SMERNICEDOBRE LABORATORIJSKE PRAKSE("Sl. glasnik RS", br. 28/2008) |
UVOD
Principi Dobre laboratorijske prakse (DLP) moraju se primeniti na sva pretklinička ispitivanja bezbednosti supstanci koje ulaze u sastav lekova za upotrebu u humanoj medicini, pesticida, kozmetičkih proizvoda, lekova za upotrebu u veterinarskoj medicini, dodataka hrani, dodataka hrani za životinje i industrijskih hemikalija. Supstance koje se ispituju najčešće su sintetske hemijske supstance, ali mogu biti i prirodnog ili biološkog porekla, a u nekim slučajevima, i živi organizmi. Cilj ispitivanja ovih supstanci je prikupljanje podataka o njihovim karakteristikama i/ili bezbednosti poštujući zdravlje ljudi i/ili životnu sredinu.
Pretkliničko ispitivanje bezbednosti po zdravlje ljudi i životnu sredinu obuhvaćeno principima Dobre laboratorijske prakse odnosi se na rad u laboratoriji, stakleniku i u polju.
Osim posebnih izuzetaka predviđenih nacionalnim zakonodavstvom, principi Dobre laboratorijske prakse primenjuju se na sva pretklinička ispitivanja bezbednosti po zdravlje ljudi i životnu sredinu u cilju registracije ili izdavanja dozvole za stavljanje u promet lekova za upotrebu u humanoj i veterinarskoj medicini, pesticida, dodataka hrani, dodataka hrani za životinje, kozmetičkih i sličnih proizvoda, kao i za registraciju industrijskih hemikalija.
2.1. Dobra laboratorijska praksa
Dobra laboratorijska praksa je sistem kvaliteta koji se odnosi na organizacione postupke i uslove u kojima se pretklinička ispitivanja bezbednosti po zdravlje ljudi i životnu sredinu planiraju, obavljaju, nadgledaju, beleže, arhiviraju i o njima izrađuju izveštaji.
2.2. Izrazi koji se odnose na organizaciju laboratorije za ispitivanje
1) Laboratorija za ispitivanje obuhvata zaposlene, prostorije i radnu jedinicu(e) neophodne za obavljanje pretkliničkog ispitivanja bezbednosti po zdravlje ljudi i životnu sredinu. U slučaju multicentričnih ispitivanja, odnosno onih ispitivanja koja se obavljaju na više mesta, pod laboratorijom za ispitivanje se smatra mesto na kome radi rukovodilac ispitivanja i sva ostala mesta ispitivanja koja se, pojedinačno ili zajedno, mogu smatrati laboratorijom za ispitivanje.
2) Mesto ispitivanja je lokacija(e) na kojoj se obavlja jedna ili više faza ispitivanja.
3) Odgovorna osoba laboratorije za ispitivanje je osoba(e) koja je ovlašćena i odgovorna za organizovanje i rad laboratorije za ispitivanje u skladu sa principima Dobre laboratorijske prakse.
4) Odgovorna osoba mesta ispitivanja (ukoliko je imenovana) je osoba(e) odgovorna da se faza(e) ispitivanja, koja mu je poverena, obavi u skladu sa principima Dobre laboratorijske prakse.
5) Sponzor je pravno ili fizičko lice koje naručuje, finansira i/ili predlaže pretkliničko ispitivanje bezbednosti po zdravlje ljudi i životnu sredinu.
6) Rukovodilac ispitivanja je osoba odgovorna za celokupnu realizaciju pretkliničkog ispitivanja bezbednosti po zdravlje ljudi i životnu sredinu.
7) Glavni istraživač je osoba koja je, u slučaju kada se ispitivanja obavljaju na više od jednog mesta, zadužena da radi u ime rukovodioca ispitivanja i snosi odgovornost za faze ispitivanja koje su mu poverene. Odgovornost rukovodioca ispitivanja za celokupnu realizaciju ispitivanja ne može biti preneta na glavnog(e) istraživača(e); pod ovim se podrazumeva i odobravanje protokola ispitivanja i njegovih amandmana, odobravanje završnog izveštaja i izjave o usaglašenosti sa svim primenljivim principima Dobre laboratorijske prakse.
8) Sistem obezbeđenja kvaliteta je definisani sistem, koji obuhvata i zaposlene, i koji postoji nezavisno od izvođenja ispitivanja, a osmišljen je da odgovornoj osobi laboratorije za ispitivanje obezbedi usaglašenost sa ovim principima Dobre laboratorijske prakse.
9) Standardni operativni postupci (SOP-ovi) su dokumentovani postupci u kojima je opisan način na koji ispitivanje treba izvesti ili druge radnje koje nisu detaljno opisane u protokolu ispitivanja ili u smernicama za ispitivanja.
10) Glavni plan predstavlja kompilaciju podataka koja služi kao pomoć prilikom procene obavljenih poslova i praćenja ispitivanja u laboratoriji za ispitivanje.
2.3. Izrazi koji se odnose na pretkliničko ispitivanje bezbednosti po zdravlje ljudi i životnu sredinu
1) Pretkliničko ispitivanje bezbednosti po zdravlje ljudi i životnu sredinu (u daljem tekstu: ispitivanje) predstavlja eksperiment ili seriju eksperimenata u toku kojih se supstance ispituju u laboratorijskim uslovima ili u uslovima životne sredine, u cilju prikupljanja podataka o njihovim karakteristikama i/ili bezbednosti radi njihovog podnošenja nadležnoj instituciji.
2) Kratkotrajno ispitivanje je ispitivanje koje se vrši u kratkom vremenskom periodu u toku koga se koriste široko primenljive, rutinske metode ispitivanja.
3) Protokol ispitivanja je dokument u kome je definisan cilj ispitivanja i eksperimentalni postupci koji će se koristiti u njegovoj realizaciji, kao i eventualni amandmani.
4) Amandmani protokola ispitivanja su sve namerne promene protokola ispitivanja izvršene nakon datuma početka ispitivanja.
5) Odstupanje od protokola ispitivanja su nepredviđena odstupanja od protokola ispitivanja nakon datuma početka ispitivanja.
6) Sistem za ispitivanje je svaki biološki, fizički ili hemijski sistem, odnosno njihove kombinacije, koji se koriste u ispitivanju.
7) Neobrađeni podaci su svi originalni podaci i dokumentacija laboratorije za ispitivanje, ili njihove overene kopije, koji su rezultat originalnih zapažanja i rada u toku ispitivanja. Pod neobrađenim podacima se mogu smatrati i, na primer, fotografije, mikrofilm, kopije delova mikrofilma, mediji za računarske sisteme, tonske zabeleške, podaci koji se čuvaju na automatizovanim uređajima ili podaci koji se čuvaju na bilo kom mediju za koji je potvrđeno da je bezbedan za čuvanje podataka u vremenski predviđenom periodu naznačenom u tački 10.
8) Uzorak je svaki materijal koji je proizišao iz sistema za ispitivanje, a namenjen je za dalja ispitivanja, analizu ili čuvanje.
9) Datum početka eksperimenta je datum kada su dobijeni prvi podaci vezani za ispitivanje.
10) Datum završetka eksperimenta je datum kada su dobijeni poslednji podaci vezani za ispitivanje.
11) Datum početka ispitivanja je datum kada rukovodilac ispitivanja potpiše protokol ispitivanja.
12) Datum završetka ispitivanja je datum kada rukovodilac ispitivanja potpiše završni izveštaj.
2.4. Izrazi koji se odnose na supstancu koja se ispituje
1) Supstanca koja se ispituje je supstanca koja je predmet ispitivanja.
2) Referentna supstanca (kontrolna supstanca) je supstanca koja treba da obezbedi osnov za poređenje sa supstancom koja se ispituje.
3) Serija je određena količina supstance koja se ispituje ili referentne supstance dobijena u toku određenog proizvodnog ciklusa tako, da se očekuje da je uniformnih karakteristika.
4) Nosač je svaki agens koji se upotrebljava kao sredstvo za mešanje, raspršivanje ili rastvaranje supstance koja se ispituje ili referentne supstance u cilju njihove lakše primene, odnosno upotrebe na ili u sistemu za ispitivanje.
PRINCIPI DOBRE LABORATORIJSKE PRAKSE
1. Organizacija i zaposleni u laboratoriji za ispitivanje
1.1. Odgovornosti rukovodstva laboratorije za ispitivanje
1) Svaka odgovorna osoba laboratorije za ispitivanje dužna je da obezbedi da se u laboratoriji za ispitivanje kojom upravlja, poštuju principi Dobre laboratorijske prakse.
2) Odgovorna osoba mora najmanje da:
a) obezbedi izjavu kojom se utvrđuje odgovorna osoba u laboratoriji za ispitivanje u skladu sa principima Dobre laboratorijske prakse;
b) obezbedi zadovoljavajući broj zaposlenih sa odgovarajućom kvalifikacijom, odgovarajuće prostorije, uređaje i materijal za pravovremeno i ispravno izvođenje ispitivanja;
v) obezbedi vođenje evidencije o kvalifikaciji, obukama, iskustvu i opisu radnog mesta stručnog i tehničkog osoblja;
g) obezbedi da zaposleni jasno razumeju zaduženja koja su im poverena i, ako je neophodno, da obezbedi adekvatnu obuku za obavljanje tih zaduženja;
d) obezbedi utvrđivanje i primenu tehnički ispravnih i odgovarajućih Standardnih operativnih postupaka i odobri sve originalne i izmenjene Standardne operativne postupke;
đ) obezbedi postojanje Sistema obezbeđenja kvaliteta, uključujući i zaposlene, kao i da obezbedi da se ispunjenje zahteva kvaliteta izvodi u skladu sa principima Dobre laboratorijske prakse;
e) obezbedi da pre početka ispitivanja odgovorna osoba imenuje rukovodioca ispitivanja koji ispunjava uslove u pogledu kvalifikacije, obuke i iskustva. Zamena rukovodioca ispitivanja mora biti obavljena u skladu sa utvrđenim postupkom i mora biti dokumentovana;
ž) obezbedi da, u slučaju ispitivanja koje se obavlja na više od jednog mesta, ukoliko je potrebno, bude imenovan glavni istraživač sa odgovarajućom kvalifikacijom, obukom i iskustvom za vođenje faze(a) ispitivanja koja mu se poverava. Zamena glavnog istraživača mora biti obavljena u skladu sa utvrđenim postupkom i mora biti dokumentovana;
z) obezbedi da rukovodilac ispitivanja dokumentovano odobri protokol ispitivanja;
i) obezbedi da rukovodilac ispitivanja dostavi kopiju odobrenog protokola ispitivanja zaposlenima zaduženim za obezbeđenje kvaliteta;
j) obezbedi hronološko vođenje svih Standardnih operativnih postupaka;
k) obezbedi imenovanje osobe odgovorne za vođenje arhive;
l) obezbedi vođenje glavnog plana;
lj) obezbedi da sve isporuke laboratoriji za ispitivanje ispunjavaju zahteve primerene njihovoj upotrebi u ispitivanju;
m) obezbedi, u slučaju ispitivanja koje se obavlja na više mesta, jasnu liniju komunikacije između rukovodioca ispitivanja, glavnog istraživača, Sistema obezbeđenja kvaliteta i zaposlenih koji učestvuju u ispitivanju;
n) obezbedi odgovarajući opis karakteristika ispitivane supstance i referentne supstance;
nj) ustanovi postupke koji potvrđuju da kompjuterizovani sistemi odgovaraju njihovoj predviđenoj nameni i da su validirani, da se koriste i održavaju u saglasnosti sa principima Dobre laboratorijske prakse.
