, kao i lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet kada je izmenjen oblik ili pakovanje, odnosno kada se koristi na drugačiji način od dozvolom odobrenog načina korišćenja, kada se lek ispituje za primenu u novoj indikaciji ili kada se lek koristi za dobijanje novih informacija o odobrenoj upotrebi leka.
1.34. Istraživač u kliničkom ispitivanju
Doktor medicine ili doktor stomatologije koji je neposredno uključen i odgovoran za lečenje i negu pacijenata ili učesnika u ispitivanju i odgovoran je za sprovođenje kliničkog ispitivanja; ako kliničko ispitivanje leka sprovodi istraživački tim, istraživač koji je odgovoran za sprovođenje kliničkog ispitivanja leka jeste glavni istraživač.
Izraz istraživač, odnosno ustanova koristi se ukoliko to zahtevaju propisi koji se primenjuju.
Kompilacija kliničkih i pretkliničkih podataka o ispitivanom proizvodu ili proizvodima značajnih za testiranje ispitivanog, odnosno ispitivanih proizvoda na ljudima (videti tačku 7. Brošure za istraživača).
Pojedinac ili pravno ili drugo telo ovlašćeno po važećem zakonu, da u ime mogućeg učesnika ispitivanja da pristanak na njegovo, odnosno njeno učešće u datom ispitivanju.
Postupak praćenja procesa kliničkog ispitivanja i potvrđivanja da se sprovođenje, dokumentovanje kliničkog ispitivanja, kao i izveštavanje sprovode u skladu sa protokolom, standardnim operativnim postupcima, Dobrom kliničkom praksom i propisima koji se primenjuju.
Pismeni izveštaj koji monitor dostavlja predlagaču kliničkog ispitivanja leka posle svake posete mestu ispitivanja, kao i izveštaj o svim drugim podacima u vezi sa kliničkim ispitivanjem leka, u skladu sa standardnim operativnim postupcima predlagača kliničkog ispitivanja leka.
1.40. Multicentrično kliničko ispitivanje
Kliničko ispitivanje leka koje se izvodi prema jedinstvenom protokolu na više mesta ispitivanja i sprovodi ga više istraživača, bez obzira na to da li su mesta kliničkog ispitivanja u istoj ili različitim zemljama.
1.41. Pretkliničko ispitivanje leka
Ispitivanje koje se ne sprovodi na ljudima.
1.42. Mišljenje Nezavisnog etičkog odbora
Savet Nezavisnog etičkog odbora.
1.43. Originalne medicinske beleške
Videti izvorna dokumenta.
1.44. Protokol kliničkog ispitivanja
Dokument koji opisuje ciljeve, plan, metodologiju ispitivanja, način statističke obrade podataka i organizacije kliničkog ispitivanja. Protokol obično sadrži i uvod i racionalnu osnovu za ispitivanje ili ovo može biti opisano amandmanom protokola.
1.45. Amandman na protokol kliničkog ispitivanja
Opis izmene protokola, u pisanoj formi ili formalno razjašnjenje protokola.
Sve planirane i sistematske aktivnosti utvrđene da osiguraju da se ispitivanje sprovodi, podaci prikupljaju i dokumentuju, odnosno beleže, kao i da se izveštavanje o ispitivanju sprovodi u skladu sa Dobrom kliničkom praksom i propisima koji se primenjuju.
Operativne tehnike i aktivnosti koje se preduzimaju radi obezbeđivanja provere kvaliteta rada u postupku sprovođenja kliničkog ispitivanja.
Proces svrstavanja ispitanika u terapijsku ili kontrolnu grupu, korišćenjem elemenata slučajnosti pri redosledu uključivanja, sa ciljem da se smanji pristrasnost istraživača.
Nadležni organi imaju regulatornu moć uključujući pregled podnešene kliničke dokumentacije i sprovođenje inspekcije.
1.50. Ozbiljan neželjeni događaj ili ozbiljna neželjena reakcija na lek
Bilo koja neželjena pojava vezana za zdravlje ispitanika koja, bez obzira na dozu izaziva:
- smrt;
- neposredno ugrožava život;
- zahteva ili produžava postojeću hospitalizaciju;
- rezultira trajno ili značajno nesposobnošću ili invaliditetom;
- predstavlja kongenitalnu anomaliju, odnosno defekt otkriven po rođenju.
Originalni medicinski podaci iz izvornih dokumenata i overene kopije originalnih kliničkih i laboratorijskih nalaza ili drugih rezultata aktivnosti sprovedenih tokom kliničkog ispitivanja leka, koji su neophodni za procenu rezultata ispitivanja. Izvorni podaci se nalaze u izvornoj dokumentaciji (kao originali ili overene kopije).
Original dokumenata, podataka i dosijea (npr. istorija bolesti, klinička i administrativna dokumenta, laboratorijski nalazi, memorandumi, dnevnici ispitanika ili test liste ispitanika, evidencija o izdatim lekovima, automatski zapisi, kopije ili prepisi overeni posle provere verodostojnosti, negativi fotografija, mikrofilmovi ili magnetni zapisi, rentgenski snimci, evidencija koja se čuva u apoteci, laboratoriji i medicinsko-tehničkim službama uključenim u kliničko ispitivanje leka).
1.53. Sponzor kliničkog ispitivanja leka
Pojedinac ili pravno lice koje preuzima odgovornost za započinjanje, sprovođenje, odnosno finansiranje kliničkog ispitivanja.
Pojedinac koji i pokreće i vodi kliničko ispitivanje, sam ili sa drugima i pod čijim neposrednim nadzorom se ispitivani proizvod primenjuje i izdaje ispitaniku ili koristi od strane ispitanika. Ovaj termin podrazumeva samo pojedinca (npr. ne uključuje korporaciju ili agenciju). U dužnosti sponzora - istraživača spojene su dužnosti sponzora i istraživača.
1.55. Standardni operativni postupci
Detaljna, pismena uputstva za postizanje uniformnosti svih postupaka pri izvođenju kliničkog ispitivanja leka.
Bilo koji pojedinac, član tima kliničkog ispitivanja, imenovan i nadziran od strane istraživača u centru ispitivanja koji sprovodi ključne aktivnosti u ispitivanju, odnosno donosi važne odluke vezane za kliničko ispitivanje (npr. saradnici, specijalizanti, istraživači-saradnici).
Lice koje učestvuje u kliničkom ispitivanju leka bez obzira da li je korisnik leka koji se klinički ispituje ili učestvuje radi kontrole primene leka, odnosno ako uzima lek sa kojim se lek u kliničkom ispitivanju poredi.
1.58. Identifikaciona šifra ispitanika
Jedinstvena oznaka koju istraživač dodeljuje svakom ispitaniku umesto imena, radi zaštite identiteta ispitanika pri prijavljivanju neželjenih reakcija na lek, odnosno drugih podataka iz kliničkog ispitivanja leka.
Ustanova u kojoj se sprovodi kliničko ispitivanje.
1.60. Neočekivana neželjena reakcija na lek
Reakcija na lek čija priroda, ozbiljnost ili ishod nisu poznati, odnosno opisani u sažetku karakteristika leka ili brošuri za istraživača, a ne mogu se očekivati na osnovu poznatih farmakoloških osobina leka.
Pojedinci na čiju odluku da pristupe kliničkom ispitivanju mogu preterano da utiču očekivanja, opravdana ili ne, ili koristi od učešća u ispitivanju ili pretnja konsekvencama od strane nadređenih osoba u slučaju da odbiju učešće. Primeri su članovi grupe sa hijerarhijskom strukturom, kao što su studenti medicine, farmacije, stomatologije i više medicinske škole, osoblje bolnice i laboratorijski personal, zaposleni u farmaceutskoj industriji, pripadnici vojnih i policijskih snaga i zatvorenici. Ostale vulnerabilne ispitanike čine pacijenti sa neizlečivim bolestima, osobe u domovima za nemoćne, nezaposleni ili siromašne osobe, pacijenti u urgentnim stanjima, pripadnici etničkih manjina, beskućnici, nomadi, izbeglice, maloletnici i osobe nesposobne da daju pristanak.
Fizički i mentalni integritet ispitanika koji učestvuje u kliničkom ispitivanju.
2. Principi Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju
2.1. Klinička ispitivanja treba da se sprovode u skladu sa etičkim načelima proisteklim iz Helsinške deklaracije, smernicama Dobre kliničke prakse i propisima koji se primenjuju.
2.2. Pre početka ispitivanja, treba da se procene rizici i neprijatnosti u odnosu na očekivanu dobrobit za ispitanike i društvo. Kliničko ispitivanje treba da počne i da se sprovede samo ako očekivana dobrobit opravdava rizik.
2.3. U sprovođenju kliničkog ispitivanja prava, bezbednost i dobrobit ispitanika moraju da budu prioritetni u odnosu na prava, bezbednost i interes nauke i društva.
2.4. Predviđeno kliničko ispitivanje treba da bude podržano odgovarajućim dostupnim pretkliničkim i kliničkim podacima o leku koji se ispituje.
2.5. Kliničko ispitivanje treba da bude naučno utemeljeno i jasno i detaljno opisano u protokolu.
2.6. Kliničko ispitivanje treba da se sprovede poštujući protokol za koji je dobijena pozitivna odluka Etičkog odbora.
2.7. Medicinska nega i medicinske odluke koje se odnose na ispitanika, uvek treba da budu odgovornost istraživača.
2.8. Svaki pojedinac koji učestvuje u sprovođenju ispitivanja treba da poseduje odgovarajuće kvalifikacije (stručnu spremu, dodatnu obuku i iskustvo) za izvođenje predviđenog zadatka u kliničkom ispitivanju.
2.9. Dobrovoljno dat pristanak ispitanika uz punu obaveštenost treba da se dobije od svakog ispitanika pre uključivanja u kliničko ispitivanje.
2.10. Sve informacije o kliničkom ispitivanju treba da se beleže, evidentiraju i čuvaju na način koji omogućava tačno izveštavanje, tumačenje i proveravanje.
2.11. Podaci koji mogu da otkriju identitet ispitanika treba da se zaštite poštujući pravila privatnosti i poverljivosti, u skladu sa propisima koji se primenjuju.
2.12. Ispitivani lekovi treba da se proizvode, čuvaju i njima da se rukuje u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom. Treba da se koriste u skladu sa odobrenim protokolom.
2.13. Procedure koje obezbeđuju kvalitet svih aspekata kliničkog ispitivanja moraju da se utvrde.
3.1.1. Etički odbor štiti prava, bezbednost i dobrobit svih ispitanika, a posebno osetljivih grupa pacijenata.
3.1.2. Etički odbor treba da ima sledeće dokumente: protokol(e) ispitivanja, amandman(e), obrazac za dobrovoljni pristanak ispitanika, ažurirani obrazac za dobrovoljni pristanak ispitanika koji istraživač planira da koristi u ispitivanju, postupke za uključivanje ispitanika (npr. oglase), pisane informacije za ispitanike, brošuru za istraživača, raspoložive podatke o bezbednosti, informacije o plaćanju i nadoknadama ispitanicima, potpisanu i datiranu aktuelnu biografiju istraživača, odnosno druge dokumente koji potvrđuju njegovu kvalifikaciju i drugu dokumentaciju na zahtev Etičkog odbora.
Etički odbor treba da razmotri predloženo kliničko ispitivanje u opravdanom vremenskom roku i da u pisanoj formi dokumentuje svoja gledišta, jasno identifikujući kliničko ispitivanje, kao i razmotrena dokumenta i datume za sledeće:
1) pozitivnu odluku;
2) neophodne modifikacije ispitivanja pre davanja pozitivne odluke;
3) negativnu odluku;
4) trajno ili privremeno stavljanje van snage bilo koje ranije odluke.
3.1.3. Etički odbor treba da razmotri kvalifikacije istraživača za predloženo ispitivanje na osnovu biografije, odnosno druge relevantne dokumentacije koju Etički odbor zahteva.
3.1.4. Etički odbor treba da sprovodi kontinuirano praćenje svakog kliničkog ispitivanja koje je u toku, u periodima koji su odgovarajući za procenu rizika za ispitanike, a najmanje jedanput godišnje.
3.1.5. Etički odbor može da zatraži da se dodatne informacije podnesu ispitaniku (videti 4.8.10), kada po mišljenju Etičkog odbora te informacije mogu znatno da doprinesu zaštiti prava, bezbednosti, odnosno dobrobiti ispitanika.
3.1.6. Kada treba da se sprovede neterapijsko kliničko ispitivanje uz pristanak zakonskog zastupnika (videti 4.8.12, 4.8.14), Etički odbor treba da odredi da li su u predloženom protokolu, odnosno drugim dokumentima na pravi način sagledani značajni etički aspekti i da li su u skladu sa važećim propisima za takva ispitivanja.
3.1.7. Kada protokol predviđa da nije moguće da se blagovremeno dobije pristanak ispitanika ili njegovog pravnog zastupnika (videti 4.8.15), Etički odbor treba da odredi da li su u predloženom protokolu, odnosno drugim dokumentima na pravi način sagledani značajni etički aspekti i da li su u skladu sa propisima koji se primenjuju za takva ispitivanja (npr. u urgentnim situacijama).
3.1.8. Etički odbor razmatra iznos i način plaćanja nadoknade troškova ispitanicima, kako bi se obezbedilo da ne postoji problem prinude ili neprimerenog uticaja na ispitanika. Plaćanje ispitanicima treba da se vrši u ratama, a ne u celokupnom iznosu po završetku ispitanikovog učešća u ispitivanju.
3.1.9. Etički odbor treba da obezbedi da informacije o plaćanju ispitanicima, uključujući metode, iznose i raspored plaćanja, budu definisane u obrascu za pisani pristanak ispitanika i drugim pisanim informacijama koje se podnose ispitaniku. Treba da se specifikuje način isplate u proporcionalnim ratama.
3.2. Sastav, funkcije i postupci
3.2.1. U zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi kliničko ispitivanje leka određeni broj članova Etičkog odbora moraju da budu lica koja imaju odgovarajuću kvalifikaciju i iskustvo u vrednovanju naučnih i medicinskih aspekata i etičkih načela za kliničko ispitivanje leka. Preporučuje se da Etički odbor bude sastavljen od:
1) najmanje 5 članova;
2) najmanje jednog člana čija je interesna sfera nenaučna;
3) najmanje jednog člana nezavisnog od ustanove, odnosno centra gde se sprovodi kliničko ispitivanje.
Radi sprečavanja sukoba interesa, samo oni članovi Etičkog odbora koji nisu istraživači i nezavisni su od predlagača mogu da glasaju, odnosno da daju svoje mišljenje o pitanjima vezanim za kliničko ispitivanje leka. Lista članova Etičkog odbora i njihovih kvalifikacija treba posebno da se čuva.
3.2.2. Etički odbor treba da obavlja svoju funkciju u skladu sa pisanim standardnim operativnim postupcima i da čuva pisane beleške i izveštaje sa sastanaka i da se pridržava smernica Dobre kliničke prakse i propisa koji se primenjuju.
3.2.3. Etički odbor treba da donosi svoje odluke na unapred najavljenim sastancima, kojima prisustvuje najmanje kvorum, određen u standardnim operativnim postupcima.
3.2.4. Samo članovi Etičkog odbora koji učestvuju u razmatranju i diskusiji treba da glasaju, odnosno daju mišljenje, odnosno savet.
3.2.5. Istraživač može da obezbedi informacije o bilo kom aspektu ispitivanja, ali ne treba da učestvuje u razmatranjima ili donošenju odluka Etičkog odbora.
3.2.6. Etički odbor može da pozove kao pomoć i eksperte iz specifičnih oblasti koji nisu članovi Etičkog odbora.
Etički odbor treba da ustanovi, pisano dokumentuje i sledi svoje procedure, koje treba da uključuju:
3.3.1. Određivanje sastava (imena i kvalifikacije članova) i zakonodavne forme pod kojom je Etički odbor ustanovljen.
3.3.2. Planiranje, obaveštavanje članova i održavanje sastanaka.
3.3.3. Sprovođenje početnog i kontinuiranog revidiranja ispitivanja.
3.3.4. Određivanje frekvence kontinuiranog revidiranja, ukoliko je potrebno.
3.3.5. Obezbeđenje, u skladu sa važećim propisima, mogućnosti ubrzanog pregleda i odobravanja, odnosno povoljnog mišljenja za manje izmene u tekućim ispitivanjima za koje postoji pozitivna odluka od Etičkog odbora.
3.3.6. Napomenu da nije dozvoljeno uključivanje u ispitivanje jednog ispitanika pre nego što Etički odbor izda pismenu pozitivnu odluku o sprovođenju kliničkog ispitivanja.
3.3.7. Napomenu da nisu dozvoljena odstupanja od protokola ili njegove promene pre nego što se dobije pismena pozitivna odluka o sprovođenju kliničkog ispitivanja Etičkog odbora, za odgovarajuću izmenu i dopunu, osim kada je neophodno eliminisati neposrednu opasnost po ispitanika ili kada izmene i dopune uključuju samo logične ili administrativne aspekte ispitivanja (npr. promena broja telefona monitora - videti 4.5.2).
3.3.8. Napomenu da istraživač mora hitno da izvesti Etički odbor o:
1) odstupanjima ili izmenama i dopunama protokola u cilju eliminacije neposredne opasnosti po ispitanika (videti 3.3.7, 4.5.2, 4.5.4);
2) izmenama i dopunama koje povećavaju rizik po ispitanike, odnosno značajno utiču na sprovođenje ispitivanja (videti 4.10.2);
3) svim neželjenim reakcijama na lek koje su ozbiljne i neočekivane;
4) novim informacijama koje mogu da utiču nepovoljno na bezbednost ispitanika ili sprovođenje ispitivanja.
3.3.9. Osigura da Etički odbor hitno, u pisanom obliku, obavesti istraživača, odnosno ustanovu u kojoj se sprovodi kliničko ispitivanje o:
1) odlukama u vezi sa kliničkim ispitivanjem;
2) razlozima za takve odluke;
3) postupcima za podnošenje žalbe na odluke.
Etički odbor treba da sačuva sve značajne zapise (npr. pisane procedure, listu članova sa njihovim zanimanjima, podnetu dokumentaciju, izveštaje sa sastanaka i korespodenciju) u periodu od najmanje 3 godine po završetku ispitivanja i da ih stavi na raspolaganje na zahtev nadležnih organa. Istraživači, sponzori ili nadležni organi mogu da zatraže od Etičkog odbora da im prosledi svoje pisane procedure i listu članova.
4.1. Kvalifikacije istraživača
4.1.1. Istraživač treba da bude kvalifikovan obrazovanjem, praktičnim radom i iskustvom da bi preuzeo dužnosti za pravilno sprovođenje ispitivanja. Treba da ispunjava sve kvalifikacije koje traže propisi koji se primenjuju i treba da pruži dokaz o takvim kvalifikacijama ažuriranom biografijom, odnosno drugom značajnom dokumentacijom koju zahteva sponzor, Etički odbor, odnosno nadležni organi.
4.1.2. Istraživač mora da bude upoznat sa odgovarajućom upotrebom ispitivanog leka, odnosno ispitivanih lekova, kao što opisuju protokol, brošura za istraživača, informacija o leku i ostali izvori informacija koje je dostavio sponzor.
4.1.3. Istraživač mora da poznaje i mora da poštuje DKP i propise koji se primenjuju.
4.1.4. Istraživači ustanova treba da omoguće sponzoru monitoring i odit nad postupcima i podacima, kao i inspekciju od strane nadležnih organa.
4.1.5. Istraživač treba da čuva listu odgovarajuće kvalifikovanih osoba kojima je dodelio značajne obaveze vezane za kliničko ispitivanje.
4.2.1. Istraživač treba da dokumentuje (npr. retrospektivnim podacima) potencijal za regrutaciju potrebnog broja pogodnih ispitanika u okviru dogovorenog perioda za regrutaciju.
4.2.2. Istraživač treba da ima dovoljno vremena da ispitivanje pravilno sprovede i završi u okviru dogovorenog vremenskog roka.
4.2.3. Istraživač treba da raspolaže odgovarajućim brojem kvalifikovanog osoblja, kao i odgovarajućim uslovima za pravilno i bezbedno sprovođenje ispitivanja u predviđenom roku.
4.2.4. Istraživač treba da bude siguran da je osoblje uključeno u ispitivanje u odgovarajućoj meri obavešteno o protokolu, ispitivanom proizvodu i svojim obavezama i funkcijama vezanim za kliničko ispitivanje.
4.3. Medicinska nega ispitanika
4.3.1. Kvalifikovani lekar, odnosno stomatolog, ako je potrebno, koji je istraživač ili istraživač-saradnik u kliničkom ispitivanju, treba da bude odgovoran za donošenje svih medicinskih, odnosno stomatoloških odluka u vezi sa kliničkim ispitivanjem.
4.3.2. Tokom učešća ispitanika u ispitivanju i tokom perioda praćenja, istraživač, odnosno ustanova treba da obezbedi odgovarajuću medicinsku negu ispitaniku u slučaju bilo kog neželjenog događaja, uključujući klinički značajne promene laboratorijskih vrednosti, u vezi sa kliničkim ispitivanjem. Ispitivač, odnosno ustanova treba da informiše ispitanika kada mu je potrebna medicinska nega zbog oboljenja nastalog u toku kliničkog ispitivanja, koje je utvrdio istraživač.
4.3.3. Preporučuje se da istraživač obavesti ispitanikovog izabranog lekara o učešću ispitanika u ispitivanju, ukoliko ga ispitanik ima i ukoliko se slaže sa tim da izabrani lekar bude obavešten o njegovom učešću u ispitivanju.
4.3.4. Iako ispitanik nije obavezan da navede razlog(e) za prevremeni prekid učešća u ispitivanju, istraživač treba opravdano da nastoji da ustanovi razlog(e), uz potpuno poštovanje prava ispitanika.
4.4. Komunikacija sa Etičkim odborom
4.4.1. Pre početka ispitivanja, predlagač kliničkog ispitivanja leka treba da ima datiranu, pismenu pozitivnu odluku Etičkog odbora o protokolu ispitivanja, obrascu za pisani pristanak, ažuriranom obrascu za pristanak, postupku za regrutaciju ispitanika (npr. oglase) i o bilo kojoj drugoj pisanoj informaciji za podnošenje ispitaniku.
4.4.2. Uz zahtev za dobijanje pozitivne odluke Etičkog odbora, predlagač kliničkog ispitivanja leka mora da obezbedi kopiju važeće brošure za istraživača. Brošura za istraživača se ažurira tokom ispitivanja i predlagač kliničkog ispitivanja leka treba da dostavi kopiju ažurirane brošure za istraživača Etičkom odboru.
4.4.3. Tokom ispitivanja, predlagač kliničkog ispitivanja leka treba da prosledi Etičkom odboru sva dokumenta koja su podložna izmenama.
4.5. Usklađenost sa protokolom
4.5.1. Predlagač kliničkog ispitivanja leka treba da sprovodi kliničko ispitivanje u skladu sa protokolom odobrenim od strane sponzora, nadležnih organa i Etičkog odbora. Predlagač kliničkog ispitivanja leka i sponzor moraju da potpišu protokol ili ugovor radi potvrde dogovora.
4.5.2. Istraživač ne treba da odstupa od protokola, ni da ga menja bez dogovora sa sponzorom, kao ni pre razmatranja zahteva za odobrenje kliničkog ispitivanja leka i pozitivne odluke Etičkog odbora o izmenama i dopunama, osim kada je neophodno sprečiti neposrednu opasnost po ispitanika, ili kada izmene i dopune uključuju samo logističke ili administrativne aspekte ispitivanja (npr. promena monitora, odnosno broja telefona).
4.5.3. Istraživač ili osoba koju istraživač odredi treba da dokumentuje i objasni bilo koje odstupanje od odobrenog protokola.
4.5.4. Istraživač može da odstupi od protokola ili da ga promeni u cilju sprečavanja neposredne opasnosti po ispitanika pre dobijanja pozitivne odluke Etičkog odbora. Eventualno odstupanje, odnosno izmene i dopune, razloge za to i predlog izmena i dopuna protokola treba što je pre moguće podneti:
1) Etičkom odboru;
2) sponzoru na saglasnost;
3) nadležnim organima.
4.6. Lek koji se klinički ispituje
4.6.1. Istraživač, odnosno ustanova je odgovoran(na) za količinu leka uzorka koji se ispituje u toj ustanovi.
4.6.2. Kada je dozvoljeno, odnosno zahtevano istraživač, odnosno ustanova treba da prenese neke ili sve obaveze istraživača, odnosno ustanove vezane za brojno stanje uzoraka ispitivanog(ih) proizvoda farmaceutu ili drugoj odgovarajućoj osobi koja je pod nadzorom istraživača, odnosno ustanove.
4.6.3. Istraživač, odnosno ustanova ili farmaceut, odnosno druga odgovarajuća osoba određena od strane istraživača, odnosno ustanove treba da čuva listu primljenih proizvoda u centar ispitivanja, inventarsku listu u centru ispitivanja, listu upotrebe za svakog ispitanika i treba da vrati sponzoru neupotrebljeni proizvod, odnosno neupotrebljene proizvode ili na drugi način da ih povuče. Ovi zapisi treba da sadrže datume, količine, šaržene, odnosno serijske brojeve, rok trajanja (ukoliko nije istekao) i jedinstvenu identifikacionu šifru dodeljenu ispitivanom proizvodu i ispitanicima. Istraživač treba da čuva zapise koji dokumentuju da su ispitanicima date doze naznačene u protokolu i da su podudarne sa brojem doza ispitivanog leka, koje su dobijene od sponzora.
4.6.4. Ispitivani lek, odnosno ispitivani lekovi treba da se čuvaju na način koji navede sponzor (videti 5.13.2 i 5.14.3) i u skladu sa propisima koji se primenjuju.
4.6.5. Istraživač treba da obezbedi da se ispitivani proizvod(i), upotrebljavaju samo u skladu sa odobrenim protokolom.
4.6.6. Istraživač ili osoba koju odredi istraživač, odnosno ustanova treba da objasni pravilnu upotrebu ispitivanog(ih) proizvoda svakom ispitaniku i treba da proveri, u periodima koji su odgovarajući za pojedino kliničko ispitivanje, da li svaki ispitanik ispravno sledi uputstva.
4.7. Postupci randomizacije i dekodiranja
Istraživač treba da sledi postupke randomizacije ispitivanja, ukoliko postoje i treba da obezbedi da se šifra otkrije (dešifrira) samo u slučajevima dozvoljenim protokolom. Ukoliko se sprovodi slepo ispitivanje, istraživač treba sponzoru hitno da dokumentuje i objasni svako prevremeno dešifrovanje ispitivanog(ih), proizvoda (npr. slučajno dešifrovanje ili dešifrovanje zbog ozbiljnog neželjenog događaja).
4.8.1. Pri dobijanju i dokumentovanju pristanka ispitanika, istraživač treba da sledi važeće propise i treba da se pridržava DKP, kao i etičkih načela proisteklih iz Helsinške deklaracije. Pre početka ispitivanja, istraživač treba da dobije pismenu pozitivnu odluku Etičkog odbora o obrascu za pisani pristanak ispitanika uz punu obaveštenost i o svakoj drugoj pisanoj informaciji koja će da se podnese ispitaniku.
4.8.2. Obrazac pisanog pristanka ispitanika uz punu obaveštenost i sve druge pisane informacije namenjene za podnošenje ispitaniku treba da se razmatraju uvek kada se dobije nova informacija koja može da utiče na pristanak ispitanika. Za svaki razmatrani obrazac za pisani pristanak ispitanika uz punu obaveštenost i pisanu informaciju treba da se dobiju pozitivna odluka Etičkog odbora pre primene. Ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da bude blagovremeno obavešten o novim informacijama koje mogu da utiču na odluku ispitanika da nastavi učešće u kliničkom ispitivanju. Podaci o tome čuvaju se u pismenom obliku.
4.8.3. Ni istraživač, ni osoblje koje učestvuje u ispitivanju ne treba da prinude ili da neprimereno utiču na ispitanika da učestvuje ili nastavi učešće u ispitivanju.
4.8.4. Nijedna od usmenih ili pisanih informacija koja se odnosi na kliničko ispitivanje, uključujući i obrazac za pristanak ispitanika, ne treba da bude pisana jezikom kojim bi ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku bilo ili moglo da bude uskraćeno bilo koje zakonsko pravo, ili kojim bi istraživač, ustanova, sponzor ili njihovi zastupnici bili oslobođeni ili mogli da budu oslobođeni dužnosti za nemar.