3) U slučaju da se faza(e) ispitivanja obavlja na mestu ispitivanja, odgovorna osoba mesta ispitivanja (ukoliko je imenovana) odgovorna je za sve napred navedeno, izuzev zahteva predviđenih tačkom 1.1.2. g), i), j) i o).
1.2. Odgovornosti rukovodioca ispitivanja
1) Rukovodilac ispitivanja je osoba koja rukovodi ispitivanjem i koja je odgovorna za celokupnu realizaciju ispitivanja i završni izveštaj.
2) Odgovornosti rukovodioca ispitivanja treba da obuhvate, ali ne i da se ograniče na, sledeće funkcije:
a) odobri protokol ispitivanja i svaki njegov amandman datumom i potpisom;
b) obezbedi da zaposleni zaduženi za obezbeđenje kvaliteta pravovremeno dobiju kopiju protokola ispitivanja i svih njegovih amandmana, kao i da u toku realizacije ispitivanja efikasno komunicira sa zaposlenima zaduženim za obezbeđenje kvaliteta, u zavisnosti od potrebe;
v) obezbedi dostupnost protokola ispitivanja, njegovih amandmana i Standardnih operativnih postupaka zaposlenima koji učestvuju u ispitivanju;
g) obezbedi da protokol ispitivanja i završni izveštaj kod ispitivanja koje se obavlja na više mesta, identifikuje i definiše ulogu svakog glavnog(ih) istraživača i svake laboratorije za ispitivanje i mesta ispitivanja koji su učestvovali u ispitivanju;
d) obezbedi rad u skladu sa postupcima navedenim u protokolu ispitivanja, proceni i dokumentuje uticaj svakog eventualnog odstupanja od protokola ispitivanja na kvalitet i integritet ispitivanja i, ako je neophodno, preduzme odgovarajuće korektivne mere; potvrdi odstupanja od Standardnih operativnih postupaka u toku realizacije ispitivanja;
đ) obezbedi da su svi dobijeni neobrađeni podaci potpuno dokumentovani i zabeleženi;
e) obezbedi validaciju svih kompjuterizovanih sistema koji su korišćeni u toku ispitivanja;
ž) potpisom i datumom na završnom izveštaju potvrdi prihvatanje odgovornosti za valjanost podataka i stepen usaglašenosti ispitivanja sa principima Dobre laboratorijske prakse;
z) obezbedi arhiviranje protokola ispitivanja, završnog izveštaja, neobrađenih podataka i ostalog materijala, nakon završetka ispitivanja.
1.3. Odgovornosti glavnog istraživača
Glavni istraživač mora da obezbedi izvođenje svih faza ispitivanja, koje su mu poverene, u saglasnosti sa principima Dobre laboratorijske prakse.
1.4. Odgovornosti zaposlenih koji učestvuju u ispitivanju
1) Zaposleni, koji učestvuju u ispitivanju, moraju biti upoznati sa svim delovima principa Dobre laboratorijske prakse koji se odnose na njihovo učešće u ispitivanju.
2) Zaposleni, koji učestvuju u ispitivanju, moraju imati pristup protokolu ispitivanja i Standardnim operativnim postupcima od značaja za njihov rad. Odgovornost za rad u skladu sa uputstvima datim u tim dokumentima snose zaposleni koji učestvuju u ispitivanju.
Svako odstupanje od tih uputstava mora biti dokumentovano i dostavljeno direktno rukovodiocu ispitivanja i/ili, u zavisnosti od slučaja, glavnom istraživaču(ima).
3) Zaposleni, koji učestvuju u ispitivanju, odgovorni su za pravovremeno i tačno zapisivanje neobrađenih podataka u saglasnosti sa principima Dobre laboratorijske prakse, kao i za njihov kvalitet.
4) Svi zaposleni, koji učestvuju u ispitivanju, moraju preduzeti sve mere zdravstvene zaštite kako bi smanjili rizik po svoje zdravlje i obezbedili integritet ispitivanja. Zaposleni su dužni da obaveste odgovornu osobu o svakoj promeni zdravstvenog stanja ili medicinskih uslova za koju znaju, kako bi pravovremeno bili isključeni iz postupaka koji mogu uticati na ispitivanje.
2. Sistem obezbeđenja kvaliteta
1) Laboratorija za ispitivanje mora raspolagati dokumentovanim Sistemom obezbeđenja kvaliteta kojim se garantuje izvođenje ispitivanja u skladu sa ovim principima Dobre laboratorijske prakse.
2) Sistem obezbeđenja kvaliteta sprovodi jedna ili više osoba, dobro upoznatih sa postupcima ispitivanja, koje imenuje odgovorna osoba laboratorije za ispitivanje i kojoj su direktno odgovorne.
3) Ova osoba(e) ne sme učestvovati u izvođenju ispitivanja za čiju je kontrolu zadužena.
2.2. Odgovornost zaposlenih u Sistemu obezbeđenja kvaliteta
Odgovornost zaposlenih u Sistemu obezbeđenja kvaliteta uključuje, ali nije ograničena samo na, sledeće funkcije:
1) posedovanje i čuvanje kopija svih odobrenih protokola ispitivanja i Standardnih operativnih postupaka koji se koriste u laboratoriji za ispitivanje i pristup poslednjoj kopiji glavnog plana;
2) proveru da li protokol ispitivanja sadrži neophodne informacije koje se zahtevaju radi postizanja usaglašenosti sa ovim principima Dobre laboratorijske prakse. Ova provera mora biti dokumentovana;
3) vršenje provera kako bi se utvrdilo da li se sva ispitivanja obavljaju u saglasnosti sa ovim principima Dobre laboratorijske prakse. Prilikom provera takođe treba utvrditi da li su protokol ispitivanja i Standardni operativni postupci na raspolaganju svim zaposlenim i da li zaposleni rade u skladu sa njima.
Postoje tri vrste pregleda koje su opisane u Standardnim operativnim postupcima Sistema obezbeđenja kvaliteta:
1) pregledi ispitivanja,
2) pregledi laboratorija,
3) pregledi postupaka.
Izveštaji ovih pregleda moraju se čuvati:
1) pregled završnog izveštaja kako bi se potvrdilo da su metode, postupci i zapažanja tačno i potpuno opisani, kao i da li prikazani rezultati tačno i potpuno odražavaju neobrađene podatke ispitivanja;
2) hitno obaveštavanje, u pisanoj formi, o svim rezultatima pregleda odgovorne osobe, rukovodioca ispitivanja, glavnog istraživača(e) i, ukoliko je predviđeno, njima pretpostavljene odgovorne osobe;
3) pripremu i potpisivanje izjave, koja se prilaže u završnom izveštaju, o vrsti i datumu obavljenih pregleda, uključujući i fazu(e) pregledanog ispitivanja, kao i datume kada su rezultati pregleda dostavljeni odgovornoj osobi i rukovodiocu ispitivanja, kao i glavnom istraživaču, ukoliko je imenovan. Ova izjava služi takođe i kao potvrda da završni izveštaj odražava neobrađene podatke ispitivanja.
1) Laboratorija za ispitivanje mora biti odgovarajuće veličine, konstrukcije i na takvoj lokaciji, kako bi ispunila zahteve ispitivanja i da bi smanjila na najmanju moguću meru smetnje koje mogu uticati na valjanost ispitivanja.
2) Laboratorija za ispitivanje treba da bude projektovana tako da obezbeđuje zadovoljavajući stepen razdvojenosti različitih aktivnosti čime je omogućeno pravilno izvođenje svakog ispitivanja.
3.2. Prostorije u kojima su smešteni sistemi za ispitivanje
1) Laboratorije za ispitivanje moraju imati dovoljan broj prostorija ili prostor koji obezbeđuje izolaciju sistema za ispitivanje i izolaciju pojedinačnih ispitivanja u kojima se koriste supstance ili organizmi za koje se pretpostavlja ili zna da predstavljaju biološku opasnost (biohazardi).
2) Laboratorije za ispitivanje moraju imati na raspolaganju odgovarajuće prostorije ili prostor za dijagnostikovanje, tretman i kontrolu bolesti, u cilju sprečavanja neprihvatljivog stepena propadanja sistema za ispitivanje.
3) Laboratorije za ispitivanje moraju imati na raspolaganju prostorije ili prostor za čuvanje isporučenog materijala i uređaja. Te prostorije ili prostor moraju biti odvojene od prostorija ili prostora u kome su smešteni sistemi za ispitivanje i moraju biti odgovarajuće obezbeđeni od širenja zaraze, kontaminacije i/ili propadanja.
3.3. Prostorije za rukovanje supstancama koje se ispituju i referentnim supstancama
1) Kako bi se sprečila kontaminacija ili zamena, prostorije ili prostor za prijem i čuvanje supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci, moraju biti odvojene od prostora za mešanje supstanci koje se ispituju sa nosačem.
2) Prostorije ili prostor za čuvanje supstanci koje se ispituju moraju biti odvojene od prostorija ili prostora u kome su smešteni sistemi za ispitivanje. Oni moraju biti primereni za očuvanje njihovog identiteta, koncentracije, čistoće i stabilnosti, kao i za obezbeđenje adekvatnog čuvanja opasnih materija.
Prostorije za arhiviranje treba da obezbede adekvatno čuvanje i pristup protokolima ispitivanja, neobrađenim podacima, završnim izveštajima i uzorcima supstanci koje se ispituju i uzorcima. Izgled arhive i uslovi u njoj moraju zaštiti ono što se u njoj nalazi od prevremenog uništenja.
Rukovanje otpadom i njegovo uklanjanje mora se vršiti na način koji neće ugrožavati integritet ispitivanja. To podrazumeva utvrđivanje odgovarajućih uslova za sakupljanje, čuvanje i uklanjanje otpada, kao i odgovarajuće postupke za dekontaminaciju i transport.
4. Uređaji, materijal i reagensi
1) Uređaji, uključujući i validirane kompjuterizovane sisteme, koji se koriste za dobijanje, čuvanje i pristup podacima, kao i za nadzor faktora životne sredine od značaja za ispitivanje, moraju biti odgovarajuće smešteni, odgovarajuće konstrukcije i zadovoljavajućeg kapaciteta.