4.8.5. Istraživač ili osoba koju odredi istraživač treba potpuno da informiše ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika u slučaju da ispitanik nije u mogućnosti da obezbedi pristanak o svim značajnim aspektima ispitivanja, uključujući pisanu informaciju za koju je dobijena pozitivna odluka Etičkog odbora.
4.8.6. Jezik koji se koristi u usmenim i pisanim informacijama o ispitivanju, uključujući obrazac za pisani pristanak ispitanika uz punu obaveštenost ne treba da koristi stručnu terminologiju, već treba da bude praktičan i razumljiv za ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika i nepristrasnog svedoka, ukoliko ga ima.
4.8.7. Pre dobijanja pristanka ispitanika, istraživač ili osoba koju imenuje istraživač treba da obezbedi ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku dovoljno vremena i mogućnosti da se raspita o detaljima ispitivanja kako bi doneo odluku da li želi da učestvuje u ispitivanju. Na sva pitanja o ispitivanju treba da se daju odgovori sve dok ispitanik ili njegov zakonski zastupnik ne budu zadovoljni njima.
4.8.8. Pre uključenja u kliničko ispitivanje, obrazac za pisani pristanak uz punu obaveštenost treba da bude potpisan i datiran od strane ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika i od strane osobe koja je vodila razgovor o pristanku ispitanika na kliničko ispitivanje.
4.8.9. Ukoliko ispitanik ili njegov zakonski zastupnik nisu u mogućnosti da čitaju, tokom čitavog razgovora o informisanom pristanku mora da bude prisutan nepristrasni svedok. Kada je pisani informisani pristanak ili bilo koja druga pisana informacija za ispitanika pročitana i objašnjena ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku i kada se ispitanik ili njegov zakonski zastupnik usmeno slože sa ispitanikovim učešćem u ispitivanju, ispitanik lično potpisuje i datira obrazac za pristanak ispitanika uz punu obaveštenost, ukoliko je za to sposoban, a takođe i nepristrasni svedok treba da lično potpiše i datira obrazac za pristanak. Potpisivanjem obrasca za pristanak, svedok potvrđuje da je informacija za ispitanika i bilo koja druga pisana informacija tačno objašnjena ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku, da je jasna i da je pristanak za učešće u ispitivanju ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika dat dobrovoljno.
4.8.10. Razgovor o informisanom pristanku i obrascu pisane informacije za pristanak, kao i bilo koja druga pisana informacija koja se dostavlja ispitaniku, treba da sadrži sledeća objašnjenja:
1) da je kliničko ispitivanje u stvari istraživanje;
2) cilj kliničkog ispitivanja;
3) ispitivanu terapiju, odnosno terapije i mogućnost slučajnog uključivanja jednoj od terapijskih grupa;
4) postupci u ispitivanju koji se moraju slediti, uključujući sve invazivne postupke;
5) dužnosti ispitanika;
6) one aspekte ispitivanja koji su eksperimentalni;
7) realno predvidljive rizike ili neprijatnosti za ispitanika ili kada je svrsishodno, za embrion, fetus ili odojče koje sisa;
8) realno očekivane koristi - kada se ne planira klinička korist za ispitanika, on na to mora da bude upozoren;
9) alternativne terapijske postupke dostupne ispitaniku i njihove glavne potencijalne koristi i rizike;
10) nadoknadu, odnosno raspoloživ tretman za ispitanika u slučaju povrede ili pogoršanja stanja izazvanih ispitivanjem;
11) predviđeno proporcionalno plaćanje ispitaniku koji učestvuje u ispitivanju;
12) predviđene druge troškove ispitanika koji učestvuje u ispitivanju, ukoliko ih ima;
13) da ispitanik može da napusti, odnosno prekine kliničko ispitivanje leka u svakom trenutku, odnosno da povuče dati pismeni pristanak za učestvovanje u kliničkom ispitivanju leka. Ispitanik ne sme da trpi bilo kakve posledice zbog svoje odluke o povlačenju, odnosno odustajanju od kliničkog ispitivanja leka;
14) da će monitor, oditor, Etički odbor i nadležne vlasti da dobiju direktan pristup originalnim medicinskim podacima ispitanika zbog proveravanja postupaka, odnosno podataka kliničkog ispitivanja, bez otkrivanja identiteta ispitanika, u opsegu koji dozvoljavaju važeći propisi i da svojim informisanim pristankom ispitanik ili njegov zakonski zastupnik dozvoljavaju takav pristup;
15) da će beleške koje identifikuju ispitanika da se čuvaju u tajnosti u okvirima koje dozvoljavaju važeći zakoni, odnosno propisi i da neće da budu dostupne javnosti. Ako se rezultati ispitivanja objavljuju, identitet ispitanika će da ostane u tajnosti;
16) da će ispitanik ili njegov zakonski zastupnik biti blagovremeno obavešteni o novopristiglim informacijama koje mogu da utiču na odluku ispitanika da nastavi učešće u ispitivanju;
17) podatke o osobi, odnosno osobama koje mogu biti kontaktirane za dalje informacije o ispitivanju i pravima ispitanika, kao i o osobama koje treba kontaktirati u slučaju povrede izazvane učešćem u ispitivanju;
18) o predvidivim okolnostima, odnosno razlozima zbog kojih se ispitanikovo učešće u ispitivanju može okončati;
19) o očekivanoj dužini ispitanikovog učešća u ispitivanju;
20) o približnom broju ispitanika uključenih u kliničko ispitivanje.
4.8.11. Pre uključivanja u kliničko ispitivanje, ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da dobiju kopije potpisanog i datiranog obrasca za pristanak ispitanika uz punu obaveštenost i bilo koje druge pisane informacije podnešene ispitaniku. Tokom ispitanikovog učešća u ispitivanju, ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da dobiju potpisanu i datiranu kopiju ažuriranog obrasca za dobrovoljni pristanak ispitanika i kopiju svake izmene pismene informacije za ispitanika koja je obezbeđena ispitaniku.
4.8.12. Kada se u kliničko ispitivanje, terapijsko ili neterapijsko, uključuju samo ispitanici za koje saglasnost daje i zakonski zastupnik (npr. maloletnici ili pacijenti sa izraženom demencijom), ispitanik treba da bude informisan o ispitivanju u meri u kojoj može da shvati i ukoliko je sposoban, ispitanik treba lično da potpiše i datira pisani obrazac za pristanak.
4.8.13. Osim opisanog pod 4.8.14, neterapijsko ispitivanje (npr. ispitivanje gde se ne predviđa direktna klinička korist za ispitanika) treba da se sprovodi na ispitanicima koji lično daju pristanak i koji potpišu i datiraju pisani obrazac za pristanak.
4.8.14. Neterapijska ispitivanja mogu da se sprovedu na ispitanicima uz obezbeđen pristanak zakonskog zastupnika ukoliko su ispunjeni sledeći uslovi:
1) ispitivanje ne može da se izvodi na ispitanicima koji mogu lično da daju pristanak;
2) predvidivi rizici za ispitanike su mali;
3) negativan uticaj na dobrobit ispitanika je minimalan i nizak;
4) ispitivanje nije zakonom zabranjeno;
5) izričito je traženo odobrenje, odnosno povoljno mišljenje Etičkog odbora za uključivanje takvih ispitanika i pisano odobrenje, odnosno povoljno mišljenje pokriva taj aspekt.
Ovakva ispitivanja, osim ako izuzetak nije opravdan, treba da se sprovode kod pacijenata sa oboljenjem ili stanjem za koje je ispitivani lek namenjen. U ovakvim ispitivanjima, ispitanici treba pažljivo da se prate i treba da se isključe, ukoliko nesumnjivo postoji nelagodnost prouzrokovana ispitivanjem.
4.8.15. U hitnim slučajevima, kada nije bilo moguće da se prethodno dobije pristanak ispitanika, treba da se zatraži pristanak njegovog zakonskog zastupnika, ukoliko je prisutan. Kada nije moguće da se prethodno dobije pristanak ispitanika, a ispitanikov zakonski zastupnik nije prisutan, uključivanje ispitanika zahteva mere opisane u protokolu, uz dokumentovanu pozitivnu odluku Etičkog odbora, u cilju zaštite prava, bezbednosti i dobrobiti ispitanika, uz striktno poštovanje važećih propisa. Ispitanik ili njegov zakonski zastupnik moraju da se obaveste o ispitivanju što je pre moguće i treba da se zatraži pristanak za nastavljanje ispitivanja ili drugi odgovarajući pristanak (videti 4.8.10).
4.9.1. Istraživač treba da obezbedi tačnost, kompletnost, čitljivost i ažurnost podataka prijavljenih sponzoru u test listama i ostalim traženim izveštajima.
4.9.2. Podaci navedeni u test listama koji proističu iz izvorne dokumentacije treba da su u skladu sa izvornom dokumentacijom, a eventualna neslaganja treba da se objasne.
4.9.3. Bilo koja promena ili korekcija u test listi treba da bude datirana, parafirana i ukoliko je neophodno objašnjena i ne treba da prekriva originalan podatak, odnosno treba da se omogući sledljivost izmena i korekcija. Ovo se odnosi i na pisane i na elektronske promene ili korekcije (videti 5.8.14). Sponzor treba da obezbedi uputstvo istraživaču ili njegovim imenovanim saradnicima za vršenje izmena i korekcija. Sponzor treba da ima pisane postupke kojima obezbeđuje da su promene ili korekcije u test listama napravljene od strane imenovanog zastupnika sponzora, kao i da su dokumentovane, neophodne i podržane od strane istraživača. Istraživač treba da čuva evidenciju o promenama i korekcijama.
4.9.4. Istraživač, odnosno ustanova treba da čuva dokumentaciju o ispitivanju kao što je naznačeno u poglavlju Osnovna dokumenta za sprovođenje kliničkog ispitivanja (videti 8) i kao što se zahteva propisima koji se primenjuju. Istraživač, odnosno ustanova treba da preduzme mere koje sprečavaju slučajno ili prevremeno uništavanje ovih dokumenata.
4.9.5. Osnovna dokumenta treba da se čuvaju najmanje dve godine nakon poslednjeg dobijanja odobrenja za stavljanje leka u promet u zemljama ICH regiona, kao i sve dok postoje nerešeni ili razmatrani zahtevi za dobijanje dozvole u zemljama ICH regiona ili dok ne proteknu najmanje dve godine od zvaničnog prekida kliničkog razvoja ispitivanog proizvoda. Ova dokumenta treba ipak da se čuvaju duži vremenski period ukoliko tako zahtevaju važeći nadležni propisi ili postoji dogovor sa sponzorom. Dužnost sponzora je da obavesti istraživača, odnosno ustanovu o tome kada više nije potrebno da se čuva ova dokumentacija (videti 5.5.12).
4.9.6. Finansijski aspekti ispitivanja treba da se dokumentuju ugovorom između sponzora i istraživača, odnosno ustanove.
4.9.7. Na zahtev monitora, oditora, Etičkog odbora ili nadležnih vlasti istraživač, odnosno ustanova treba da omogući direktan pristup svim zatraženim podacima u vezi sa kliničkim ispitivanjem.
4.10. Izveštaji o toku ispitivanja
4.10.1. Istraživač treba da podnese pismene sažetke o statusu ispitivanja Etičkom odboru jedanput godišnje ili češće, na zahtev Etičkog odbora.
4.10.2. Istraživač treba hitno da obezbedi pismeni izveštaj sponzoru, Etičkom odboru (videti 3.3.8) o bilo kojim promenama koje značajno utiču na sprovođenje ispitivanja, odnosno povećavaju rizik po ispitanika.
4.11.1. Svi ozbiljni neželjeni događaji u kliničkom ispitivanju treba odmah da se prijave sponzoru, osim onih za koje protokol ili drugi dokument (npr. brošura za istraživača) navode da ne zahtevaju hitno prijavljivanje. Hitne prijave treba što pre da se potkrepe detaljnim pisanim izveštajem. Hitni izveštaji iz perioda praćenja treba da identifikuju ispitanika prvenstveno originalnom brojnom šifrom dodeljenom ispitaniku, a ne ispitanikovim imenom, matičnim brojem, odnosno adresom. Istraživač takođe treba da postupa u skladu sa propisima koji se primenjuju vezano za izveštavanje nadležnih organa o neočekivanim ozbiljnim neželjenim reakcijama na lek.
4.11.2. Neželjeni događaji, odnosno neuobičajeni laboratorijski nalazi navedeni u protokolu kao kritični za procenu bezbednosti treba da se prijave sponzoru u skladu sa zahtevima za izveštavanje i u vremenskom periodu koji je sponzor odredio u protokolu.
4.11.3. Za prijavu smrti istraživač treba da obezbedi sponzoru, odnosno Etičkom odboru sve tražene dodatne informacije (npr. izveštaj sa autopsije i konačni medicinski izveštaj).
4.12. Prevremeni završetak ili odlaganje kliničkog ispitivanja
Ako je ispitivanje prekinuto ili odloženo iz bilo kog razloga, istraživač, odnosno ustanova treba odmah da obavesti o tome ispitanike, da obezbedi odgovarajuću terapiju i praćenje bolesnika i, kada to nalažu propisi koji se primenjuju, da obavesti nadležne organe. Osim toga:
4.12.1. Ukoliko istraživač prekine ili odloži ispitivanje bez ranijeg dogovora sa sponzorom, o tome treba da obavesti instituciju tamo gde nalaže slučaj. Takođe, treba hitno da obavesti sponzora i Etički odbor i da im obezbedi detaljno pisano objašnjenje o prekidu ili odlaganju.
4.12.2. Ukoliko sponzor prekine ili odloži ispitivanje (videti 5.21), istraživač o tome treba hitno da obavesti instituciju gde nalaže slučaj i istraživač, odnosno ustanova treba hitno da obavesti Etički odbor i obezbedi mu detaljno pisano objašnjenje o prekidu ili odlaganju.
4.12.3. Ukoliko Etički odbor prekine ili odloži svoje odobrenje, odnosno povoljno mišljenje za ispitivanje (videti 3.1.2 i 3.3.9), istraživač treba da o tome obavesti instituciju tamo gde nalaže slučaj i istraživač, odnosno ustanova treba hitno da obavesti sponzora i obezbedi sponzoru detaljno pisano objašnjenje o prekidu ili odlaganju.
4.13. Završni izveštaj istraživača
Po završetku ispitivanja, istraživač treba da obavesti ustanovu da je ispitivanje završeno. Istraživač, odnosno ustanova treba da obezbedi Etičkom odboru sažetak o ishodu ispitivanja, a nadležnim vlastima bilo koji izveštaj koji zatraže.
Predlagač kliničkog ispitivanja leka priprema završni izveštaj o rezultatima kliničkog ispitivanja leka koji dostavlja Agenciji u roku od godinu dana po završetku kliničkog ispitivanja leka.
5.1. Obezbeđenje kvaliteta i kontrola kvaliteta
5.1.1. Sponzor je odgovoran za uvođenje i obezbeđenje kvaliteta i sistema kontrole kvaliteta u skladu sa pisanim standardnim operativnim postupcima, kako bi se obezbedilo da sprovođenje ispitivanja, dobijanje podataka, dokumentovanje i izveštavanje budu u skladu sa protokolom, Dobrom kliničkom praksom i propisima koji se primenjuju u kliničkom ispitivanju.
5.1.2. Sponzor je odgovoran za sklapanje ugovora sa svim uključenim stranama da bi osigurao direktan pristup (videti 1.21) centrima ispitivanja, izvornim podacima, odnosno dokumentima i izveštajima u cilju monitoringa i odita od strane sponzora i domaće i strane inspekcije.
5.1.3. Kontrola kvaliteta treba da se sprovede na svim nivoima rukovanja podacima, u cilju osiguranja pouzdanosti podataka i njihove pravilne obrade.
5.1.4. Ugovori sklopljeni između sponzora i istraživača, odnosno ustanove i bilo koje strane uključene u kliničko ispitivanje treba da budu u pisanom obliku, kao deo protokola ili kao poseban ugovor.
5.2. Ugovorna istraživačka organizacija
5.2.1. Sponzor može da prenese neku ili sve svoje obaveze i funkcije u vezi sa kliničkim ispitivanjem na ugovornu istraživačku organizaciju, ali krajnju odgovornost za kvalitet i integritet podataka ispitivanja uvek nosi sponzor. Ugovorna istraživačka organizacija treba da ispunjava uslove obezbeđenja i kontrole kvaliteta.
5.2.2. Bilo koja obaveza i funkcija u vezi sa kliničkim ispitivanjem, koja je preneta i prihvaćena od strane ugovorne istraživačke organizacije, mora da bude naznačena u pisanom obliku.
5.2.3. Bilo koju obavezu i funkciju u vezi sa kliničkim ispitivanjem koja nije posebno prenesena i prihvaćena od ugovorne istraživačke organizacije, zadržava sponzor.
5.2.4. Sve odredbe ovih smernica koje se odnose na sponzora, takođe se odnose i na ugovornu istraživačku organizaciju u opsegu u kome je ugovorna istraživačka organizacija preuzela sponzorove obaveze i funkcije u vezi sa sprovođenjem kliničkog ispitivanja.
Sponzor treba da odredi medicinske stručnjake sa odgovarajućim kvalifikacijama koji će biti lako dostupni radi pojašnjenja medicinskih pitanja i rešavanja problema u vezi sa kliničkim ispitivanjem. Ako je neophodno, za ovu svrhu mogu da se imenuju i spoljni konsultanti.
5.4.1. Sponzor treba da koristi, po potrebi i kvalifikovane pojedince (npr. biostatističare, kliničke farmakologe, lekare) tokom svih faza ispitivanja, od formiranja protokola i test lista, planiranja do analiziranja i pripremanja privremenih i završnih izveštaja kliničkog ispitivanja.
5.4.2. Bliže pojašnjenje u vezi protokola i izmena i dopuna protokola nalazi se u poglavlju 6. - Struktura i sadržaj izveštaja o kliničkom ispitivanju i druga odgovarajuća ICH uputstva za plan ispitivanja, protokol i sprovođenje ispitivanja.
5.5. Rukovođenje ispitivanjem, rukovanje podacima i čuvanje dokumentacije
5.5.1. Sponzor treba da imenuje odgovarajuće kvalifikovano osoblje za nadgledanje ukupnog sprovođenja ispitivanja, za rukovanje podacima, za potvrđivanje podataka, za sprovođenje statističke analize i pripremu izveštaja o ispitivanju.
5.5.2. Sponzor može da razmotri formiranje nezavisne komisije za praćenje podataka, u cilju procene napredovanja kliničkog ispitivanja, uključujući podatke o bezbednosti i kritične zaključke o efikasnosti. Komisija preporučuje sponzoru da li da nastavi, modifikuje ili prekine kliničko ispitivanje. Nezavisna komisija treba da ima pisane standardne operativne postupke i da čuva pisane izveštaje o svim svojim sastancima.
5.5.3. Kad se u ispitivanju koristi elektronsko upravljanje podacima kliničkog ispitivanja, odnosno daljinski elektronski sistem, sponzor treba da:
1) obezbedi i dokumentuje da je elektronski sistem za obradu podataka usaglašen sa zahtevima za kompletnost, tačnost, pouzdanost i da ima ujednačen način funkcionisanja, to jest validaciju;
2) očuva standardne operativne postupke za korišćenje ovih sistema;
3) obezbedi sistem koji omogućava promenu podataka takvim načinom kojim svaka promena podataka može da se dokumentuje i koji onemogućava brisanje unetih podataka (tj. održavanje preglednosti podataka ispitivanja);
4) održava sistem bezbednosti koji sprečava neovlašćen pristup podacima;
5) održava listu osoba koje imaju pravo da vrše promenu podataka (videti 4.1.5 i 4.9.3);
6) održava odgovarajuću zaštitu podataka;
7) sačuva slepost, ukoliko postoji (npr. očuva slepost prilikom unosa i obrade podataka).
5.5.4. Ukoliko se podaci transformišu u toku obrade, uvek treba da se omogući poređenje originalnih podataka sa transformisanim podacima.
5.5.5. Sponzor treba da koristi nedvosmislenu šifru za identifikaciju ispitanika (videti 1.58.) koja omogućava identifikaciju svih prijavljenih podataka za svakog ispitanika.
5.5.6. Sponzor ili drugi vlasnici podataka treba da čuvaju sva svoja osnovna dokumenta koja se tiču sponzora u vezi sa kliničkim ispitivanjem (videti poglavlje 8).
5.5.7. Sponzor treba da čuva sva svoja osnovna dokumenta saglasno važećim nadležnim propisima zemlje, odnosno zemalja u kojima je proizvod odobren za stavljanje u promet, odnosno gde namerava da podnese zahtev za dozvolu.
5.5.8. Ukoliko sponzor prekine klinički razvoj ispitivanog proizvoda (tj. za bilo koju ili sve indikacije, način primene ili dozne forme), treba da čuva svu svoju osnovnu dokumentaciju najmanje dve godine posle zvaničnog prekida ispitivanja ili u skladu sa propisima koji se primenjuju.
5.5.9. Ukoliko sponzor prekine klinički razvoj ispitivanog proizvoda treba da obavesti sve istraživače, odnosno ustanove i sve nadležne vlasti.
5.5.10. Bilo koji prenos vlasništva podataka treba da se prijavi odgovarajućim organima kao što zahtevaju propisi koji se primenjuju.
5.5.11. Osnovna dokumentacija sponzora treba da se čuva najmanje dve godine nakon poslednjeg dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet u zemljama ICH regiona, kao i dok postoje nerešeni ili razmatrani zahtevi za dobijanje dozvole u zemljama ICH regiona ili dok ne proteknu najmanje dve godine od zvaničnog prekida kliničkog razvoja ispitivanog proizvoda. Ova dokumenta treba da se čuvaju u dužem vremenskom periodu ukoliko tako zahtevaju propisi ili potrebe sponzora.
5.5.12. Sponzor treba da obavesti istraživača(e), odnosno ustanovu(e) u pisanom obliku o potrebi da čuvaju beleške i treba da obavesti istraživača(e), odnosno ustanovu(e) u pisanom obliku i kada beleške o kliničkom ispitivanju više nije potrebno da se čuvaju.
5.6.1. Sponzor je odgovoran za izbor istraživača, odnosno ustanove. Svaki istraživač treba da bude kvalifikovan znanjem i iskustvom i treba da ima mogućnost za regrutaciju dovoljnog broja ispitanika (videti 4.1 i 4.2) kako bi pravilno sproveo kliničko ispitivanje za koje je izabran. Ukoliko se u multicentričnim ispitivanjima formira komisija za koordinaciju ispitivanja, odnosno vrši izbor istraživača-koordinatora, ovaj izbor, odnosno organizovanje je dužnost sponzora.
5.6.2. Pre sklapanja ugovora o sprovođenju kliničkog ispitivanja sa istraživačem, odnosno ustanovom, sponzor treba da obezbedi protokol, ažuriranu brošuru za istraživača i treba da mu obezbedi dovoljno vremena za pregled protokola i dostavljenih informacija.
5.6.3. Sponzor treba da ugovori sa istraživačem, odnosno ustanovom:
1) da će ispitivanje da se sprovodi u skladu sa Dobrom kliničkom praksom, propisima koji se primenjuju (videti 4.1.3), protokolom odobrenim od strane sponzora, odobrenjem, odnosno povoljnim mišljenjem Etičkog odbora (4.5.1);
2) poštovanje svih postupaka za čuvanje podataka i izveštavanje;
3) monitoring, odit i inspekciju (videti 4.1.4);
4) čuvanje osnovnih dokumenata u vezi sa ispitivanjem sve dok sponzor ne obavesti istraživača, odnosno ustanovu da ova dokumentacija više nije potrebna (videti 4.9.4 i 5.5.12).
Sponzor i istraživač, odnosno ustanova treba da potpišu protokol ili alternativni dokument radi potvrde dogovora.
5.7. Raspored obaveza i funkcija
Pre početka ispitivanja, sponzor treba da definiše, utvrdi i rasporedi sve obaveze i dužnosti u vezi sa kliničkim ispitivanjem.
5.8. Nadoknada ispitanicima i istraživačima
5.8.1. Predlagač pre početka kliničkog ispitivanja leka osigurava ispitanika, u skladu sa zakonom, za slučaj nastanka štete po zdravlje tog lica, a koja je izazvana kliničkim ispitivanjem.
5.8.2. Politika i procedure sponzora treba da se odnose na cenu lečenja ispitanika za slučaj povrede u vezi sa kliničkim ispitivanjem u skladu sa propisima koji se primenjuju.
5.8.3. Kada ispitanici primaju nadoknadu, metod i način nadoknade treba da budu u skladu sa propisima koji se primenjuju.
Finansijski aspekti ispitivanja treba da se dokumentuju ugovorom između sponzora i istraživača, odnosno ustanove.
5.10. Obaveštavanje - podnošenje zahteva nadležnim vlastima
Predlagač kliničkog ispitivanja leka koji nema dozvolu za stavljanje leka u promet pre početka kliničkog ispitivanja podnosi Agenciji zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja. Svako podnošenje zahteva treba da nosi datum i da sadrži dovoljno informacija za identifikaciju protokola.
5.11.1. Sponzor treba da dobije od istraživača, odnosno ustanove:
1) naziv i adresu Etičkog odbora istraživača, odnosno ustanove;
2) izjavu Etičkog odbora da je formiran i da postupa u skladu sa Dobrom kliničkom praksom i sa važećim propisima;
3) dokumentovano pozitivnu odluku Etičkog odbora i ukoliko sponzor zatraži, kopiju tekućeg protokola, obrasca za pisani pristanak ispitanika uz punu obaveštenost i sve druge pisane informacije namenjene ispitanicima, postupak regrutovanja ispitanika, dokumenta koja se odnose na plaćanje i nadoknadu za ispitanike, kao i sva druga dokumenta koja je Etički odbor mogao da traži.
5.11.2. Ukoliko Etički odbor svoju pozitivnu odluku uslovi izmenom bilo kog aspekta ispitivanja kao što su izmene i dopune protokola, pismenog obrasca za pristanak ispitanika uz punu obaveštenost i bilo koje druge pisane informacije za dostavljanje ispitaniku, odnosno drugih postupaka, sponzor treba da od istraživača dobije kopiju izvršenih modifikacija i datum dobijanja pozitivne odluke Etičkog odbora.
5.11.3. Sponzor treba da dobije od istraživača dokumentaciju sa datumima za bilo koja ponovna odobrenja, odnosno ponovne procene sa pozitivnom odlukom Etičkog odbora, kao i za bilo koje povlačenje ili odlaganje pozitivne odluke Etičkog odbora o sprovođenju kliničkih ispitivanja.
5.12. Informacija o ispitivanom proizvodu
5.12.1. Pri planiranju ispitivanja, sponzor treba da obezbedi dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti iz dostupnih pretkliničkih studija, odnosno kliničkih ispitivanja koji opravdavaju izlaganje ljudi načinu primene, doziranju, dužini ispitivanja i populaciju planiranu za ispitivanje.
5.12.2. Sponzor treba da ažurira brošuru za istraživača kada dođe do značajnih novih informacija (videti 7).
5.13. Proizvodnja, pakovanje, obeležavanje i šifriranje ispitivanog proizvoda
5.13.1. Sponzor treba da obezbedi da ispitivani proizvod (uključujući komparativni proizvod i placebo, ukoliko postoje) bude okarakterisan u skladu sa stadijumom razvoja leka, kao i da svaka serija leka bude proizvedena u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom, da se šifrira i obeležava na način koji štiti slepost, ukoliko postoji. Osim toga, obeležavanje treba da bude usklađeno sa propisima koji se primenjuju.
5.13.2. Za ispitivani lek, sponzor treba da odredi temperaturu prihvatljivu za čuvanje, uslove čuvanja (npr. zaštita od svetla), temperaturu i vreme čuvanja i postupke za rastvaranje leka i sredstva za infuziju, ukoliko je planirano. Sponzor treba da obavesti sve uključene strane (npr. monitore, istraživače, farmaceute, magacionere) o ovim odrednicama.
5.13.3. Ispitivani lekovi treba da se pakuju na način koji sprečava kontaminaciju i neprihvatljiv stepen oštećenja tokom transporta i skladištenja.
5.13.4. U slepim ispitivanjima, sistem šifriranja ispitivanog leka treba da sadrži mehanizam koji omogućava brzu identifikaciju leka u slučaju urgentne medicinske situacije, ali i onemogućava da se slepost prekine neprimećeno.
5.13.5. Ukoliko se izvrše značajne izmene u formulaciji ispitivanog ili komparativnog leka tokom kliničkog razvoja rezultati bilo koje dodatne studije formulisanog leka (npr. stabilnost, stepen rastvorljivosti, bioraspoloživost), tražene radi procene da li će takve izmene značajno da promene farmakokinetički profil proizvoda, treba da budu dostupni pre upotrebe nove formulacije u kliničkom ispitivanju.