2) Uređaji koji se koriste u ispitivanju moraju se redovno pregledati, čistiti, održavati i kalibrisati u skladu sa Standardnim operativnim postupcima. O ovim postupcima moraju se voditi izveštaji. Kalibracija mora biti sledljiva do nacionalnih ili međunarodnih etalona, uvek kada je to moguće.
3) Uređaji i materijal koji se koriste u ispitivanju ne smeju negativno uticati na sisteme za ispitivanje.
4) Hemikalije, reagensi i rastvori moraju biti označeni podacima o identitetu (i koncentraciji, ukoliko je moguće), roku upotrebe i posebnim uslovima čuvanja. Podaci o izvoru, datumu pripreme i stabilnosti moraju biti dostupni. Rok upotrebe se može produžiti na osnovu dokumentovane evaluacije ili analize.
1) Uređaji koji se koriste za dobijanje podataka o fizičko-hemijskim karakteristikama supstanci koje se ispituju moraju biti odgovarajuće smešteni, odgovarajuće konstrukcije i zadovoljavajućeg kapaciteta.
2) Ispravnost fizičko-hemijskih sistema za ispitivanje mora biti obezbeđena.
1) Radi obezbeđenja kvaliteta podataka moraju se obezbediti i održavati odgovarajući uslovi za čuvanje, smeštaj, negu i rukovanje sa biološkim sistemima za ispitivanje.
2) Nakon prijema, životinjski i biljni sistemi za ispitivanje, moraju biti smešteni u karantin, do završetka provere njihovog zdravstvenog stanja. U slučaju da dođe do neočekivanog uginuća ili bolesti, takva serija se ne sme koristiti u ispitivanju a, u slučaju potrebe, mora se uništiti na human način. Od datuma početka eksperimenta ispitivanja, sistem za ispitivanje mora biti bez bilo koje bolesti ili stanja koje može uticati na cilj ili izvođenje ispitivanja. Sistem za ispitivanje koji u toku ispitivanja oboli ili se ošteti mora biti izolovan i lečen, ako je to neophodno, radi očuvanja integriteta ispitivanja. Svaka dijagnoza i lečenje bilo koje bolesti, pre ili u toku ispitivanja, mora biti zabeleženo.
3) O poreklu, datumu prijema i opisu stanja u kome je sistem za ispitivanje prispeo mora se voditi izveštaj.
4) Biološki sistemi za ispitivanje moraju se aklimatizovati na uslove ispitivanja u odgovarajućem periodu pre prvog davanja/primene supstance koja se ispituje ili referentne supstance.
5) Sve informacije neophodne za potpunu identifikaciju sistema za ispitivanje moraju biti naznačene na njihovom kavezu ili kontejneru. Pojedinačni sistemi za ispitivanje, koji moraju biti izmeštani iz kaveza ili kontejnera u toku izvođenja ispitivanja, moraju biti obeleženi na odgovarajući način, uvek kada je to moguće.
6) U toku upotrebe, kavezi ili kontejneri u kojima se nalaze sistemi za ispitivanje, moraju biti čišćeni i higijenski održavani u odgovarajućim intervalima.
Svi materijali sa kojima sistem za ispitivanje dolazi u kontakt, mogu sadržati kontaminante do stepena koji neće uticati na ispitivanje. Prostirku za životinje treba menjati u skladu sa važećom praksom gazdinstva. Upotrebu sredstava za suzbijanje štetočina treba dokumentovati.
7) Sistemi za ispitivanje koji se koriste u terenskim ispitivanjima moraju biti smešteni tako da prskanje i prethodna upotreba pesticida ne mogu uticati na ispitivanje.
6. Supstance koje se ispituju i referentne supstance
6.1. Prijem, rukovanje, uzorkovanje i čuvanje
1) Mora se voditi evidencija o karakteristikama supstance koja se ispituje i referentne supstance, datumu prijema, roku upotrebe, primljenoj količini i količini upotrebljenoj u toku ispitivanja.
2) Moraju se odrediti postupci za rukovanje, uzorkovanje i čuvanje kako bi se obezbedio najviši mogući stepen homogenosti i stabilnosti i kako bi se sprečila kontaminacija i zamena.
3) Na kontejneru(ima) za čuvanje moraju se naznačiti osnovni podaci o identitetu, roku upotrebe i posebnim uslovima čuvanja.
1) Svaka supstanca koja se ispituje ili referentna supstanca mora biti pravilno označena (npr. šifrom, CAS brojem [Chemical Abstracts Service Registry Number], imenom, biološkim parametrima).
2) Identitet, uključujući i serijski broj, čistoću, sastav, koncentraciju ili druge karakteristike neophodne za pravilno označavanje svake serije supstance koja se ispituje ili referentne supstance moraju biti poznati za svako ispitivanje.
3) U slučaju da supstancu koja se ispituje dostavlja sponzor mora postojati mehanizam za proveru identiteta supstance koja se ispituje, a koji priprema sponzor u saradnji sa laboratorijom za ispitivanje.
4) Stabilnost supstance koja se ispituje i referentne supstance u uslovima čuvanja i ispitivanja, moraju biti poznati za svako ispitivanje.
5) Ukoliko se supstanca koja se ispituje primenjuje ili upotrebljava sa nosačem, mora biti određena homogenost, koncentracija i stabilnost supstance koja se ispituje u tom nosaču. Za supstance koje se ispituju u terenskim ispitivanjima (npr. rezervoari za mešanje) ovo se može odrediti posebnim laboratorijskim eksperimentima.
6) Uzorak za analitičko ispitivanje svake serije supstance koja se ispituje mora biti čuvan, osim u slučaju kratkotrajnih ispitivanja.
7. Standardni operativni postupci
1) Laboratorija za ispitivanje mora imati pisane Standardne operativne postupke, koje odobrava odgovorna osoba laboratorije za ispitivanje, a koji su namenjeni obezbeđenju kvaliteta i integriteta podataka dobijenih u toj laboratoriji za ispitivanje. Reviziju Standardnih operativnih postupaka mora odobriti odgovorna osoba laboratorije za ispitivanje.
2) Svako odeljenje laboratorije za ispitivanje ili prostor mora imati na raspolaganju važeće Standardne operativne postupke bitne za aktivnosti koje se tu obavljaju. Kao dopuna Standardnih operativnih postupaka može se koristiti objavljena stručna literatura, analitičke metode, članci i priručnici.
3) Odstupanja od Standardnih operativnih postupaka, koja se odnose na ispitivanje, moraju biti dokumentovana i odobrena od strane rukovodioca ispitivanja i glavnog(ih) istraživača, ukoliko je imenovan.
4) Za sledeće vrste aktivnosti moraju postojati Standardni operativni postupci, što ne isključuje postojanje i drugih. Detalji navedeni za svaku od stavki dati su kao primer.
1. Supstance koje se ispituju i referentne supstance
Prijem, identifikacija, obeležavanje, rukovanje, uzorkovanje i čuvanje.
2. Uređaji, materijal i reagensi
a) Uređaji:
upotreba, održavanje, čišćenje i kalibracija.
b) Kompjuterizovani sistemi
validacija, rad, održavanje, bezbednost, promena kontrole i back-up.
v) Materijal, reagensi i rastvori:
priprema i obeležavanje.
3. Vođenje evidencije, izveštavanje, čuvanje i dostupnost
Kodiranje ispitivanja, prikupljanje podataka, priprema izveštaja, sistemi za katalogizaciju, rukovanje podacima, uključujući i upotrebu kompjuterizovanih sistema.
4. Sistem za ispitivanje (ukoliko je neophodno)
1) Priprema prostorija i spoljašnjih uslova u prostorijama za smeštaj sistema za ispitivanje.
2) Postupci za prijem, transfer, odgovarajući smeštaj, karakterizaciju, identifikaciju i negu sistema za ispitivanje.
3) Priprema sistema za ispitivanje, nadzor i pregled pre, u toku i na kraju ispitivanja.
4) Postupanje sa sistemima za ispitivanje za koje je u toku ispitivanja utvrđeno da su umirući ili već uginuli.
5) Sakupljanje, identifikacija i rukovanje uzorcima, uključujući i obdukcione i histopatološke preglede.
6) Raspoređivanje sistema za ispitivanje na zemljištu za ispitivanje.
5. Postupci za obezbeđenje kvaliteta
Učešće zaposlenih zaduženih za obezbeđenje kvaliteta u planiranju, vremenskom određivanju, izvođenju, dokumentovanju i izveštavanju o izvršenim pregledima.
1) Pre početka svakog ispitivanja treba pripremiti protokol ispitivanja u pisanoj formi. Protokol ispitivanja mora biti odobren datumom i potpisom rukovodioca ispitivanja i verifikovan u pogledu usaglašenosti sa principima Dobre laboratorijske prakse datim u Delu II tačka 2.2.b), od strane zaposlenih zaduženih za obezbeđenje kvaliteta. Protokol ispitivanja mora takođe biti odobren i od strane sponzora i odgovorne osobe laboratorije za ispitivanje, ukoliko je to predviđeno nacionalnim propisima ili zakonima države u kojoj se vrši ispitivanje.
2) (a) Amandmane protokola ispitivanja mora obrazložiti i odobriti rukovodilac ispitivanja datiranim potpisom i njih treba priložiti uz protokol ispitivanja.
(b) Odstupanja od protokola ispitivanja moraju biti blagovremeno opisana, obrazložena, potvrđena i datirana od strane rukovodioca ispitivanja i/ili glavnog(ih) istraživača i priložena uz neobrađene podatke ispitivanja.
3) U slučaju kratkotrajnih ispitivanja može se koristiti glavni plan ispitivanja dopunjen prilozima specifičnim za ispitivanje.
8.2. Sadržaj protokola ispitivanja
Protokol ispitivanja treba da sadrži sledeće podatke, što ne isključuje i dodatne informacije:
1) Identifikacija ispitivanja, supstance koja se ispituje i referentne supstance
a) Opisni naslov ispitivanja;
b) Izjava u kojoj je navedena vrsta i cilj ispitivanja;
v) Identifikacija supstance koja se ispituje kodom ili imenom (IUPAC [International Union of Pure and Applied Chemistry]; CAS broj [Chemical Abstracts Service Registry Number], biološki parametri, itd.);
g) Podaci o referentnim supstancama koje će se koristiti.
2) Podaci o sponzoru i laboratoriji za ispitivanje
a) Ime i adresa sponzora;
b) Ime i adresa svih laboratorija za ispitivanje i mesta ispitivanja koje su uključene u ispitivanje;
v) Ime i adresa rukovodioca ispitivanja;
g) Ime i adresa glavnog(ih) istraživača, i naziv faze(a) ispitivanja koju mu je rukovodilac ispitivanja poverio i za koju je odgovoran.
3) Datumi
a) Datum odobravanja protokola ispitivanja potpisan od strane rukovodioca ispitivanja. Datum odobravanja protokola ispitivanja potpisan od strane sponzora i odgovorne osobe laboratorije za ispitivanje, ukoliko se to zahteva nacionalnim propisima ili zakonima države u kojoj se vrši ispitivanje.
b) Predviđeni datum početka i završetka eksperimenata.
4) Metode ispitivanja
Navođenje OECD smernica za ispitivanje ili drugih smernica ili metoda koje će se koristiti.
5) Posebni dodaci (ukoliko su neophodni)
a) Opravdanost izbora sistema za ispitivanje;
b) Karakteristike sistema za ispitivanje, kao što su vrsta, soj, podsoj, izvor, broj, raspon telesne težine, pol, starost i druge bitne informacije;
v) Način primene (administracije) i razlozi njenog izbora;
g) Dozni nivoi i/ili koncentracija(e), učestalost i trajanje primene odnosno administracije;
d) Detaljne informacije o eksperimentalnom modelu, uključujući i hronološki opis toka ispitivanja, svih metoda, materijala i uslova, vrste i učestalosti analiza, merenja, zapažanja i ispitivanja koje treba obaviti, kao i o statističkim metodama, ukoliko su korišćene.
6) Zapisi
Spisak zapisa koje treba čuvati.
1) Svakom ispitivanju treba dodeliti posebnu oznaku kojom moraju biti označena i sva dokumenta i materijal koji tom ispitivanju pripadaju.
Svi uzorci poreklom iz ispitivanja moraju biti označeni na način koji potvrđuje njihovo poreklo. Ovakav način označavanja treba da omogući sledljivost pogodnu za uzorke i ispitivanje.
1) Ispitivanje mora biti izvedeno u skladu sa protokolom ispitivanja.
2) Svi podaci dobijeni u toku ispitivanja moraju biti zabeleženi odmah, brzo, tačno i čitko od strane osobe zadužene za unos podataka. Svaki unos podataka mora biti potpisan ili parafiran i datiran.
3) Sve izmene neobrađenih podataka moraju biti izvršene tako da ne dođe do brisanja prethodnih podataka; razlog izmene mora biti naveden. Osoba koja je izvršila izmenu mora to potvrditi svojim potpisom ili parafom i datumom.
4) Podaci dobijeni direktnim unosom u računar moraju se identifikovati u toku unosa od strane osobe odgovorne za direktni unos podataka. Kompjuterizovani sistem mora biti konstruisan tako da omogućava sledljivost svih unetih podataka i da označi svaku izmenu bez brisanja prethodno unetih podataka. On takođe mora da omogući povezivanje svih izmena podataka sa osobama koje su ih izvršile, na primer, upotrebom datiranog elektronskog potpisa sa naznačenim vremenom potpisivanja. Razlozi izmena moraju se navesti.
9. Izveštavanje o rezultatima ispitivanja
1) Završni izveštaj mora biti pripremljen za svako ispitivanje. U slučaju kratkotrajnih ispitivanja, može se koristiti standardna forma završnog izveštaja uz koju se mogu priložiti dodaci, specifični za ispitivanje.
2) Glavni istraživači ili istraživači, koji su učestvovali u ispitivanju moraju svoje izveštaje potpisati i datirati.
3) Završni izveštaj mora potpisati i datirati rukovodilac ispitivanja, čime on ujedno prihvata i odgovornost za validnost podataka. Stepen usaglašenosti ispitivanja sa principima Dobre laboratorijske prakse mora biti naveden.
4) Ispravke i dopune završnog izveštaja moraju biti pripremljene u formi amandmana. U amandmanima treba jasno navesti razloge ispravki ili dopuna. Svi amandmani moraju biti potpisani i datirani od strane rukovodioca ispitivanja.
5) Promena forme završnog izveštaja, u cilju njegovog usaglašavanja sa zahtevima nacionalnog postupka registracije ili nadležne institucije, ne smatra se ispravkom, dopunom ili amandmanom završnog izveštaja.
9.2. Sadržaj završnog izveštaja
Završni izveštaj treba da sadrži, ali ne mora biti ograničen na, sledeće podatke:
1) Identifikacija ispitivanja, supstance koja se ispituje i referentne supstance
a) Opisni naslov ispitivanja;
b) Identifikacija supstance koja se ispituje kodom ili imenom (IUPAC; CAS broj, biološki parametri, itd.);
v) Identifikacija referentne supstance imenom;
g) Karakteristike supstance koja se ispituje uključujući čistoću, stabilnost i homogenost.
2) Podaci o sponzoru i laboratoriji za ispitivanje
a) Naziv i adresa sponzora;
b) Naziv i adresa svih laboratorija za ispitivanje i mesta ispitivanja uključenih u ispitivanje;
v) Ime i adresa rukovodioca ispitivanja;
g) Ime i adresa glavnog(ih) istraživača i naziv faze(a) ispitivanja koja mu je poverena, ukoliko je neophodno;
d) Ime i adresa istraživača koji su dostavili izveštaje koji su uključeni u završni izveštaj.
3) Datumi
Datum početka i završetka eksperimenata.
4) Izjave
Izjava o stanju Sistema obezbeđenja kvaliteta u kojoj su navedene vrste i datumi obavljenih pregleda, uključujući i preglede faze(a) i datume dostavljanja izveštaja o rezultatima pregleda odgovornoj osobi i rukovodiocu ispitivanja, kao i glavnom istraživaču(ima), ako je neophodno. Ova izjava služi takođe i kao potvrda da su u završnom izveštaju prikazani neobrađeni podaci.
5) Opis materijala i metoda ispitivanja
a) Opis materijala i metoda ispitivanja koje su korišćene u ispitivanju;
b) Navođenje OECD smernica za ispitivanje ili drugih smernica ili metoda ispitivanja.
6) Rezultati
a) Kratak pregled rezultata;
b) Sve informacije i podaci koji se zahtevaju u protokolu ispitivanja;
v) Prikaz rezultata, uključujući i preračunavanje i određivanje statističke značajnosti;
g) Procena i diskusija rezultata i, gde je to neophodno, zaključci.
7) Arhiva
Mesto(a) na kome se čuvaju protokol ispitivanja, uzorci supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci, uzorci, neobrađeni podaci i završni izveštaji.
10. Arhiviranje i čuvanje izveštaja i materijala
10.1. Do isteka perioda propisanog od strane nadležne institucije, u arhivi se mora čuvati:
1) Protokol ispitivanja, neobrađeni podaci, uzorci supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci, uzorci i završni izveštaj svakog ispitivanja;
2) Izveštaji svih pregleda izvedenih od strane zaposlenih zaduženih za Sistem obezbeđenja kvaliteta, kao i glavni plan;
3) Izveštaji o kvalifikaciji, obukama, iskustvu i opisu radnih mesta zaposlenih;
4) Izveštaji i dokumentacija o održavanju i kalibraciji uređaja;
5) Dokumentacija o validaciji kompjuterizovanih sistema;
6) Hronološki pregled svih Standardnih operativnih postupaka;
7) Izveštaj o nadzoru životne sredine.
Ukoliko period čuvanja nije propisan, svako konačno uklanjanje materijala koji pripada ispitivanju mora biti dokumentovano.
U slučaju da su uzorci supstance koja se ispituje i referentne supstance, kao i uzorci uklonjeni pre isteka zahtevanog perioda čuvanja, iz bilo kog razloga, to mora biti opravdano i dokumentovano. Uzorke supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci, kao i uzoraka treba čuvati sve dok njihov kvalitet omogućava ponavljanje ispitivanja.
10.2. Materijal koji se čuva u arhivi mora biti kataloški označen, tako da omogućava uredno čuvanje i lakše pronalaženje.
10.3. Pristup arhivi mogu imati samo zaposleni sa ovlašćenjem odgovorne osobe. Unošenje materijala u arhivu ili iznošenje iz nje mora biti zapisano na odgovarajući način.
10.4. U slučaju prestanka rada laboratorije za ispitivanje ili ugovorne arhive i ukoliko nema pravnog naslednika, arhiva se mora preneti u arhivu sponzora ispitivanja.
VODIČI O POSTUPKU KONTROLE USAGLAŠENOSTI SA DLP
Radi lakšeg međusobnog priznavanja rezultata ispitivanja dobijenih radi podnošenja nadležnim institucijama država članica OECD, od ključnog značaja je harmonizacija postupaka za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom, kao i njihova uporedivost u pogledu zahteva i kvaliteta. Cilj ovog dela je da obezbedi detaljna praktična uputstva o strukturi, mehanizmima i postupcima koje treba prihvatiti prilikom osnivanja nacionalnog programa za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom kako bi taj program bio međunarodno prihvaćen.
Definicije izraza iz OECD principa Dobre laboratorijske prakse, važe i u ovom aneksu. Pored toga, izrazi upotrebljeni u ovom delu imaju sledeće značenje:
Principi Dobre laboratorijske prakse: principi Dobre laboratorijske prakse dati su u OECD principima DLP usvojenim u članu 1 Direktive 2004/10/EC.
Kontrola usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom: periodična inspekcija laboratorije za ispitivanje i/ili provera ispitivanja u cilju verifikacije njihove usaglašenosti sa principima Dobre laboratorijske prakse.
(Nacionalni) program za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom: posebna shema koju određuje država radi kontrole usaglašenosti laboratorija za ispitivanje, koje se nalaze na njenoj teritoriji, sa Dobrom laboratorijskom praksom, putem inspekcija i provera ispitivanja.
(Nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom: nacionalno telo nadležno za kontrolu usaglašenosti laboratorija za ispitivanje sa Dobrom laboratorijskom praksom i obavljanje drugih poslova propisanih na nacionalnom nivou koji su povezani sa Dobrom laboratorijskom praksom.
Inspekcija laboratorije za ispitivanje: provera na licu mesta postupaka i rada u laboratoriji za ispitivanje, u cilju utvrđivanja stepena usaglašenosti sa principima Dobre laboratorijske prakse. Tokom inspekcije proverava se organizaciona struktura i operativni postupci laboratorije za ispitivanje, intervjuišu se vodeća tehnička lica, procenjuje se kvalitet i integritet podataka dobijenih u laboratoriji za ispitivanje i priprema se izveštaj o tome.
Provera ispitivanja: upoređivanje neobrađenih podataka i odgovarajućih izveštaja sa međufaznim ili završnim izveštajem u cilju utvrđivanja da li su ti podaci pravilno zapisani, da li su ispitivanja obavljena u saglasnosti sa protokolom ispitivanja i Standardnim operativnim postupcima, kao i radi dobijanja dodatnih informacija koje nisu date u izveštaju i utvrđivanja da li su prilikom dobijanja podataka upotrebljene tehnike koje mogu uticati na njihovu validnost.
Inspektor: osoba koja, u ime (nacionalne) institucije za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom obavlja inspekciju laboratorija za ispitivanje i proveru ispitivanja.
Stepen usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom: nivo usaglašenosti laboratorije za ispitivanje sa principima Dobre laboratorijske prakse koju propisuje (nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom.
Nadležni organ: državni organ odgovoran za primenu principa Dobre laboratorijske prakse u celokupnoj oblasti primene - Ministarstvo nadležno za poslove zdravlja.