5.14. Dostavljanje i rukovanje ispitivanim lekom
5.14.1. Dostavljanje ispitivanog proizvoda istraživačima, odnosno ustanovama je dužnost sponzora.
5.14.2. Sponzor ne treba da dostavi ispitivani proizvod istraživačima, odnosno ustanovama pre nego što dobije svu potrebnu dokumentaciju (npr. pozitivnu odluku Etičkog odbora i odobrenje nadležnih organa).
5.14.3. Sponzor treba da obezbedi da pisani postupci sadrže instrukcije kojih istraživač, odnosno ustanova treba da se pridržava tokom ispitivanja, pri rukovanju i čuvanju ispitivanog proizvoda kao i značajnu dokumentaciju. Postupci treba da navedu odgovarajući način potvrde prijema, rukovanja, čuvanja, izdavanja, preuzimanja neiskorišćenog proizvoda od ispitanika i vraćanje neiskorišćenog proizvoda sponzoru (ili alternativnog raspolaganja ukoliko sponzor to odobri, a saglasno je sa propisima koji se primenjuju).
5.14.4. Sponzor treba da:
1) obezbedi pravovremeno dostavljanje ispitivanog proizvoda istraživačima;
2) čuva zapise koji dokumentuju prevoz, prijem, raspolaganje, vraćanje i uništavanje ispitivanog proizvoda (videti 8);
3) obezbeđuje sistem za preuzimanje ispitivanog proizvoda i dokumentuje preuzimanje (npr. za povraćaj proizvoda sa greškom, preuzimanje po završetku ispitivanja, preuzimanje po isteku roka trajanja);
4) održava sistem za povlačenje neiskorišćenog ispitivanog proizvoda i za dokumentovanje takvog povlačenja.
5.14.5. Sponzor treba da:
1) preduzme korake radi obezbeđenja stabilnosti leka koji se ispituje tokom perioda upotrebe;
2) raspolaže dovoljnim količinama ispitivanog proizvoda koji se upotrebljava u ispitivanju za naknadnu potvrdu specifikacija, ukoliko se to pokaže neophodnim i da čuva dokumentaciju o analizi i karakteristikama uzorka proizvodne serije. U okviru koji dozvoljava stabilnost, uzorci treba da se zadrže bilo do završetka analize rezultata ispitivanja, bilo do roka koji navode propisima koji se primenjuju, ako se zahteva i duži period čuvanja.
5.15.1. Sponzor treba da osigura da u protokolu ili drugoj pisanoj saglasnosti bude naglašeno da će istraživač, odnosno ustanova da dozvoli monitoring datog ispitivanja, odit, pregled od strane Etičkog odbora i inspekciju nadležnih organa, obezbedivši direktan pristup podacima, odnosno dokumentima.
5.15.2. Sponzor treba da utvrdi da je svaki ispitanik u pisanom obliku pristao na direktan pristup njegovim, odnosno njenim originalnim medicinskim beleškama od strane monitora datog ispitivanja, oditora, razmatranju Etičkog odbora i inspekciji.
5.16.1. Dužnost sponzora je da kontinuirano procenjuje bezbednost ispitivanog proizvoda.
5.16.2. Sponzor treba hitno da obavesti sve zainteresovane strane, istraživače, odnosno ustanove i nadležne organe o nalazima koji mogu neželjeno da utiču na bezbednost ispitanika, na sprovođenje ispitivanja ili da izmene pozitivnu odluku Etičkog odbora o nastavku ispitivanja.
5.17. Prijavljivanje neželjenih reakcija na lek
5.17.1. Sponzor treba hitno da prosledi svim istraživačima, odnosno ustanovama uključenim u ispitivanje, Etičkom odboru, a kada se traži i nadležnim organima, izveštaj o svim neželjenim, teškim ili o neočekivanim reakcijama na lek.
5.17.2. Ovakvi hitno prosleđeni izveštaji moraju da budu u saglasnosti sa propisima koji se primenjuju (videti odgovarajuće ICH).
5.17.3. Sponzor treba da dostavi nadležnim vlastima sve ažurirane i periodične izveštaje o bezbednosti, saglasno sa propisima koji se primenjuju.
5.18. Praćenje ispitivanja - Monitoring
5.18.1. Svrha monitoringa ispitivanja je da se potvrdi:
1) da su obezbeđeni zaštita prava i dobrobiti ispitanika;
2) tačnost i potpunost podataka iz ispitivanja i saglasnost sa izvornim dokumentima;
3) da se ispitivanje sprovodi u skladu sa važećim odobrenim protokolom, odnosno njegovim izmenama i dopunama, Dobrom kliničkom praksom i propisima koji se primenjuju u kliničkom ispitivanju.
5.18.2. Izbor i kvalifikacija monitora:
1) monitora treba da obezbedi predlagač;
2) monitor treba da ima odgovarajuće kvalifikacije i da ima naučno, odnosno kliničko znanje potrebno da vrši odgovarajući monitoring ispitivanja. Kvalifikacije monitora treba da budu dokumentovane;
3) monitor treba da bude u potpunosti upoznat sa lekom koji se ispituje, protokolom, obrascem za dobrovoljni pristanak ispitanika uz punu obaveštenost i bilo kojom drugom pisanom informacijom koja se podnosi ispitaniku, sa standardnim operativnim postupcima sponzora, Dobrom kliničkom praksom i propisima koji se primenjuju.
5.18.3. Opseg i priroda monitoringa ispitivanja
Sponzor treba da obezbedi odgovarajući monitoring ispitivanja kao i da odredi odgovarajući opseg i prirodu monitoringa. Određivanje opsega i prirode monitoringa ispitivanja treba da bude zasnovano na činjenicama kao što su cilj, svrha, plan, kompleksnost, veličina i zaključci ispitivanja. Potrebno je da se sprovede monitoring centra ispitivanja pre početka, za vreme i posle završetka ispitivanja. U izuzetnim okolnostima, sponzor može da odredi centralni monitoring za postupke kao što su obuka istraživača i sastanci, dok detaljna pisana uputstva mogu da obezbede sprovođenje ispitivanja u skladu sa Dobrom kliničkom praksom. Statistički kontrolisano uzorkovanje može biti prihvatljiva metoda za izbor podataka koji će biti provereni.
5.18.4. Dužnost monitora
Monitor(i), u skladu sa zahtevima sponzora, treba da obezbedi(e) pravilno sprovođenje i dokumentovanje ispitivanja u centru ispitivanja, kada je to potrebno i neophodno za kliničko ispitivanje, tako što sprovodi(e) sledeće aktivnosti:
1) deluje kao glavna linija u komunikaciji između sponzora i istraživača;
2) potvrđuje da istraživač poseduje odgovarajuće kvalifikacije i bazu za regrutaciju ispitanika (4.1, 4.2, 5.6), koji ostaju odgovarajući tokom ispitivanja i da su adekvatne mogućnosti ustanove uključujući laboratorije, opremu i osoblje za bezbedno i pravilno sprovođenje ispitivanja i da ostaju odgovarajući tokom perioda ispitivanja;
3) potvrđuje za ispitivani proizvod(e):
- prihvatljivost vremena i načina čuvanja i utvrđuje da li postoji dovoljna količina za sprovođenje kliničkog ispitivanja;
- da se lekom snabdevaju samo ispitanici uključeni u ispitivanje i da se primenjuju doze određene protokolom;
- da je ispitanicima pruženo neophodno uputstvo za pravilnu primenu, rukovanje, čuvanje i vraćanje ispitivanog proizvoda;
- da se preuzimanje, upotreba i vraćanje ispitivanog proizvoda u centru ispitivanja kontroliše i na odgovarajući način dokumentuje;
- da je odlaganje neiskorišćenog proizvoda u centru ispitivanja u saglasnosti sa važećim nadležnim propisima i uputstvima sponzora;
4) potvrđuje da istraživač poštuje odobren protokol i sve odobrene amandmane, ukoliko postoje;
5) potvrđuje da je dobijen pisani pristanak ispitanika pre njegovog uključivanja u kliničko ispitivanje;
6) potvrđuje da je istraživač primio važeću brošuru za istraživača, svu dokumentaciju, kao i ostalo potrebno za pravilno sprovođenje ispitivanja, a saglasno važećim nadležnim propisima;
7) obezbeđuje odgovarajuću informisanost istraživača i istraživačkog tima o ispitivanju;
8) potvrđuje da istraživač i istraživački tim sprovode specifične funkcije u ispitivanju, saglasno protokolu, poštuju svaki drugi pisani dogovor između sponzora i istraživača, odnosno ustanove i da ove funkcije nisu prenete na neovlašćene pojedince;
9) potvrđuje da istraživač uključuje u kliničko ispitivanje samo pogodne pacijente;
10) izveštava o stepenu regrutovanja ispitanika;
11) potvrđuje da su izvorni dokumenti i ostali podaci o ispitivanju tačni, potpuni i ažurno održavani;
12) potvrđuje da istraživač podnosi sve tražene izveštaje, zabeleške, zahteve i podneske; tačnost, kompletnost, pravovremenost, čitljivost i datiranost ove dokumentacije, kao i to da oni identifikuju ispitivanje;
13) proverava tačnost i kompletnost popunjavanja test listi, izvorne dokumentacije i ostalih zapisa u vezi sa kliničkim ispitivanjem.
Monitor treba posebno da potvrdi da se:
14) podaci koji se zahtevaju protokolom tačno upisuju u test listu i u saglasnosti su sa izvornom dokumentacijom;
15) bilo koja promena doze, odnosno terapije pravilno dokumentuje za svakog ispitanika;
16) neželjeni događaji, istovremena terapija i pridružena oboljenja upisuju u test listu, saglasno protokolu;
17) posete na koje ispitanici nisu došli, testovi koji nisu izvedeni i pregledi koji nisu izvršeni jasno navode u test listama;
18) sva isključenja i odustajanja ispitanika iz kliničkog ispitivanja prijavljuju i obrazlažu na test listama;
19) obaveštava istraživača o bilo kojoj grešci pri upisivanju u test listu, izostavljanju podataka, odnosno nečitljivosti. Monitor treba da obezbedi da se odgovarajuće ispravke, dopune ili brisanje vrše, datiraju, obrazlažu (ako je neophodno) i da se stavljaju inicijali istraživača ili člana istraživačkog tima ovlašćenog da vrši izmene u test listi u ime istraživača (ovlašćenje treba da se dokumentuje);
20) utvrđuje da li se neželjeni događaji pravilno prijavljuju u vremenskom roku koji zahteva Dobra klinička praksa, protokol, Etički odbor, sponzor i propisi koji se primenjuju;
21) utvrđuje način čuvanja osnovnih dokumenata od strane istraživača (videti 8);
22) ukazuje istraživaču na odstupanja od protokola, standardnih operativnih postupaka, Dobre kliničke prakse i važećih nadležnih propisa i preduzima odgovarajuće mere u sprečavanju ponavljanja otkrivenih odstupanja.
5.18.5. Postupci monitoringa
Monitor treba da sledi utvrđene pisane standardne operativne postupke sponzora, kao i one postupke sponzora koji se posebno odnose na monitoring datog ispitivanja.
5.18.6. Izveštaj o monitoringu
1) Monitor treba da podnese pisani izveštaj sponzoru posle svake posete centru u kome se vrši ispitivanje ili drugog vida komunikacije vezanog za kliničko ispitivanje prema sponzorovoj standardnoj operativnoj proceduri.
2) Izveštaj treba da uključi datum, mesto, ime monitora i ime kontaktiranog istraživača ili drugih pojedinaca.
3) Izveštaj treba da uključi sažetak onoga što je monitor pregledao i izjavu monitora o značajnim nalazima, odnosno činjenicama, odstupanjima ili nedostacima, zaključcima, preduzetim koracima ili koracima koji se preporučuju u cilju obezbeđenja usklađenosti.
4) Pregled i praćenje izveštaja sa monitoringa ispitivanja treba da dokumentuje sponzoru ovlašćeni predstavnik.
Ako ili kada sponzor sprovodi odit, kao deo sprovođenja obezbeđenja kvaliteta, treba da razmotri:
5.19.1. Svrha
Svrha sponzorovog odita, koji je nezavisan i odvojen od rutinskog monitoringa i kontrole kvaliteta, treba da bude procena sprovođenja ispitivanja i pridržavanja protokola, standardnih operativnih postupaka, Dobre kliničke prakse i važećih nadležnih propisa.
5.19.2. Izbor i kvalifikacije oditora
1) za sprovođenje odita, sponzor treba da imenuje pojedince koji su nezavisni od kliničkog ispitivanja, odnosno sistema.
2) sponzor treba da obezbedi da oditori budu kvalifikovani praksom i iskustvom za pravilno sprovođenje odita, kvalifikacije oditora treba da budu dokumentovane.
5.19.3. Postupci odita
1) Sponzor treba da obezbedi da se odit nad podacima i postupcima kliničkog ispitivanja sprovodi u skladu sa sponzorovim pisanim postupcima o tome šta i kako treba da se nadzire, o učestalosti nadzora, njegovom obliku i sadržaju izveštaja sa nadzora.
2) Sponzorov plan i postupci odita ispitivanja treba da budu zasnovani na važnosti ispitivanja planiranog za podnošenje nadležnim vlastima, broju ispitanika, tipu i kompleksnosti ispitivanja, nivou rizika za ispitanike i bilo kojim drugim identifikovanim problemima.
3) Oditor treba da dokumentuje svoja zapažanja i nalaze.
4) U cilju zaštite nezavisnosti i značaja funkcije odita, nadležni organi ne treba rutinski da traže izveštaje sa odita. Nadležni organi mogu da zatraže pristup izveštajima sa odita od slučaja do slučaja, kada postoji dokaz ozbiljnog nepridržavanja protokola, Dobre kliničke prakse i propisa koji se primenjuju.
5) Kada je predviđeno važećim zakonom i propisima, sponzor treba da dostavi potvrdu o izvršenom oditu.
5.20.1. U slučaju da se istraživač, odnosno ustanova ili član istraživačkog tima ne pridržava protokola, standardnih operativnih postupaka, Dobre kliničke prakse, odnosno važećih nadležnih propisa, sponzor treba da preduzme hitne mere kojima će da obezbedi njihovo poštovanje.
5.20.2. Ukoliko se monitoringom ispitivanja, odnosno oditom u nekom delu identifikuje ozbiljno, odnosno stalno odstupanje od plana, sponzor treba da prekine učešće istraživača, odnosno ustanove u ispitivanju. Kada se učešće istraživača, odnosno ustanove prekine zbog odstupanja, sponzor o tome treba hitno da obavesti nadležne vlasti.
5.21. Prevremen završetak ili odlaganje kliničkog ispitivanja
Ukoliko je ispitivanje prekinuto ili odloženo, sponzor treba hitno da obavesti istraživača, odnosno ustanovu i nadležne vlasti o prekidu ili odlaganju i o razlozima za prekid ili odlaganje. Takođe, sponzor ili istraživač, odnosno ustanova, zavisno od važećih propisa, treba hitno da obaveste Etički odbor i da dostave razloge za prekid ili odlaganje.
5.22. Izveštaji o kliničkom ispitivanju
Bez obzira da li je ispitivanje završeno ili prekinuto, sponzor treba da obezbedi pripremu i podnošenje izveštaja o kliničkom ispitivanju nadležnim organima, ukoliko se zahteva važećim nadležnim propisima. Sponzor takođe treba da obezbedi da su izveštaji kliničkog ispitivanja, podneti uz dokumentaciju za zahtev za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet, formirani prema ICH Načelu za strukturu i sadržaj izveštaja kliničkog ispitivanja. (Pažnja: ICH Načelo za strukturu i sadržaj izveštaja kliničkog ispitivanja specificira da skraćeni izveštaji mogu biti prihvatljivi u nekim slučajevima).
5.23. Multicentrična ispitivanja
Za multicentrična ispitivanja, sponzor treba da obezbedi:
1) da svi istraživači sprovode ispitivanje striktno se pridržavajući protokola dogovorenog sa sponzorom i odobrenog od strane nadležnih organa, ukoliko se traži i za koji postoji odobrenje, odnosno povoljno mišljenje Etičkog odbora;
2) da obrazac test liste omogućava sagledavanje svih traženih podataka u svakom centru multicentričnog ispitivanja. Onim istraživačima koji prikupljaju dopunske podatke treba da se dostave dodatne test liste čija forma takođe omogućava prikupljanje dopunskih podataka;
3) da se pre početka ispitivanja dokumentuju dužnosti istraživača-koordinatora i drugih istraživača-učesnika;
4) da su svim istraživačima data uputstva o praćenju protokola, poštovanju jedinstvenih standarda za procenu kliničkih i laboratorijskih nalaza i o popunjavanju test listi.
5.23.5. Olakšanu komunikaciju između istraživača.
6. Protokol kliničkog ispitivanja i njegove izmene i dopune
Protokol kliničkog ispitivanja treba da sadrži delove navedene u ovom poglavlju smernica Dobre kliničke prakse. Međutim, informacije u vezi sa centrom ispitivanja mogu da se navedu na posebnim stranama protokola ili utvrde u posebnom ugovoru, a neke od informacija koje su dole navedene mogu da budu deo druge dokumentacije, kao što je brošura za istraživača.
6.1.1. Naziv protokola, identifikacioni broj protokola i datum. Svi amandmani takođe treba da nose broj amandmana i datum.
6.1.2. Ime i adresa sponzora i monitora (ukoliko se adresa monitora razlikuje od sponzorove).
6.1.3. Imena i zvanja osoba ovlašćenih da potpišu protokol i amandmane u ime sponzora.
6.1.4. Ime, zvanje, adresa i broj telefona sponzorovog medicinskog eksperta ili ukoliko je potrebno stomatologa, za ispitivanje.
6.1.5. Imena i zvanja istraživača odgovornih za sprovođenje ispitivanja i adrese i brojevi telefona centara ispitivanja.
6.1.6. Ime, zvanje i kontakt (adresa i broj telefona) kvalifikovanog lekara, odnosno stomatologa odgovornog za medicinske, stomatološke odluke u centru ispitivanja (ukoliko to nije istraživač).
6.1.7. Naziv i adresa kliničkih laboratorija i drugih medicinskih, odnosno tehničkih službi ili ustanova uključenih u ispitivanje.
6.2.1. Ime i opis ispitivanog, odnosno ispitivanih proizvoda.
6.2.2. Sažetak nalaza pretkliničkih ispitivanja koji imaju potencijalnu kliničku važnost, kao i nalaza iz kliničkog ispitivanja.
6.2.3. Sažetak poznatih rizika i koristi za ispitanike, ukoliko ih ima.
6.2.4. Opis i opravdanost načina primene, doziranja, režima doziranja i dužine terapije.
6.2.5. Izjava da će se ispitivanje sprovoditi uz poštovanje protokola, Dobre kliničke prakse i propisa koji se primenjuju.
6.2.6. Opis populacije koja će biti uključena u ispitivanje.
6.2.7. Reference iz literature i podaci značajni za ispitivanje koji potvrđuju racionalnu osnovu za ispitivanje.
6.3. Ciljevi i svrha ispitivanja
Detaljan opis ciljeva i svrhe ispitivanja.
Naučni integritet ispitivanja i verodostojnost podataka dobijenih ispitivanjem bitno zavise od plana ispitivanja. Opis plana ispitivanja obuhvata:
6.4.1. Detaljan opis primarnih i sekundarnih ciljeva, ukoliko postoje, koje treba da se mere tokom ispitivanja;
6.4.2. Opis vrste, odnosno dizajna kliničkog ispitivanja (npr. dvostruko slepo, placebo kontrolisano, paralelno dizajnirano) i šematski dijagram plana ispitivanja, postupaka i faza;
6.4.3. Opis mera preduzetih za smanjenje, odnosno izbegavanje pristrasnosti, uključujući: - randomizaciju, - slepost;
6.4.4. Opis terapije, doze i doznog režima ispitivanog proizvoda. Takođe, treba da se uključi opis doznih oblika, pakovanja i obeležavanja ispitivanog proizvoda;
6.4.5. Očekivano trajanje učešća ispitanika i opis i dužinu svih perioda ispitivanja, uključujući i period praćenja ako je predviđen;
6.4.6. Opis pojedinačnih pravila za obustavu ili kriterijuma za prekid ispitivanja za pojedine ispitanike, delove ispitivanja ili celokupno ispitivanje;
6.4.7. Postupci za vođenje dokumentacije o ispitivanom proizvodu, odnosno ispitivanim proizvodima, uključujući placebo i komparativni lek, ukoliko ih ima;
6.4.8. Čuvanje šifri za randomizaciju i postupaka za razotkrivanje šifri;
6.4.9. Identifikacija onih podataka koji treba direktno da se unose u test liste (npr. bez prethodnog pisanog ili elektronskog zapisa) i podataka koji će da se smatraju izvornim podacima.
6.5. Izbor i isključivanje ispitanika
6.5.1. Kriterijumi za uključivanje ispitanika.
6.5.2. Kriterijumi za neuključivanje ispitanika.
6.5.3. Kriterijumi za isključivanje ispitanika, odnosno završetak terapije ispitivanim proizvodom, odnosno ispitivanom terapijom i posebni postupci:
1) kada i kako se isključuje ispitanik iz ispitivanja, odnosno terapije ispitivanim proizvodom;
2) vrsta potrebnih podataka o isključenim ispitanicima i vremenski rok za njihovo prikupljanje;
3) da li i kako treba da se zamene ispitanici;
4) period praćenja za ispitanike isključene iz terapije ispitivanim proizvodom, odnosno terapijom.
6.6.1. Terapija koja će da se primeni, uključujući nazive svih proizvoda, doze, režime doziranja, načine primene i terapijski period, kao i periode praćenja ispitanika za svaki ispitivani proizvod, terapijsku grupu.
6.6.2. Dozvoljena medikacija, odnosno terapija (uključujući urgentnu terapiju) i ona koja nije dozvoljena pre, odnosno tokom ispitivanja.
6.6.3. Postupci za praćenje pridržavanja plana ispitivanja od strane ispitanika.
6.7.1. Utvrđivanje parametara efikasnosti.
6.7.2. Metode i vremenski period za procenu, beleženje i analizu parametara efikasnosti.
6.8.1. Utvrđivanje parametara bezbednosti.
6.8.2. Metode i vremenski period za procenu, registrovanje i analizu parametara bezbednosti.
6.8.3. Postupci za podsticanje izveštavanja o neželjenim događajima i pridruženim oboljenjima, kao i postupci za njihovo registrovanje i prijavljivanje.
6.8.4. Način i dužina perioda praćenja ispitanika posle neželjenog događaja.
6.9.1. Opis statističkih metoda koje će se primeniti, uključujući i vreme za bilo koju planiranu međuanalizu.
6.9.2. Broj ispitanika planiranih za uključivanje u ispitivanje. Kod multicentričnih ispitivanja treba da se navede broj ispitanika planiranih za uključivanje u svakom centru u kome će se vršiti ispitivanje. Razlog za izbor određene veličine uzorka, odnosno broja ispitanika, uključujući uticaj na značaj ispitivanja i kliničku opravdanost.
6.9.3. Stepen značaja koji će se koristiti.
6.9.4. Kriterijumi za završetak ispitivanja.
6.9.5. Postupak za objašnjenje nedostataka, neiskorišćenih i lažnih podataka.
6.9.6. Postupci za prijavljivanje bilo kog odstupanja od originalnog statističkog plana (bilo koje odstupanje od originalnog statističkog plana treba da se opiše i obrazloži u protokolu, odnosno završnom izveštaju).
6.9.7. Izbor ispitanika za uključivanje u analize (npr. svi randomizovani ispitanici, ispitanici tretirani ispitivanim dozama, svi pogodni ispitanici, procenjivi ispitanici).
6.10. Direktan pristup izvornim podacima, odnosno dokumentima
Sponzor treba da obezbedi da u protokolu ili drugom pisanom dokumentu bude naznačeno da će istraživači, odnosno ustanove da dozvole monitoring datog ispitivanja, odit, razmatranje od strane Etičkog odbora i inspekcije od strane nadležnih vlasti, obezbedivši direktan pristup izvornim podacima, odnosno dokumentima.
6.11. Obezbeđenje kvaliteta i kontrola kvaliteta
6.12. Etički aspekti ispitivanja
Opis etičkih razmatranja u vezi sa kliničkim ispitivanjem.
6.13. Rukovanje podacima i čuvanje dokumentacije
Način finansiranja i osiguranja treba da se navede samo ukoliko nisu navedeni u posebnom ugovoru.
Dogovor o objavljivanju rezultata ispitivanja treba da se navede samo ukoliko nije naveden u posebnom ugovoru.
PAŽNJA: S obzirom da su protokol i izveštaj kliničkog ispitivanja, odnosno studije u bliskoj vezi, dodatne informacije mogu da se nađu u ICH Načelima za strukturu i sadržaj izveštaja kliničkog ispitivanja.
Brošura za istraživača je kompilacija kliničkih i pretkliničkih podataka o ispitivanom proizvodu koji su važni za kliničko ispitivanje na ljudima. Njena svrha je da pruži istraživaču i drugim pojedincima uključenim u ispitivanje informacije koje će im omogućiti lakše shvatanje osnova za ispitivanje, olakšati poštovanje plana ispitivanja, razjasniti mnoge ključne stavke protokola kao što su doze, režim doziranja, način primene i postupci za kontrolu bezbednosti ispitivanja. Brošura za istraživača takođe pruža bolji uvid u kliničku obradu ispitanika tokom kliničkog ispitivanja. Informacije treba da se daju sažeto, jednostavno, objektivno i ujednačeno kako bi kliničaru ili potencijalnom istraživaču bilo moguće da ih razume i stvori svoju sopstvenu, nepristrasnu ocenu ispravnosti predloženog ispitivanja na osnovu procene odnosa rizika i koristi. Iz tog razloga, uopšteno, u izradi brošure za istraživača treba da učestvuje medicinski kvalifikovana osoba, ali sadržaj treba da bude odobren od medicinskog stručnjaka iz oblasti na koju se podaci odnose.
Ove smernice utvrđuju minimum informacija koje treba da se uključe u brošuru za istraživača i daju sugestije za njen izgled. Može se očekivati da će tip i obim dostupnih informacija da varira zavisno od stepena razvoja ispitivanog proizvoda. Ako se ispitivani proizvod nalazi u prometu i ako su njegove farmakološke osobine opšte poznate lekarima, nije potrebna obimna brošura za istraživača. Ukoliko nadležne vlasti dozvole, brošura sa osnovnim informacijama o ispitivanom proizvodu i tekst uputstva za upotrebu leka mogu da budu odgovarajuće alternative jedno drugom, pod uslovom da sadrže važeće, obimne i detaljne informacije o svim aspektima ispitivanog proizvoda koji mogu da budu značajni istraživaču. Ukoliko se ispituje nova upotreba ispitivanog proizvoda koji ima dozvolu za promet (npr. nova indikacija), treba da se pripremi brošura za istraživača specifična za tu novu upotrebu. Brošura za istraživača treba da se pregleda najmanje jedanput godišnje i da se revidira, ukoliko je potrebno da se usaglasi sa sponzorovim pisanim procedurama. Češća kontrola može da bude potrebna zavisno od stadijuma razvoja i brzine pristizanja novih značajnih informacija. Međutim, u skladu sa Dobrom kliničkom praksom, nove značajne informacije mogu da budu toliko važne, da pre uključivanja u revidiranu brošuru za istraživača treba da se razmotre sa istraživačima i Etičkim odborom, kao i sa nadležnim vlastima.
Uopšteno, dužnost sponzora je da istraživačima stavi na raspolaganje ažuriranu brošuru za istraživača, a istraživači su dužni da ažuriranu brošuru za istraživača dostave odgovornom Etičkom odboru. U slučaju ispitivanja koje sponzoriše istraživač, sponzor-istraživač treba da utvrdi da li brošuru može da dobije od proizvođača. Ukoliko ispitivani proizvod obezbeđuje sponzor-istraživač, tada on treba da obezbedi neophodne informacije osoblju koje sprovodi ispitivanja. U slučajevima kada nije praktično da se priprema brošura za istraživača, sponzor-istraživač treba da obezbedi, kao zamenu, proširen uvodni deo protokola koji sadrži bar tekuće podatke opisane u ovim smernicama.
Brošura za istraživača treba da sadrži:
7.2.1. Naslovnu stranu
Na naslovnoj strani treba da se navede ime sponzora, ispitivanog proizvoda (tj. istraživački broj, hemijsko ime, generički naziv - INN, zaštićeno ime ako postoji, a pravno je moguće) i datum izdavanja brošure. Navodi se i broj do tada važeće brošure, datum i broj izdanja koje se zamenjuje. Primer za naslovnu stranu brošure za istraživača je prikazan u prilogu 1 (videti 7.4).