Elementi postupka kontrole usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom
Administracija
(Nacionalni) program za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom (Nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom, koja raspolaže kompetentnim zaposlenim i čiji je rad pravno definisan.
Nadležni organ mora da:
1) obezbedi da (nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom odgovara, direktno ili u krajnoj instanci, za odgovarajući "tim" inspektora sa odgovarajućim naučno-tehničkim iskustvom,
2) objavljuje dokumenta bitna za usvajanje principa Dobre laboratorijske prakse na svojoj teritoriji,
3) objavljuje dokumenta u kojima su date pojedinosti vezane za (nacionalni) program za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom, uključujući i podatke o pravnom i administrativnom okviru za sprovođenje programa, kao i navode međunarodno priznatih akata, normativnih dokumenata (npr. propisi, pravila za rad), priručnika za inspekciju, uputstava za vođenje zapisnika, periodičnosti inspekcija i/ili kriterijuma za pravljenje rasporeda inspekcija itd.,
4) čuva dokumentaciju o obavljenim inspekcijama laboratorija za ispitivanje (i stepenu njihove usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom) i proverama ispitivanja, koja se može koristiti u nacionalne ili međunarodne svrhe.
(Nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom, ima pristup komercijalno značajnim podacima a, u slučaju potrebe, može zahtevati od laboratorije za ispitivanje dokumentaciju od komercijalnog značaja ili takvu dokumentaciju može detaljno navesti/citirati u svom izveštaju.
Nadležni organ mora da:
1) donese mere za zaštitu tajnosti podataka, ne samo od strane inspektora, već i od bilo koje druge osobe koja ima pristup poverljivim podacima usled obavljanja poslova vezanih za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom,
2) obezbedi da, izuzev u slučaju da su svi komercijalno bitni i poverljivi podaci uklonjeni, uvid u izveštaje o inspekciji laboratorija za ispitivanje i proveru ispitivanja bude odobren samo nadležnoj instituciji i, u slučaju da je to neophodno, laboratorijama za ispitivanje u kojima je izvršena inspekcija ili na koje se odnosi provera i/ili sponzorima ispitivanja.
(Nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom mora da:
1) obezbedi odgovarajući broj inspektora
Potreban broj inspektora zavisi od sledećih faktora:
a) broja laboratorija za ispitivanje uključenih u (nacionalni) program za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom,
b) učestalosti provere stepena usaglašenosti laboratorija za ispitivanje,
v) broja i složenosti ispitivanja koja se u tim laboratorijama obavljaju,
g) broja posebnih, odnosno vanrednih inspekcija ili provera ispitivanja zahtevanih od strane nadležne institucije.
2) obezbedi da inspektori imaju odgovarajuću kvalifikaciju i da su odgovarajuće obučeni
Inspektori moraju imati odgovarajuću kvalifikaciju i praktično iskustvo iz naučnih oblasti bitnih za ispitivanje hemikalija. (Nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom mora da:
a) obezbedi odgovarajuću obuku za inspektore, vodeći računa o kvalifikaciji i iskustvu svakog inspektora ponaosob;
b) potstiče konsultacije, a po potrebi i zajedničke obuke, sa zaposlenim u (nacionalnoj) instituciji za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom drugih država članica OECD, u cilju međunarodne harmonizacije tumačenja i primene principa Dobre laboratorijske prakse i kontrole usaglašenosti sa ovim principima;
3) obezbedi da inspektori, uključujući i eksperte angažovane po ugovoru, nemaju finansijske ili druge interese u vezi sa laboratorijama za ispitivanje, proveravanim ispitivanjima ili firmama koje sponzorišu ta ispitivanja,
4) obezbedi inspektorima adekvatna sredstva za identifikaciju (npr. službene legitimacije).
Inspektori mogu biti:
5) stalno zaposleni u (nacionalnoj) instituciji za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom,
6) stalno zaposleni u instituciji koja nije u sastavu (nacionalne) institucije za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom, ili
7) angažovani po ugovoru, ili na drugi način, za obavljanje inspekcije u laboratorijama za ispitivanje ili proveru ispitivanja, od strane (nacionalne) institucije za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom.
U poslednja dva slučaja (nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom odgovorna je, u krajnjoj instanci, za procenu stepena usaglašenosti laboratorija za ispitivanje sa Dobrom laboratorijskom praksom i za kvalitet, odnosno prihvatljivost provera ispitivanja, kao i za preduzimanje neophodnih mera na osnovu rezultata inspekcije ili provera ispitivanja.
(Nacionalni) program za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom
Kontrola usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom namenjena je utvrđivanju činjenice da li laboratorije za ispitivanje primenjuju principe Dobre laboratorijske prakse u toku izvođenja ispitivanja i da li su u stanju da obezbede odgovarajući kvalitet dobijenih podataka. Kao što je već naznačeno, nadležni organ treba da propiše pojedinosti o svom (nacionalnom) programu za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom. U njemu, pored ostalog, treba:
1) Definisati oblast primene i trajanje programa
(Nacionalnim) programom za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom mogu biti obuhvaćene određene grupe hemijskih jedinjenja pojedinačno (npr. industrijske hemikalije, pesticidi, lekovi itd.) ili sve hemikalije zajedno. Cilj kontrole usaglašenosti mora biti određen kako u odnosu na grupu hemikalija, tako i na vrstu ispitivanja kojoj se podvrgavaju (npr. fizička, hemijska, toksikološka i/ili ekotoksikološka).
2) Navesti kriterijume na osnovu kojih laboratorije za ispitivanje mogu biti uključene u program
Primena principa Dobre laboratorijske prakse u postupku dobijanja podataka o bezbednosti po zdravlje ljudi i životnu sredinu koji se koriste u regulatorne svrhe može biti obavezno. Neophodno je odrediti mehanizam na osnovu koga (nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom proverava usaglašenost laboratorija za ispitivanje sa principima Dobre laboratorijske prakse.
3) Navesti podatke o vrstama inspekcije laboratorija za ispitivanje i proverama ispitivanja
(Nacionalni) program za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom mora da obuhvati:
a) propise koji regulišu inspekciju laboratorije za ispitivanje. Pod inspekcijom se podrazumeva kako inspekcija laboratorije za ispitivanje, tako i provere jednog ili više ispitivanja koja su u toku ili su već završena;
b) propise koji regulišu posebne inspekcije i provere ispitivanja koje se vrše na zahtev nadležnog organa - npr. kao posledica činjenice proizašle iz podataka dostavljenih nadležnom organu.
4) Odrediti ovlašćenja inspektora u pogledu pristupa prostorijama laboratorije za ispitivanje i podacima koji se u njima čuvaju (uključujući uzorke, Standardne operativne postupke, ostalu dokumentaciju itd).
I pored toga što inspektori nemaju nameru da ulaze u laboratoriju za ispitivanje bez dozvole odgovorne osobe, mogu se javiti okolnosti pod kojima je ulazak u prostorije i pristup podacima od izuzetnog značaja za zaštitu javnog zdravlja ili životne sredine. Ovlašćenja koja u takvim slučajevima ima (nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom moraju biti definisana.
5) Opisati postupke za inspekciju laboratorija za ispitivanje i provere ispitivanja u cilju kontrole usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom
U dokumentaciji treba navesti postupke koji će se koristiti u toku provere kako organizacionih aspekata, tako i uslova planiranja, izvođenja, nadzora i izveštavanja. Uputstvo za pripremu ovih postupaka dato je u delu B ovog aneksa.
6) Opisati radnje koje će eventualno biti izvršene nakon obavljene inspekcije ili provere ispitivanja.
Faze nakon inspekcije laboratorije za ispitivanje i provere ispitivanja
Nakon obavljene inspekcije laboratorije za ispitivanje ili provere ispitivanja, inspektor treba da pripremi pisani izveštaj o rezultatima inspekcije.
Nadležni organ je dužan da interveniše ukoliko je tokom ili nakon inspekcije ili provere ispitivanja konstatovano odstupanje od principa Dobre laboratorijske prakse. Odgovarajuće mere moraju biti opisane u dokumentima koja priprema (nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom.
Ukoliko su u toku inspekcije laboratorije ili provere ispitivanja konstatovana samo manja odstupanja od principa Dobre laboratorijske prakse, od laboratorije treba zahtevati da otkloni te nedostatke. Nakon određenog vremenskog perioda, inspektor ponovo može da poseti laboratoriju za ispitivanje kako bi se uverio da su konstatovani nedostaci otklonjeni.
Ukoliko je konstatovano da nema odstupanja ili je konstatovano postojanje samo manjih odstupanja, (nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom može:
1) izdati potvrdu o izvršenoj inspekciji i usaglašenosti laboratorije za ispitivanje sa principima Dobre laboratorijske prakse, u kojoj će biti naveden datum inspekcije i eventualno vrsta ispitivanja koja je proverena. Ova potvrda može se upotrebiti za obaveštavanje (nacionalne) institucije za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom druge države članice OECD, i/ili
2) dostaviti detaljan izveštaj o rezultatima provera ispitivanja nadležnog organa na čiji zahtev je provera izvršena.
Ukoliko su konstatovana veća odstupanja, radnje koje će (nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom preduzeti zavisiće od svakog slučaja ponaosob, kao i od pravnih i administrativnih odredbi koje regulišu kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom u toj zemlji. Eventualne radnje koje u tom slučaju mogu biti preduzete, a što ne isključuje i druge, treba da obuhvate:
3) pripremu izjave u kojoj će se navesti detalji o zapaženim nedostacima i greškama koji mogu uticati na validnost ispitivanja koja se obavljaju u laboratoriji za ispitivanje,
4) pripremu preporuke za odbijanje ispitivanja, namenjene nadležnom organu,
5) prekid inspekcije laboratorije za ispitivanje ili provera ispitivanja u laboratoriji za ispitivanje i na primer, ukoliko je to pravno moguće, isključivanje laboratorije za ispitivanje iz (nacionalnog) programa za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom ili iz svih postojećih spiskova ili registara laboratorija za ispitivanje koje su predmet inspekcije,
6) zahtev da se uz izveštaj priloži opis konstatovanih odstupanja,
7) pokretanje zakonom propisanog postupka, ukoliko to okolnosti i važeći pravno-administrativni postupci dozvoljavaju.
Probleme ili razlike u mišljenju između inspektora i odgovorne osobe laboratorije za ispitivanje, po pravilu, treba rešavati u toku inspekcije ili provere ispitivanja. Međutim, pošto nije uvek moguće postići dogovor, neophodno je utvrditi postupak koji odgovornoj osobi laboratorije za ispitivanje dozvoljava podnošenje žalbe na rezultate inspekcije ili provere ispitivanja u cilju kontrole usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom i/ili na radnje koje (nacionalna) institucija za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom ima nameru da preduzme.