7.2.2. Izjavu o poverljivosti
Sponzor može po želji da uključi izjavu kojom upućuje istraživača da brošuru za istraživača smatra poverljivim dokumentom i da je koristi za informisanje isključivo istraživačkog tima, kao i za dostavljanje Etičkom odboru i nadležnim vlastima.
7.3. Sadržaj brošure za istraživača
Brošura treba da sadrži i sledeća poglavlja, dokumentovana dostupnim podacima iz literature:
7.3.1. Sadržaj - prikazan je u prilogu 2 (videti 7.5).
7.3.2. Sažetak
Treba dati kratak sažetak (po mogućstvu do dve strane) navodeći dostupne značajne fizičke, hemijske, farmaceutske, farmakološke, toksikološke, farmakokinetičke, metaboličke i dostupne kliničke podatke relevantne stadijumu kliničkog razvoja ispitivanog proizvoda.
7.3.3. Uvod
Kratko uvodno poglavlje treba da sadrži hemijsko ime (generički naziv - INN, zaštićeno ime, ako postoji) ispitivanog proizvoda, sve aktivne sastojke, farmakološku grupu ispitivanog proizvoda i očekivan položaj u okviru grupe (npr. prednosti), racionalnu osnovu za sprovođenje istraživanja sa ispitivanim proizvodom i predviđenu profilaktičku, terapijsku ili dijagnostičku indikaciju. Konačno, uvodno poglavlje treba da postavi opšti pristup koji treba slediti pri proceni ispitivanog proizvoda.
7.3.4. Fizičko-hemijske, farmaceutske osobine i formulacija
Treba da se navede opis supstancije ispitivanog proizvoda (uključujući hemijsku, odnosno strukturnu formulu) i kratak sažetak o značajnim fizičko-hemijskim i farmaceutskim osobinama.
Da bi se omogućilo preuzimanje odgovarajućih mera bezbednosti tokom kliničkog ispitivanja, treba da se navede i obrazloži opis formulacije (a), odnosno formulacija koje će da se koriste, uključujući ekscipijense ukoliko je to klinički značajno. Treba da se da uputstvo za čuvanje i rukovanje određenim farmaceutskim oblicima.
Treba da se navede svaka strukturna sličnost sa drugim poznatim preparatima.
7.3.5. Pretklinička ispitivanja
U vidu sažetka treba da se navedu rezultati svih značajnih pretkliničkih farmakoloških, toksikoloških, farmakokinetičkih, metaboličkih studija ispitivanog proizvoda. U sažetku treba da se objasni korišćena metodologija, rezultati i razmatranje značajnih nalaza o ispitivanom proizvodu i mogući nepovoljni i nenameravani efekti kod ljudi.
Ukoliko su primenljive i poznate, odnosno dostupne, informacije mogu da uključe i sledeće:
- vrste eksperimentalnih životinja na kojima je sprovedeno pretkliničko ispitivanje;
- broj i pol životinja u svakoj grupi;
- jedinicu doze (npr. mg/kg);
- dozni interval;
- način primene;
- dužinu primene;
- informacije o sistemskoj raspodeli;
- dužinu perioda praćenja posle terapije;
- rezultate, uključujući sledeće aspekte:
- prirodu i frekvenciju farmakoloških ili toksikoloških reakcija,
- stepen ili intenzitet farmakoloških ili toksikoloških reakcija,
- vreme povlačenja reakcija,
- reverzibilnost reakcija,
- trajanje efekta,
- odnos doze i efekta.
U cilju bolje preglednosti, poželjno je da se podaci prikažu tabelarno.
U sledećim poglavljima treba da se razmotre najvažniji nalazi iz studija, uključujući uočene efekte pri primenjenim dozama, moguću primenljivost kod ljudi i svaki drugi aspekt koji će da se proučava na ljudima. Ukoliko je moguće, treba da se uporede rezultati primene efikasnih i netoksičnih doza kod iste životinjske vrste (tj. da se razmotriti terapijski indeks). Treba da se istakne relevantnost svih informacija pri planiranju doziranja kod ljudi. Uvek kada je moguće, doziranje treba da se vrši na bazi nivoa u krvi/tkivu, a ne na bazi mg/kg.
1) Pretklinička farmakologija
Treba da se uključi sažetak farmakoloških aspekata ispitivanog proizvoda, a gde postoji, značajnih metaboličkih studija na životinjama. Ovakav sažetak treba da sadrži studije na osnovu kojih može da se proceni potencijalno terapijsko dejstvo (npr. način delovanja ispitivanih proizvoda, vezivanje za receptore i specifičnost), kao i one kojima može da se proceni bezbednost (npr. rezultate posebnih ispitivanja za procenu farmakoloških dejstava, van onih u kojima se namerava postizanje terapijskih efekata).
2) Farmakokinetika i metabolizam ispitivanog proizvoda kod životinja
Treba da se da sažetak farmakokinetike, biološke transformacije i distribucije ispitivanog proizvoda kod svih ispitivanih vrsta. Pri razmatranju rezultata treba da se uzme u obzir resorpcija i lokalna i sistemska bioraspoloživost ispitivanog proizvoda i njegovih metabolita, kao i njihova veza sa farmakološkim i toksikološkim nalazima dobijenim iz eksperimenata na životinjskim vrstama.
3) Toksikologija
U sažetku treba da se opišu toksični efekti iz značajnih studija sprovedenih na različitim životinjskim vrstama i to tako da sadrži sledeće:
- pojedinačnu dozu;
- ponovljenu dozu;
- kancerogenost;
- posebna ispitivanja kao što su izazivanje iritacija i alergijski potencijal;
- reproduktivna toksikologija;
- genotoksičnost (mutagenost).
7.3.6. Delovanje kod ljudi
Treba da se detaljno navedu poznati efekti ispitivanog, odnosno ispitivanih proizvoda kod ljudi, uključujući informacije o farmakokinetici, metabolizmu, farmakodinamici, odnosu doze i efekta, bezbednosti, delotvornosti i ostalim farmakološkim dejstvima. Kad je moguće, treba da se navede sažetak svakog kompletiranog kliničkog ispitivanja kao i informacije o rezultatima drugačije upotrebe od one namenjene u kliničkom ispitivanju, kao što su iskustva sa tržišta iz zemalja gde je lek stavljen u promet.
1) Farmakokinetika i metabolizam ispitivanog proizvoda kod ljudi
Ukoliko su dostupni, treba da se da sažetak podataka o farmakokinetici ispitivanog proizvoda, uključujući sledeće:
- farmakokinetiku (uključujući, ako je moguće, resorpciju, metabolizam, vezivanje za proteine plazme, raspodelu i eliminaciju);
- bioraspoloživost ispitivanog proizvoda (apsolutnu, odnosno relativnu, ukoliko je moguće) za različite dozne oblike;
- posebne populacione podgrupe (npr. prema polu, starosti, oštećenju funkcija određenih organa);
- interakcije (npr. interakcije proizvod - proizvod i uticaji hrane);
- ostale farmakokinetičke podatke (npr. rezultate ispitivanja sprovedenih u okviru različitih populacionih grupa tokom kliničkih ispitivanja).
2) Bezbednost i efikasnost
Treba da se navede sažetak informacija o bezbednosti, farmakodinamskim efektima i delotvornosti (i metabolizmu, ukoliko je potrebno) ispitivanog, odnosno ispitivanih proizvoda, kao i informacije o doznoj zavisnosti efekta, dobijene u prethodnim ispitivanjima kod ljudi (zdravi dobrovoljci, odnosno pacijenti). Treba da se razmotri mogući značaj ovih informacija. U slučaju kada su kompletirana brojna klinička ispitivanja, jasna prezentacija podataka iz nekoliko ispitivanja se može postići upotrebom sažetka o bezbednosti i delotvornosti po podgrupama ili indikacijama. Zajednički tabelarni prikaz neželjenih reakcija na ispitivani proizvod iz svih kliničkih ispitivanja (uključujući i ona za sve ispitivane indikacije) može biti vrlo značajan. Treba da se razmotre važne razlike koje se javljaju u vezi uzroka, odnosno incidence neželjene reakcije na ispitivani proizvod kod različitih indikacija ili podgrupa. Brošura za istraživača treba da obezbedi opis mogućih rizika i neželjenih reakcija na ispitivani proizvod koji se mogu predvideti na osnovu ranijih iskustava sa proizvodom koji se ispituje i sa srodnim proizvodima. Treba da se navedu upozorenja ili posebne mere koje treba da se preduzmu kao deo ispitivane upotrebe proizvoda.
3) Iskustvo sa tržišta
Treba da se navedu zemlje u kojima je ispitivani proizvod dobio dozvolu za stavljanje u promet. Bilo koja značajna informacija dobijena sa tržišta treba da se rezimira (npr. formulacije, doziranje, način primene i neželjena reakcija na proizvod). U brošuri za istraživača takođe treba da se navedu sve zemlje u kojima nije dobijeno odobrenje, odnosno registracija ispitivanog proizvoda ili je lek povučen iz prometa, odnosno ukinuta registracija.
7.3.7. Sažetak podataka i uputstva istraživaču
Ovo poglavlje treba da sadrži sveobuhvatno razmatranje pretkliničkih i kliničkih podataka, kao i informacije iz različitih izvora o drugačijim aspektima ispitivanog proizvoda, ako je moguće. Istraživaču se tako obezbeđuje najrelevantnija prezentacija dostupnih podataka, uz procenu uticaja ovih informacija na buduća klinička ispitivanja.
Kada postoje, treba da se razmotre objavljeni podaci o srodnim proizvodima. To može da pomogne istraživaču da predvidi neželjene reakcije na ispitivani proizvod ili druge probleme u kliničkom ispitivanju.
Cilj ovog poglavlja je da istraživaču obezbedi jasno shvatanje o mogućim rizicima i neželjenim reakcijama na ispitivani proizvod, kao i posebnim testovima, zapažanjima i merama opreza koje mogu da budu potrebne tokom kliničkog ispitivanja. Ova shvatanja treba da budu zasnovana na postojećim fizičkim, hemijskim, farmaceutskim, farmakološkim, toksikološkim i kliničkim informacijama o ispitivanom proizvodu. Treba da se obezbedi uputstvo istraživaču kako da prepozna i tretira moguće slučajeve predoziranja i neželjene reakcije na ispitivani proizvod na osnovu ranijih iskustava kod ljudi i farmakologiji ispitivanog proizvoda.
PRIMER ZA NASLOVNU STRANU BROŠURE ZA ISTRAŽIVAČA
Sponzor:
Proizvod:
Istraživački broj:
Ime(na): hemijsko, generičko (ako ima),
zaštićeno(a) imena (po želji sponzora)
Broj edicije brošure za istraživača:
Datum izdavanja brošure:
Broj prethodne verzije brošure:
Datum izdavanja prethodne verzije brošure:
PRIMER ZA SADRŽAJ BROŠURE ZA ISTRAŽIVAČA
Izjava o poverljivosti (opciono)
Shema sa potpisima (opciono)
Sadržaj
Sažetak
Uvod
Fizičko-hemijske, farmaceutske osobine i formulacije
Pretklinička ispitivanja
Pretklinička farmakologija
Farmakokinetika i metabolizam kod životinja
Toksikologija
Delovanje kod ljudi
Farmakokinetika i metabolizam kod ljudi
Bezbednost i efikasnost
Iskustva sa tržišta
Sažetak podataka i uputstva istraživačima
Reference: 1) publikacije
2) izveštaji
Reference, ukoliko postoje, treba da se slože na kraju svakog poglavlja.
Prilozi (ako ih ima).
8. Osnovna dokumentacija za sprovođenje kliničkog ispitivanja
Osnovni dokumenti su oni dokumenti koji pojedinačno i zbirno omogućavaju procenu sprovođenja ispitivanja i kvalitet podataka koji se dobiju kroz kliničko ispitivanje. Ova dokumentacija služi da se pokaže da su istraživač, sponzor i monitor poštovali Dobru kliničku praksu i važeće propise.
Osnovni dokumenti, takođe imaju i druge važne uloge. Pravovremeno popunjavanje ovih dokumenata od strane istraživača i sponzora veoma mnogo znači za uspešno sprovođenje ispitivanja od strane istraživača, sponzora i monitora. Ovi dokumenti su predmet nezavisnih ocenjivača (odita) ili odgovarajućih nadležnih organa, kao deo procesa kojim se potvrđuje validnost ispitivanja i integritet sakupljenih podataka.
U poglavljima 8.2, 8.3. i 8.4. navode se liste osnovnih dokumenata. Dokumenti su grupisani u tri grupe prema stadijumu ispitivanja u kom se formiraju:
1) pre započinjanja ispitivanja,
2) tokom sprovođenja ispitivanja;
3) posle završetka ili prekida ispitivanja.
Navodi se i svrha svakog dokumenta, mesto gde će dokument da se čuva; u centru ispitivanja, kod sponzora ili na oba mesta.
Osnovni dokumenti treba da se formiraju na početku ispitivanja i treba da se čuvaju u centru ispitivanja i kod sponzora. Kliničko ispitivanje može da se završi samo ako je monitor pregledao dokumentaciju istraživača, odnosno ustanove i sponzora i potvrdio da se sva neophodna dokumentacija čuva na odgovarajućim mestima.
Neki ili svi dokumenti navedeni u ovim smernicama treba da budu dostupni oditu od strane sponzora ili inspekciji od strane nadležnih vlasti.
8.2. Pre početka kliničkog ispitivanja
Tokom faze planiranja ispitivanja, potrebno je da se dokumenti, navedeni u dole prikazanoj tabeli, formiraju pre formalnog početka ispitivanja.
Broj |
Naziv dokumenta |
Svrha |
Mesto čuvanja |
|
Istraživač - Ustanova |
Sponzor |
|||
8.2.1 |
Brošura za istraživača |
Dokumentovati da su odgovarajuće naučne informacije u vezi ispitivanog proizvoda obezbeđene istraživaču |
X |
X |
8.2.2 |
Potpisan protokol sa amandmanima i primerak test liste |
Dokumentovati dogovor istraživača i sponzora oko protokola/amandmana i test lista |
X |
X |
8.2.3 |
Informacije ispitanicima: |
|
|
|
- pristanak ispitanika (uključujući sve primenljive prevode) |
Dokumentovati informisani pristanak |
|
X |
|
- sve druge pisane informacije |
Dokumentovati da će se ispitanicima pružiti odgovarajuće pisane informacije (sadržaj i stil) kako bi se podržala njihova sposobnost da daju pun informisani pristanak |
X |
|
|
- oglasi za regrutovanje ispitanika |
Dokumentovati da su mere regrutacije odgovarajuće |
X |
|
|
8.2.4 |
Finansijski aspekti kliničkog ispitivanja |
Da se dokumentuje finansijski ugovor između istraživača/ustanove i sponzora za istraživanje |
X |
X |
8.2.5 |
Osiguranje (gde je neophodno) |
Dokumentovati kompenzaciju ispitanicima u slučaju oštećenja vezanih za ispitivanje |
X |
X |
8.2.6 |
Potpisani ugovor između učesnika, npr. |
Dokumentovati ugovore |
|
|
- istraživač-ustanova i sponzor |
|
X |
X |
|
- istraživač-ustanova i UIO |
|
X |
X |
|
- sponzor i UIO |
|
|
X |
|
- sponzor i vlasti (ako treba) |
|
X |
X |
|
8.2.7 |
Datirano pozitivno mišljenje Etičkog
odbora na: |
Dokumentovati da je ispitivanje razmatrao Etički odbor i da je dao odobrenje, odnosno povoljno mišljenje. Da se identifikuje verzija, broj i datum svakog dokumenta. |
X |
X |
- test listu (ako treba) |
|
|
||
- informisani pristanak |
|
|
||
- i bilo koje druge pisane informacije obezbeđene za ispitanike |
|
|
|
|
- oglase za regrutaciju ispitanika (ako se koriste) |
|
|
|
|
- kompenzacije (ako se koriste) |
|
|
|
|
- drugo |
|
|
|
|
8.2.8 |
Sastav Etičkog odbora |
Dokumentovati da je Etički odbor konstituisan u skladu sa Dobrom kliničkom praksom |
X |
X (ako treba) |
8.2.9 |
Dozvola/prijava nadležnih organa |
Dokumentovati odgovarajuću dozvolu nadležnih organa dobijenu pre započinjanja ispitivanja i koja je u skladu sa propisima koji se primenjuju |
X (ako treba) |
X (ako treba) |
8.2.10 |
Biografija i drugi dokumenti o kvalifikaciji glavnog istraživača/subistraživača |
Dokumentovati kvalifikaciju i sposobnost ispitivača da sprovede ispitivanje |
X |
X |
8.2.11 |
Referentne vrednosti medicinskih/laboratorijskih/tehničkih procedura i testova iz protokola |
Da se dokumentuju vrednosti i rasponi testova |
X |
X |
8.2.12 |
Medicinske/laboratorijske/ tehničke procedure/testovi |
Dokumentovati kompetentnost ustanove da sprovede testove i da podrži verodostojnost rezultata |
X (ako treba) |
X |
- sertifikati ili |
|
|
|
|
- akreditacija ili |
|
|
|
|
- utvrđena kontrola kvaliteta, odnosno spoljna kontrola |
|
|
|
|
- validacije (ako treba) |
|
|
|
|
8.2.13 |
Primerak nalepnice koja se stavlja na ispitivani proizvod |
Dokumentovati saglasnost sa odgovarajućim propisima za obeležavanje i da su obezbeđene odgovarajuće instrukcije za ispitanike |
|
X |
8.2.14 |
Instrukcije za rukovanje lekom koji se ispituje i ostalim materijalom vezanim za kliničko ispitivanje (ako nije opisano u protokolu i Brošuri za istraživača) |
Dokumentovati neophodne instrukcije da se osigura pravilno skladištenje, pakovanje, izdavanje, povlačenje ispitivanog proizvoda i ostalog materijala u vezi sa ispitivanjem |
X |
X |
8.2.15 |
Beleške o transportu ispitivanog proizvoda i ostalog materijala u vezi sa ispitivanjem |
Dokumentovati datum transporta , brojeve šarži i metode transporta ispitivanog proizvoda i ostalog materijala, na način koji dozvoljava praćenje broja šarže ispitivanog proizvoda, pregled uslova transporta i broja uzoraka. |
X |
X |
8.2.16 |
Sertifikat analize leka koji se ispituje |
Dokumentovati identitet, čistoću i jačinu ispitivanog proizvoda |
|
X |
8.2.17 |
Procedura za dekodiranje kod slepih ispitivanja |
Dokumentovati kako se, u slučaju hitnosti, otkriva identitet ispitivanog proizvoda bez otkrivanja sleposti za ostale ispitanike |
X |
X (ako treba i na drugom mestu) |
8.2.18 |
Glavni randomizacioni list |
Dokumentovati metod randomizacije za ispitivanu populaciju |
|
X (ako treba i na drugom mestu) |
8.2.19 |
Izveštaj monitora pre početka ispitivanja |
Dokumentuje da je mesto ispitivanja odgovarajuće (može se kombinovati sa 8.2.20) |
|
X |
8.2.20 |
Izveštaj monitora na početku ispitivanja |
Dokumentovati da su procedure u ispitivanju pregledane od strane istraživača i njegovih saradnika (može se kombinovati sa 8.2.19). |
X |
X |
8.3. Tokom sprovođenja kliničkog ispitivanja
Uz već pomenute dokumente, sledeći dokumenti, prikazani u dole navedenoj tabeli, treba da se oforme tokom kliničkog ispitivanja kao dokaz da su sve nove informacije dokumentovane i prikazane.
Broj |
Naziv dokumenta |
Svrha |
Mesto čuvanja |
|
Istraživač - Ustanova |
Sponzor |
|||
8.3.1 |
Izmene i dopune Brošure za istraživača |
Dokumentovati da je istraživač na vreme informisan o svim relevantnim informacijama pošto su postale dostupne |
X |
X |
8.3.2 |
Revizije na: |
Dokumentovati izmene navedenih dokumenata u ispitivanju |
X |
X |
- protokol/amandman/e |
|
|
|
|
- test liste |
|
|
|
|
- informisani pristanak |
|
|
|
|
- informacije za ispitanika |
|
|
|
|
- oglase za regrutaciju pacijenata (ako se koriste) |
|
|
|
|
8.3.3 |
Datirano odobrenje/ pozitivno
mišljenje Etičkog odbora na: |
Dokumentovati amandman/e, odnosno revizije pregledane od strane Etičkog odbora i da je o njima doneto pozitivno mišljenje. Da se utvrdi broj, verzija i datum svakog dokumenta |
X |
X |
|
|
|||
|
|
|||
|
|
|
||
|
|
|
||
8.3.4 |
Dozvola/prijava nadležnih organa gde se zahteva za: |
Dokumentovati usklađenost sa propisima koji se primenjuju |
X (ako treba) |
X |
- amandman na protokol i druga dokumenta |
|
|
|
|
8.3.5 |
CV za nove istraživače i koistraživače |
(vidi 8.2.10.) |
X |
X |
8.3.6 |
Ažurirane normalne vrednosti /rasponi za medicinske/ laboratorijske/tehničke procedure/testove koji su uključeni u protokol |
Dokumentovati da se normalne vrednosti i rasponi revidiraju tokom perioda ispitivanja (vidi 8.2.11.) |
X |
X |
8.3.7 |
Ažurirane medicinske /laboratorijske/tehničke procedure/testovi |
Dokumentovati da se testovi održavaju adekvatnim tokom perioda ispitivanja (vidi 8.2.12.) |
X (ako treba) |
X |
- sertifikati; ili |
|
|
|
|
- akreditacije; ili |
|
|
|
|
- utvrđena kontrola kvaliteta, odnosno eksterna kontrola kvaliteta |
|
|
|
|
- duge validacije (ako treba) |
|
|
|
|
8.3.8 |
Dokumentacija o ispitivanom proizvodu i transportu materijala vezanih za ispitivanje |
(vidi 8.2.15.) |
X |
X |
8.3.9 |
Sertifikati analize za nove serije ispitivanog proizvoda |
(vidi 8.2.16.) |
|
X |
8.3.10 |
Izveštaji o poseti monitora |
Dokumentovati posete i nalaze monitora u centru ispitivanja |
|
X |
8.3.11 |
Ostale odgovarajuće komunikacije sa centrom ispitivanja: |
Dokumentovati ugovore ili značajne razgovore u vezi sa sprovođenjem ispitivanja, nepridržavanjem protokola, izveštavanjem o neželjenim događajima itd. |
X |
X |
- pisma |
|
|
||
- beleške sa sastanaka |
|
|
|
|
- beleške telefonskih razgovora |
|
|
|
|
8.3.12 |
Potpisani informisani pristanci |
Dokumentovati da je pristanak dobijen u skladu sa Dobrom kliničkom praksom i protokolom i da je datiran pre započinjanja uključivanja ispitanika u ispitivanje. Takođe, dokumentovati da je direktan pristup dozvoljen |
X |
|
8.3.13 |
Izvorni dokumenti |
Dokumentovati postojanje ispitanika i integritet sakupljenih podataka, uključujući originalna dokumenta u vezi za ispitivanjem, medicinskom terapijom i istorijom bolesti |
X |
|
8.3.14 |
Potpisana, datirana i ispunjena test lista |
Dokumentovati da je istraživač ili ovlašćeni član istraživačkog tima potvrdio zapise u test listi |
X (kopija) |
X (original) |
8.3.15 |
Dokumentacija o izmenama u test listi |
Dokumentovati sve izmene/dodatke ili korekcije u test listi, kao i da su parafirane i datirane |
X (kopija) |
X (original) |
8.3.16 |
Obaveštenje istraživača sponzoru o ozbiljnom neželjenom događaju i odgovarajući izveštaji |
Dokumentovati obaveštenje istraživača sponzoru o ozbiljnom neželjenom događaju i odgovarajuće izveštaje u skladu sa 4.11. |
X |
X |
8.3.17 |
Obaveštenje sponzora i/ili istraživača, gde je primenljivo, nadležnim organima, odnosno Etičkom odboru o neočekivanim ozbiljnim neželjenim reakcijama i drugim informacijama u vezi bezbednosti |
Dokumentovati obaveštenje sponzora, odnosno istraživača, gde je primenljivo, nadležnim organima, odnosno Etičkom odboru o neočekivanim ozbiljnim neželjenim događajima i drugim informacijama u vezi bezbednosti u skladu sa 5.17. i 4.11.1. i drugim informacijama vezanim za bezbednost u skladu sa 5.16.2. |
X (ako treba) |
X |
8.3.18 |
Obaveštenje sponzora istraživaču/ima o informacijama vezanim za bezbednost |
Dokumentovati obaveštenje sponzora istraživačima u vezi bezbednosti u skladu sa 5.16.2. |
X |
X |
8.3.19 |
Periodični ili godišnji izveštaji Etičkom odboru i nadležnim organima o bezbednosti |
Dokumentovati dostavljanje periodičnih izveštaja Etičkom odboru u skladu sa 4.10. i nadležnim organima u skladu sa 5.17.3. |
X |
X (ako treba) |
8.3.20 |
Lista za odabir (skrining) ispitanika |
Dokumentovati identifikaciju ispitanika koji su odabrani za skrining pre početka ispitivanja |
X |
X (gde je potrebno) |
8.3.21 |
Lista za identifikaciju ispitanika |
Dokumentovati da istraživač/ustanova čuva u tajnosti sva imena ispitanika kao i dodeljen broj pod kojim su uključeni u ispitivanje i da dozvoljava istraživaču/ ustanovi da otkrije identitet ispitanika |
X |
|
8.3.22 |
Lista za uključene ispitanike |
Dokumentovati hronološko uključivanje ispitanika, kao i dodeljeni broj u ispitivanju |
X |
|
8.3.23 |
Lista sa brojnim stanjem ispitivanog proizvoda |
Dokumentovati da je ispitivani proizvod korišćen u skladu sa protokolom |
X |
X |
8.3.24 |
Lista sa potpisima |
Dokumentovati potpise i inicijale svih osoba koje imaju pravo na unos i/ili korekciju podataka u test listi |
X |
X |
8.3.25 |
Beleške o čuvanju biološkog materijala ispitanika |
Da se dokumentuje mesto čuvanja i identifikacija čuvanog biološkog materijala ukoliko bi bilo potrebno ponoviti analize. |
X |
X |
8.4. Posle završetka ili prekida ispitivanja
Posle završetka ili prekida ispitivanja, sva dokumentacija iz odeljaka 8.2. i 8.3. treba da se čuva, kao i dokumentacija navedena u dole prikazanoj tabeli:
Broj |
Naziv dokumenta |
Svrha |
Mesto čuvanja |
|
Istraživač - Ustanova |
Sponzor |
|||
8.4.1 |
Lista sa brojnim stanjem ispitivanog proizvoda u centru ispitivanja |
Dokumentovati da je ispitivani proizvod korišćen u skladu sa protokolom, da je dostavljen u centar ispitivanja, podeljen ispitanicima, vraćen od strane ispitanika i vraćen sponzoru |
X |
X |
8.4.2 |
Dokument o uništenju/uklanjanju leka koji se ispituje |
Dokumentovati da je ispitivani proizvod koji nije iskorišćen, uništen od strane sponzora ili ustanove |
X (ako je uništen u ustanovi) |
X |
8.4.3 |
Lista sa identifikacionim šiframa ispitanika |
Da omogući identifikaciju svih uključenih subjekata u ispitivanje u slučaju potrebe. Listu je potrebno čuvati u tajnosti u dogovorenom vremenskom periodu |
X |
|
8.4.4 |
Dokaz o izvršenom oditu |
Dokumentovati da je odit izveden |
|
X |
8.4.5 |
Izveštaj monitora o završetku ispitivanja |
Dokumentovati da su sve aktivnosti u ispitivanju završene i da se kopije osnovnih dokumenata čuvaju u odgovarajućim fajlovima |
|
X |
8.4.6 |
Terapijske grupe i dokumentacija o dekodiranju |
Vraćena sponzoru da dokumentuje ako je došlo do dekodiranja |
|
X |
8.4.7 |
Završni izveštaj istraživača upućen Etičkom odboru (ako je potrebno) i ako je potrebno nadležnim organima |
Dokumentovati završetak ispitivanja |
X |
|
8.4.8 |
Završni izveštaj o kliničkom ispitivanju |
Dokumentovati rezultate i interpretaciju ispitivanja |
X (ako treba) |
X |
Ove smernice objaviti u "Službenom glasniku Republike Srbije".