UPUTSTVO ZA OBAVLJANJE INSPEKCIJE U LABORATORIJAMA ZA ISPITIVANJE I PROVERA ISPITIVANJA
Cilj ovog dela Aneksa je da obezbedi uputstva za obavljanje inspekcije u laboratorijama za ispitivanje i provera ispitivanja, radi njihovog međusobnog prihvatanja od strane svih država članica OECD. Ovaj dokument se pre svega odnosi na inspekciju laboratorija za ispitivanje, koja i predstavlja osnovnu aktivnost DLP inspektora. Provera ispitivanja obično predstavlja sastavni deo inspekcije, ali se on po nekad mora obaviti i na zahtev npr. nadležne institucije. Opšta uputstva za izvođenje provere ispitivanja data su na kraju dela Aneksa.
Inspekcija laboratorije za ispitivanje sprovodi se radi određivanja stepena usaglašenosti laboratorije za ispitivanje i samog ispitivanja sa principima Dobre laboratorijske prakse, kao i radi utvrđivanja ispravnosti podataka u cilju potvrde njihovog kvaliteta za procenu i donošenja odluka nadležnog organa. Nakon izvršene inspekcije treba pripremiti izveštaj o stepenu usaglašenosti laboratorije za ispitivanje sa principima Dobre laboratorijske prakse. Inspekcije treba obavljati redovno i u kontinuitetu, radi uspostavljanja i vođenja evidencije o stepenu usaglašenosti neke laboratorije za ispitivanje sa Dobrom laboratorijskom praksom.
Za dodatna objašnjenja ovog dokumenta treba konsultovati opšteprihvaćena dokumenta OECD o Dobroj laboratorijskoj praksi (npr. funkcija i odgovornost rukovodioca ispitivanja).
Definicije date u Delu I, i u Delu A ovog aneksa važe i u ovom delu.
Inspekcija laboratorije za ispitivanje
Kontrola usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom obavlja se u svakoj laboratoriji za ispitivanje u kojoj se ispituje bezbednost supstanci po zdravlje ljudi i životnu sredinu u regulatorne svrhe. Inspektori mogu biti zaduženi za proveru podataka koji se odnose na fizička, hemijska, toksikološka ili ekotoksikološka svojstva supstanci ili proizvoda. U nekim slučajevima, inspektorima može biti neophodna pomoć stručnjaka iz drugih oblasti.
Velike razlike između laboratorija za ispitivanje (kako u pogledu veličine, tako i u pogledu organizacije), kao i veliki broj različitih vrsta ispitivanja sa kojima se inspektori mogu susresti, podrazumeva da inspektori moraju doneti lični sud u toku procene stepena i obima usaglašenosti laboratorije za ispitivanje sa principima Dobre laboratorijske prakse. I pored toga, inspektori treba da teže doslednom pristupu u proceni stepena usaglašenosti laboratorije za ispitivanje ili samog ispitivanja sa principima Dobre laboratorijske prakse.
U narednim poglavljima data su uputstva za različite delove laboratorije za ispitivanje, uključujući zaposlene i postupke, koji bi trebalo da budu provereni od strane inspektora. U svakom od poglavlja prikazana je svrha kao i spisak karakterističnih stavki koje mogu biti razmatrane u toku inspekcije laboratorije za ispitivanje. Ovaj spisak nije sveobuhvatan i ne treba ga tako tumačiti.
Inspektori se ne smeju upuštati u tumačenje naučne opravdanosti ispitivanja ili interpretaciju uticaja rezultata ispitivanja na zdravlje ljudi ili životnu sredinu. Za ove aspekte odgovoran je nadležni organ kome se podaci dostavljaju.
Inspekcija laboratorije za ispitivanje i provera ispitivanja neizbežno ometaju normalan rad u laboratoriji. Zbog toga inspektori treba da pažljivo isplaniraju svoj rad i da u što većoj meri poštuju potrebe odgovorne osobe, kao i vremensko trajanje obilaska pojedinih delova laboratorije.
Inspektori u toku obavljanja inspekcije laboratorije za ispitivanje i provere ispitivanja, imaju pristup poverljivim, komercijalno važnim podacima. Veoma je bitno da oni garantuju da će te informacije biti date na uvid samo ovlašćenim osobama. Njihovu odgovornost u tom pogledu treba utvrditi (nacionalnim) programom za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom.
Radnje koje prethode inspekciji
Cilj: upoznavanje inspektora sa laboratorijom za ispitivanje u kojoj treba da izvrši inspekciju, upoznavanje inspektora sa organizacijom laboratorije za ispitivanje, rasporedom prostorija i vrstom ispitivanja.
Pre obavljanja inspekcije laboratorije za ispitivanje ili provere ispitivanja, inspektori se moraju samostalno upoznati sa laboratorijom koju treba da posete. Treba izvršiti pregled svih postojećih informacija o laboratoriji, kao što su prethodni izveštaji inspekcija, izgled laboratorije, organizacija, završni izveštaji ispitivanja, protokol ispitivanja i biografije (CV-a) zaposlenih. Ovi dokumenti treba da obezbede informacije o:
1) vrsti, veličini i izgledu laboratorije za ispitivanje,
2) vrsti ispitivanja sa kojom će se inspektori susresti u toku inspekcije,
3) odgovornoj osobi(ama) laboratorije za ispitivanje.
Inspektori treba da obrate posebnu pažnju na sve nedostatke iz prethodnog izveštaja o inspekciji laboratorije. Ukoliko se radi o prvoj inspekciji laboratorije za ispitivanje, može se obaviti poseta pre inspekcije u cilju prikupljanja relevantnih podataka.
Laboratorije za ispitivanje mogu biti obaveštene o datumu i vremenu dolaska inspektora, cilju njihove posete i očekivanoj dužini trajanja inspekcije. Ovo može doprineti da laboratorija obezbedi prisustvo odgovarajućih zaposlenih i dokumentacije. U slučaju da treba pregledati posebna dokumenta ili izveštaje, inspektorima se savetuje da to najave zaposlenima u laboratoriji, pre posete, kako bi oni bili u mogućnosti da ih stave na raspolaganje inspektorima u toku inspekcije laboratorije za ispitivanje.
Cilj: upoznati odgovorne osobe i zaposlene u laboratoriji za ispitivanje sa razlozima inspekcije ili provere ispitivanja koje će biti izvršeno, kao i o delovima laboratorije, ispitivanju(ima) odabranom za proveru, dokumentaciji i zaposlenima koji će biti obuhvaćeni inspekcijom.
Na početku posete treba sa odgovornom osobom laboratorije razgovarati o administrativnim i praktičnim detaljima inspekcije laboratorije za ispitivanje ili provere ispitivanja. Na uvodnom sastanku inspektor mora da:
1) predstavi razlog i cilj posete,
2) predstavi spisak dokumentacije koja će se tražiti na uvid u toku inspekcije laboratorije za ispitivanje, kao što su spisak završenih i ispitivanja koja su u toku, protokoli ispitivanja, Standardni operativni postupci, završni izveštaji itd. Pristup i ako je neophodno, dogovor o kopiranju relevantne dokumentacije treba takođe utvrditi u toku ovog sastanka,
3) pojasni ili zatraži informacije o organizaciji laboratorije i zaposlenima koji rade u laboratoriji,
4) zahteva informacije o ispitivanjima koja nisu obuhvaćena principima Dobre laboratorijske prakse, a koja se izvode u prostorijama laboratorije u kojima se izvode i ispitivanja koja podležu Dobroj laboratorijskoj praksi,
5) preliminarno odredi delove laboratorije u kojima će inspekcija biti obavljena,
6) prikaže dokumenta i uzorke koji će biti neophodni za obavljanje provera odabranog(ih) ispitivanja koje je u toku ili je već završeno,
7) obavesti da će po završetku inspekcije biti organizovan završni sastanak.
Pre otpočinjanja sa inspekcijom laboratorije za ispitivanje, inspektoru(ima) se savetuje uspostavljanje kontakta sa zaposlenima zaduženim za obezbeđenje kvaliteta.
Kao opšte pravilo inspektorima se preporučuje da, u toku inspekcije laboratorije za ispitivanje, budu u pratnji osobe zadužene za obezbeđenja kvaliteta laboratorije za ispitivanje.
Inspektor može zatražiti da mu se na raspolaganje stavi prostorija za pregled dokumentacije ili za obavljanje drugih aktivnosti.
Organizacija i zaposleni
Cilj: odrediti da li laboratorija za ispitivanje ima odgovornu osobu(e), zaposlene odgovarajuće kvalifikacije i prateće službe koje odgovaraju vrsti i obimu ispitivanja koja se u njoj obavljaju; da li je organizacija laboratorije za ispitivanje odgovarajuća i da li politika o obukama i zdravstvenoj zaštiti zaposlenih, koju je donela odgovorna osoba, odgovara ispitivanjima koja se u laboratoriji za ispitivanje obavljaju.
Od odgovorne osobe(a) treba zahtevati stavljanje na uvid dokumentacije, kao što je:
1) plan (raspored) prostorija,
2) organizaciona shema odgovornog i stručnog kadra,
3) biografije zaposlenih koji učestvuju u ispitivanju(ima) odabranom za proveru,
4) spisak(ove) završenih ili ispitivanja koja su u toku, sa podacima o vrsti ispitivanja, datumu početka, odnosno završetka, sistemu za ispitivanje, načinu primene ispitivane supstance i imenu rukovodioca ispitivanja,
5) politiku zdravstvene zaštite zaposlenih,
6) opis radnih mesta i program obuke zaposlenih i izveštaje,
7) spisak Standardnih operativnih postupaka laboratorije za ispitivanje (SOP),
8) SOP-ove koji su bitni za ispitivanje ili postupke koji će biti pregledani ili proveravani,
9) spisak(ove) rukovodioca ispitivanja i sponzora povezanih sa ispitivanjem(ima) koje će biti proveravano.
Inspektor treba posebno da proveri:
1) spiskove završenih ili ispitivanja koja su u toku, kako bi utvrdio nivo aktivnosti koje se obavljaju u laboratoriji za ispitivanje,
2) identitet i kvalifikacije rukovodioca ispitivanja, odgovorne osobe Sistema obezbeđenja kvaliteta i ostalih zaposlenih,
3) postojanje SOP-a za sve bitne oblasti ispitivanja.
Sistem obezbeđenja kvaliteta
Cilj: odrediti da li su mehanizmi koje odgovorna osoba laboratorije koristi za proveru usaglašenosti ispitivanja sa principima Dobre laboratorijske prakse, adekvatni.
Od odgovorne osobe Sistema obezbeđenja kvaliteta treba zahtevati da prikaže način i metode koje se koriste za proveru obezbeđenja kvaliteta i kontrolu ispitivanja, kao i sistem izveštavanja o zapažanjima prilikom kontrole obezbeđenja kvaliteta. Inspektori moraju da provere:
1) kvalifikaciju odgovorne osobe i zaposlenih zaduženih za obezbeđenje kvaliteta,
2) da li Sistem obezbeđenja kvaliteta funkcioniše nezavisno od zaposlenih uključenih u ispitivanje,
3) način na koji Sistem obezbeđenja kvaliteta planira i sprovodi kontrolu, način na koji identifikuje kritične faze ispitivanja i kojim resursima za obavljanje kontrole i nadzora raspolaže,
4) da li za kratkotrajna ispitivanja, za koja nije moguće obezbediti kontrolu svake studije postoji sistem kontrole koji se zasniva na uzorku,
5) obim i sveobuhvatnost kontrole Sistema obezbeđenja kvaliteta u toku izvođenja faza ispitivanja,
6) obim i sveobuhvatnost kontrole Sistema obezbeđenja kvaliteta u toku rutinskih postupaka ispitivanja u laboratoriji,
7) postupke Sistema obezbeđenja kvaliteta za kontrolu završnog izveštaja kako bi se proverila njegova povezanost sa neobrađenim podacima,
8) da li odgovorna osoba(e) dobija izveštaje od Sistema obezbeđenja kvaliteta o problemima koji mogu uticati na kvalitet i integritet ispitivanja,
9) mere koje Sistem obezbeđenja kvaliteta preduzima u slučaju otkrivanja odstupanja,
10) eventualne obaveze Sistema obezbeđenja kvaliteta ukoliko se ispitivanje ili deo ispitivanja obavlja u ugovornoj laboratoriji,
11) eventualnu ulogu Sistema obezbeđenja kvaliteta u pregledu, reviziji i ažuriranju SOP-a.
Prostorije
Cilj: utvrditi da li veličina, izgled i položaj prostorija u laboratoriji za ispitivanje, odgovara vrsti ispitivanja koja se u njima obavlja.
Inspektor mora da proveri da li:
1) projekat, odnosno plan prostorije omogućava odgovarajući stepen razdvojenosti tako da, na primer, supstance koje se ispituju, životinje, hrana, zaraženi uzorci itd. jednog ispitivanja, ne mogu biti zamenjeni sa uzorcima drugog ispitivanja,
2) postoje postupci za kontrolu i nadzor životne sredine i da li oni odgovarajuće funkcionišu u kritičnim zonama, npr. u prostorijama za životinje i druge biološke sisteme za ispitivanje, prostorijama za čuvanje ispitivanih supstanci, laboratorijama itd.,
3) da li su opšti uslovi održavanja adekvatni za održavanje prostorija koje se koriste u različite svrhe i da li, ukoliko je neophodno, postoji postupak za kontrolu štetočina.
Nega, smeštaj i izolacija bioloških sistema za ispitivanje
Cilj: utvrditi da li laboratorija za ispitivanje, ukoliko vrši ispitivanja na životinjama ili drugim biološkim sistemima, ima odgovarajuće prateće prostorije i uslove za njihovu negu, smeštaj i izolaciju koji će ih na odgovarajući način zaštiti od stresa i drugih neželjenih uticaja koji se mogu odraziti na sam sistem za ispitivanje, a time i na kvalitet dobijenih podataka.
Laboratoriji za ispitivanje mogu biti poverena ispitivanja koja se izvode na različitim životinjskim i biljnim vrstama, kao i na različitim mikrobnim, ćelijskim ili sub-ćelijskim sistemima. Vrsta sistema za ispitivanje koji se upotrebljava uslovljava način nege, smeštaja i izolacije koje inspektor treba da proveri. Na osnovu procene i u zavisnosti od sistema za ispitivanje inspektor mora da proveri da li:
1) postoje odgovarajuće prostorije za sisteme za ispitivanje i potrebe samog ispitivanja,
2) postoje propisi za karantinsko smeštanje životinja i biljaka koje se uvode u prostorije laboratorije za ispitivanje i da li se oni adekvatno primenjuju,
3) postoje propisi za izolaciju životinja (ili drugih elemenata sistema za ispitivanje, ukoliko je neophodno), za koje se zna ili se pretpostavlja da su obolele ili su prenosioci bolesti,
4) postoji odgovarajuća kontrola i evidencija o zdravstvenom stanju, ponašanju i drugim aspektima, bitnim za sistem za ispitivanje,
5) oprema za održavanje spoljašnjih uslova životne sredine odgovara svakom sistemu za ispitivanje, da li se ona održava i da li je u funkciji,
6) se kavezi za životinje, hranilice, posude za vodu i drugi kontejneri, kao i prateći uređaji održavaju dovoljno čistim,
7) se analiza namenjena verifikaciji uslova životne sredine i pratećih sistema vrši na način na koji se to zahteva,
8) postoje prostorije za uklanjanje i uništavanje životinjskih ostataka i ostataka sistema za ispitivanje, koje se koriste na odgovarajući način tako da je pojava štetočina, mirisa, oboljenja i zagađenja životne sredine svedena na minimum,
9) postoji odgovarajući magacinski prostor za smeštaj hrane za životinje ili sličnih proizvoda za druge sisteme za ispitivanje; da se te prostorije ne koriste za smeštaj drugih proizvoda kao što su supstance za ispitivanje, hemikalije za kontrolu štetočina ili dezinfekciju, i da li su one odvojene od prostorija za smeštaj životinja ili čuvanje drugih bioloških sistema za ispitivanje,
10) su skladištena hrana za životinje i prostirke zaštićeni od uništenja i negativnih uticaja spoljašnje sredine, zaraze ili kontaminacije.
Uređaji, materijali, reagensi i uzorci
Cilj: utvrditi da li su uređaji u laboratoriji za ispitivanje raspoređeni na adekvatan način, da li broj i kapacitet uređaja zadovoljava potrebe ispitivanja koja se obavljaju u laboratoriji za ispitivanje i da li su materijali, reagensi i uzorci obeleženi, upotrebljeni i čuvani na odgovarajući način.
Inspektor mora da proveri da li:
1) se aparati čiste i ispravno funkcionišu,
2) se čuva dokumentacija koja se odnosi na rad, održavanje, proveru, kalibraciju i validaciju mernih i ostalih uređaja (uključujući i kompjuterizovane sisteme),
3) su materijali i hemijski reagensi obeleženi na odgovarajući način i da li se čuvaju na odgovarajućoj temperaturi, kao i da li se poštuje rok trajanja; oznake za reagense treba da sadrže poreklo, naziv i koncentraciju proizvoda i/ili druge bitne podatke,
4) su uzorci označeni prema sistemu za ispitivanje, prema ispitivanju, prirodi i datumu uzorkovanja,
5) uređaji i materijal koji se koristi ne menjaju ni jednu od bitnih karakteristika sistema za ispitivanje.
Sistemi za ispitivanje
Cilj: utvrditi da li postoje odgovarajući postupci za rukovanje i kontrolu različitih sistema za ispitivanje koji su neophodni za obavljanje ispitivanja u laboratoriji za ispitivanje, npr. hemijski i fizički sistemi, ćelijski i mikrobni sistemi, biljni i životinjski.
Inspektor mora da proveri da li:
1) je, ukoliko se to zahteva protokolom ispitivanja, određena stabilnost supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci, kao i da li referentne supstance odgovaraju onima koje su predviđene protokolom ispitivanja,
2) za podatke u obliku grafikona dobijene na automatizovanim sistemima, postoji evidencija o registrovanju ili odštampani tabelarni prikaz preračuna koji se smatra neobrađenim podatkom i koji se arhivira.
Biološki sistemi za ispitivanje
Vodeći računa o, prethodno navedenim, bitnim aspektima koji se odnose na negu, smeštaj i izolaciju bioloških sistema za ispitivanje, inspektor mora da proveri da li:
1) sistemi za ispitivanje odgovaraju onima koji su naznačeni u protokolu ispitivanja,
2) su sistemi za ispitivanje odgovarajuće i, ako je neophodno, uniformno obeleženi u toku ispitivanja; da li postoji potvrda o prijemu sistema za ispitivanje i dokumentacija u kojoj je naveden broj primljenih, iskorišćenih, zamenjenih i uništenih sistema za ispitivanje,
3) su kavezi i kontejneri za smeštaj sistema za ispitivanje odgovarajuće obeleženi i da li su na njima naznačeni svi bitni podaci,
4) postoji odgovarajuće razdvajanje ispitivanja koja se vrše na istoj životinjskoj vrsti (ili istom biološkom sistemu za ispitivanje) ali sa različitim supstancama,
5) postoji odgovarajuća razdvojenost životinjskih vrsta (i drugih bioloških sistema za ispitivanje) kako prostorno, tako i vremenski,
6) su uslovi sredine za biološke sisteme za ispitivanje, kao što su temperatura ili režim noć-dan, navedeni u protokolu ispitivanja ili SOP,
7) dokumentacija o prijemu, rukovanju, smeštaju ili izolaciji, nezi i zdravstvenoj proceni odgovara datom sistemu za ispitivanje,
8) se čuvaju pisani dokazi o pregledu, karantinu, bolestima, smrtnosti, ponašanju, dijagnozama i lečenju biljnih i životinjskih sistema za ispitivanje ili o drugim sličnim aspektima koji odgovaraju svakom biološkom sistemu za ispitivanje,
9) postoje odgovarajući propisi za adekvatno uništavanje bioloških sistema na kraju ispitivanja.
Supstance za ispitivanje i referentne supstance
Cilj: utvrditi da li laboratorija za ispitivanje ima postupke za (i) potvrdu da identitet, jačina, količina i sastav supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci odgovara njihovoj specifikaciji, i (ii) pravilan prijem i čuvanje supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci.
Inspektor mora da proveri da li:
1) postoji pisana dokumentacija o izvršenom prijemu (uključujući i ime odgovorne osobe), kao i dokumentacija za rukovanje, uzorkovanje, upotrebu i skladištenje supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci,
2) su kontejneri supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci obeleženi na odgovarajući način,
3) su uslovi čuvanja prilagođeni održavanju koncentracije, čistoće i stabilnosti supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci,
4) postoji pisana dokumentacija o utvrđivanju identiteta, čistoće, sastava, i stabilnosti, kao i o sprečavanju kontaminacije supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci, ukoliko je neophodno,
5) postoje postupci za određivanje homogenosti i stabilnosti mešavina koje sadrže supstance koje se ispituju i referentne supstance, ukoliko je neophodno,
6) su kontejneri za mešavine (ili razblaživanja) supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci obeleženi i da li postoji pisana dokumentacija o homogenosti i stabilnosti sadržaja u njima, ukoliko je neophodno,
7) se, u slučaju da ispitivanje traje duže od četiri nedelje, čuvaju uzorci svake serije supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci za potrebe analitičkih ispitivanja i da li se oni čuvaju u toku predviđenog perioda,
8) postupak za mešanje supstanci predviđa zaštitu od grešaka u identifikaciji ili od unakrsne kontaminacije.
Standardni operativni postupci
Cilj: utvrditi da li laboratorija za ispitivanje poseduje pisane SOP za sve bitne aspekte rada, imajući u vidu da jednu od najvažnijih tehnika rukovodstva za kontrolu rada laboratorije predstavlja upotreba pisanih SOP. Ova činjenica je u direktnoj vezi sa rutinskim elementima ispitivanja koja se obavljaju u laboratoriji za ispitivanje.
Inspektor mora da proveri da li:
1) svaki deo laboratorije za ispitivanje ima uvek na raspolaganju odgovarajuću, odobrenu kopiju SOP,
2) postoje postupci za reviziju i ažuriranje SOP,
3) su eventualni amandmani i izmene SOP odobreni i datirani,
4) se svi, ranije važeći, SOP čuvaju u arhivi,
5) postoje SOP za sledeće operacije (ne isključujući i ostale):
a) prijem, određivanje identiteta, čistoće, sastava i stabilnosti; obeležavanje; rukovanje, uzorkovanje, upotrebu i skladištenje supstanci koje se ispituju i referentnih supstanci;
b) upotrebu, održavanje, čišćenje, kalibraciju i validaciju mernih instrumenata, kompjuterizovanih sistema i uređaja za kontrolu uslova životne sredine;
v) pripremu reagenasa i doznih oblika;
g) vođenje dokumentacije, izveštavanje, čuvanje i katalogizaciju dokumenata i izveštaja;
d) pripremu i kontrolu uslova životne sredine u prostorijama u kojima se nalaze sistemi za ispitivanje;
đ) prijem, transfer, smeštaj, karakterizaciju, identifikaciju i negu sistema za ispitivanje;
e) rukovanje sa sistemima za ispitivanje pre, u toku i posle završenog ispitivanja;
ž) uništavanje sistema za ispitivanje;
z) upotrebu preparata protiv štetočina i sredstava za čišćenje;
i) postupke predviđene Sistemom obezbeđenja kvaliteta.
Cilj: proveriti da li postoji protokol ispitivanja u pisanom obliku i da li su protokol i izvođenje ispitivanja u saglasnosti sa principima Dobre laboratorijske prakse.
Inspektor mora da proveri da li:
1) je protokol ispitivanja potpisan od strane rukovodioca ispitivanja,
2) su eventualni amandmani protokola ispitivanja potpisani i datirani od strane rukovodioca ispitivanja,
3) je naveden datum odobrenja protokola ispitivanja od strane sponzora ispitivanja (ukoliko je neophodno),
4) su merenja, zapažanja i ispitivanja u saglasnosti sa protokolom ispitivanja i odgovarajućim SOP,
5) su rezultati tih merenja, zapažanja i ispitivanja evidentirani direktno i trenutno, na odgovarajući način i čitko i da li su potpisani (ili parafirani) i datirani,
6) eventualne izmene neobrađenih podataka, uključujući i one koji se čuvaju u računaru, ne prikrivaju prethodno unete podatke i da li su navedeni razlog izmene, odgovorna osoba i datum kada je izmene izvršena,
7) su naznačeni podaci koji su dobijeni ili se čuvaju u računaru i da li su postupci njihove zaštite od neodobrenih amandmana i gubitka, odgovarajući,
8) su kompjuterizovani sistemi koji se koriste u ispitivanju pouzdani, precizni i validirani,
9) su sve nepravilnosti primećene u neobrađenim podacima ispitane i procenjene,
10) su rezultati prikazani u izveštajima o ispitivanju (međufaznim ili završnim) odgovarajući i kompletni i da li na odgovarajući način odslikavaju neobrađene podatke.
Izveštaj o rezultatima ispitivanja
Cilj: utvrditi da li su završni izveštaji pripremljeni u saglasnosti sa principima Dobre laboratorijske prakse.
Prilikom pregleda završnog izveštaja, inspektor mora da proveri da li:
1) je potpisan i datiran od strane rukovodioca ispitivanja, koji time prihvata odgovornost za ispravnost ispitivanja, potvrđujući da je ono izvedeno u skladu sa principima Dobre laboratorijske prakse,
2) je potpisan i datiran od strane ostalih glavnih istraživača, ukoliko su izveštajem obuhvaćeni rezultati drugih naučnih disciplina,
3) sadrži potpisanu i datiranu izjavu o statusu Sistema obezbeđenja kvaliteta,
4) su svi amandmani izvršeni od strane odgovornih lica,
5) je navedeno mesto arhiviranja svih uzoraka, uzoraka poreklom od sistema za ispitivanje i neobrađenih podataka.
Arhiviranje i čuvanje izveštaja
Cilj: utvrditi da li laboratorija ima odgovarajuću dokumentaciju i izveštaje i da li su preduzete sve odgovarajuće mere za arhiviranje i bezbedno čuvanje izveštaja i materijala.
Inspektor mora da proveri:
1) da li je imenovana osoba odgovorna za arhivu,
2) prostorije arhive namenjene čuvanju protokola ispitivanja, neobrađenih podataka (uključujući i one iz ispitivanja koja nisu završena, a obavljaju se u skladu sa Dobrom laboratorijskom praksom), završnih izveštaja, uzoraka i uzoraka poreklom iz sistema za ispitivanje, izveštaja o kvalifikaciji i obukama zaposlenih,
3) postupke za pronalaženje arhiviranog materijala,
4) postupke kojima se pristup arhivi dozvoljava samo ovlašćenim zaposlenima i da li se vodi evidencija o zaposlenima koji imaju dozvolu za pristup neobrađenim podacima, slajdovima itd.
5) da li postoji evidencija o materijalu koji je uzet i vraćen u arhivu,
6) da li se dokumentacija i materijal čuvaju u zahtevanom ili neophodnom periodu, zaštićeni od nestanka ili oštećenja koji mogu biti prouzrokovani požarom, negativnim vremenskim uslovima itd.
Provera ispitivanja
Inspekcijom laboratorije za ispitivanje obično je obuhvaćena, između ostalog, i provera ispitivanja koja su u toku ili su već završena.
Takođe, nadležna institucija može zahtevati posebnu proveru ispitivanja koja se može obaviti nezavisno od inspekcije laboratorije za ispitivanje. S obzirom na veliki broj vrsta ispitivanja koje mogu biti predmet provere, smatra se svrsishodnim samo donošenje opštih uputstava, a na inspektorima i drugim osobama koje učestvuju u proveri je da, na osnovu ličnog uverenja, odluče o načinu i sveobuhvatnosti provere. Njihov cilj treba da bude rekonstrukcija ispitivanja na osnovu upoređivanja završnog izveštaja sa odgovarajućim protokolom ispitivanja, odgovarajućim SOP, neobrađenim podacima i drugim arhiviranim materijalom.
U nekim slučajevima inspektori mogu da zatraže pomoć drugih eksperata kako bi se efikasno izvršila provera ispitivanja, na primer, kada je neophodno mikroskopski pregledati preparate tkiva.
Prilikom izvođenja provere ispitivanja inspektor mora da:
1) zatraži imena, opise radnih mesta i kratak pregled obuka i iskustva zaposlenih odabranih za izvođenje jednog ili više ispitivanja, kao što su rukovodilac ispitivanja i glavni istraživači,
2) proveri da li postoji dovoljan broj zaposlenih sa odgovarajućom obukom iz oblasti bitnih za ispitivanje(a) koje se obavlja,
3) identifikuje pojedinačne ili posebne uređaje koji su korišćeni u ispitivanju i proveri kalibraciju, održavanje i dokumentaciju o upotrebi uređaja,
4) proveri dokumentaciju koja se odnosi na stabilnost supstanci koje se ispituju, analizu supstanci i formulacija, analizu hrane za životinje itd.,
5) pokuša da odredi, po mogućstvu direktnim intervjuom, radne zadatke saradnika koji su učestvovali u izvođenju ispitivanja, kako bi utvrdio da li su te osobe imale dovoljno vremena za obavljanje zadataka navedenih u protokolu ispitivanja ili izveštaju,
6) dobije kopije celokupne dokumentacije koja se odnosi na postupke kontrole ili koja čini sastavni deo ispitivanja, uključujući:
a) protokol ispitivanja;
b) SOP važeće u trenutku izvođenja ispitivanja;
v) evidenciju o dolasku, laboratorijske dnevnike, liste, radne liste, štampanu verziju podataka koji se čuvaju u računaru itd.; kontrolne preračune, ukoliko je neophodno;
g) završni izveštaj.
U ispitivanjima u kojima se koriste životinje (npr. glodari i drugi sisari), inspektori treba da prate jedan određeni procenat životinja od njihovog prijema u laboratoriju za ispitivanje do autopsije, obraćajući posebnu pažnju na dokumentaciju koja se odnosi na:
1) telesnu težinu životinja, uzimanje hrane i vode, doznu formulaciju i primenu itd.,
2) klinička zapažanja i nalaze autopsije,
3) parametre kliničke hemije,
4) patološka stanja.
Završetak inspekcije ili provere ispitivanja
Nakon inspekcije laboratorije za ispitivanje ili provere ispitivanja, inspektor treba da se pripremi za diskusiju nalaza inspekcije sa predstavnicima laboratorije za ispitivanje na završnom sastanku i treba da pripremi pisani izveštaj, tj. izveštaj o inspekciji.
Inspekcijom laboratorije za ispitivanje velikih dimenzija postoji velika verovatnoća da će se otkriti veći broj manjih odstupanja od principa Dobre laboratorijske prakse koja, po pravilu, nisu tako značajna da bi uticala na valjanost ispitivanja koja su u njoj obavljena. U tom slučaju, smatra se da inspektor može da proglasi laboratoriju za ispitivanje usaglašenom sa principima Dobre laboratorijske prakse u skladu sa kriterijumima utvrđenim od strane (nacionalne) institucije za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom. I pored toga, podatke o primećenim nedostacima ili greškama treba dostaviti laboratoriji za ispitivanje, čiji najviši predstavnici rukovodstva moraju garantovati da će odgovarajuće korektivne mere biti preduzete. Inspektor može smatrati da je neophodno ponovo obići laboratoriju za ispitivanje, nakon određenog vremenskog perioda, u cilju verifikacije izvršenih korekcija.
U slučaju da su u toku inspekcije laboratorije za ispitivanje ili provere ispitivanja primećena veća odstupanja od principa Dobre laboratorijske prakse koja, po mišljenju inspektora, mogu uticati na valjanost tog ili drugih ispitivanja izvedenih u laboratoriji za ispitivanje, inspektor je obavezan da o tome obavesti (nacionalnu) instituciju za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom. Mere koje će ta institucija i/ili nadležni organ, ukoliko je neophodno, preduzeti zavise od prirode i ozbiljnosti neusaglašenosti, kao i od zakonskih i/ili administrativnih odredbi predviđenih (nacionalnim) programom za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom.
Ukoliko je provera ispitivanja izvršena na zahtev nadležnog organa, treba pripremiti kompletan izveštaj o nalazima i proslediti ga, preko (nacionalne) institucije za kontrolu usaglašenosti sa Dobrom laboratorijskom praksom, nadležnom organu.
Ove smernice objaviti u "Službenom glasniku RS".