SMERNICEDOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE("Sl. glasnik RS", br. 28/2008 i 35/2008 - ispr.) |
Farmaceutska industrija u Evropskoj uniji (EU) održava visok standard obezbeđenja kvaliteta u razvoju, proizvodnji i kontroli lekova. Postupkom za izdavanje dozvole za stavljanje leka u promet obezbeđena je usaglašenost lekova sa važećim zahtevima u pogledu bezbednosti, kvaliteta i efikasnosti, koju procenjuju nadležne institucije. Postupkom za izdavanje dozvole za proizvodnju obezbeđeno je da svi lekovi koji imaju dozvolu za stavljanje u promet na evropskom tržištu budu proizvedeni od strane proizvođača koji poseduju dozvolu za proizvodnju i koji su redovno inspektovani od strane nadležne institucije. Dozvola za proizvodnju neophodna je svim proizvođačima lekova na teritoriji Evropske zajednice, bez obzira da li je lek u prometu u zajednici ili van nje.
Dve direktive koje propisuju principe i smernice Dobre proizvođačke prakse (GMP) za lekove, usvojene su od strane Komisije Evropske unije. Direktiva 2003/94/ES se odnosi na lekove koji se koriste u humanoj medicini, dok se Direktiva 91/412/EES odnosi na lekove koji se koriste u veterinarskoj medicini. U saglasnosti sa ovim direktivama objavljene su detaljne smernice Dobre proizvođačke prakse, koje se koriste prilikom procene dokumentacije za izdavanje dozvole za proizvodnju lekova i kao osnova za inspekciju proizvođača lekova.
Principi Dobre proizvođačke prakse i detaljne smernice se odnose na sve proizvodne postupke za koje je potrebna dozvola prema članu 40. Direktive 2001/83/ES i članu 44. Direktive 2001/82/ES izmenjene i dopunjene Direktivom 2004/27/EES, odnosno 2004/28/ES. Smernice Dobre proizvođačke praksa odnose se i na sve ostale farmaceutske proizvodne postupke, kao što su proizvodnja lekova u bolnicama i proizvodnja lekova namenjenih za klinička ispitivanja.
Države članice EU i industrija su se saglasile da se u proizvodnji lekova koji se koriste u veterinarskoj medicini primenjuju isti zahtevi smernica Dobre proizvođačke prakse koji se primenjuju i u proizvodnji lekova koji se koriste u humanoj medicini. Izvesne razlike u smernicama Dobre proizvođačke prakse date su u dva posebna aneksa namenjena lekovima koji se koriste u veterinarskoj medicini i imunološkim veterinarskim lekovima.
Smernice Dobre proizvođačke prakse se sastoje od dva dela Osnovnih zahteva i posebnih aneksa. Deo I daje principe Dobre proizvođačke prakse za lekove. Deo II predstavlja smernice Dobre proizvođačke prakse za aktivne supstance koje se upotrebljavaju kao polazne supstance u proizvodnji lekova.
Poglavlja iz Osnovnih zahteva Dela I zasnivaju se na principima Dobre proizvođačke prakse u proizvodnji lekova koji su definisani u Direktivama 2003/94/ES i 91/412/EES. Poglavlje 1 "Upravljanje kvalitetom" daje osnovni koncept obezbeđenja kvaliteta koji se primenjuje u proizvodnji lekova. U svakom sledećem poglavlju dati su principi koji daju kratak pregled ciljeva obezbeđenja kvaliteta koji se odnose na to poglavlje i deo teksta koji proizvođaču obezbeđuje dovoljno detalja kako bi bio upoznat sa značajnim principima za njihovo ostvarivanje.
Deo II smernice Dobra proizvođačka praksa je skorije ustanovljen kao takav. Njegovu osnovu čini ICH smernica, objavljena kao ICH Q7a smernica o "aktivnim farmaceutskim sastojcima" i koja je kao aneks 18 smernica Dobre proizvođačke prakse preporučena za dobrovoljnu primenu 2001. godine. Na osnovu izmenjenog člana 47. i člana 51. Direktive 2001/83/ES, odnosno Direktive 2001/82/ES, koje su dopunjene, Komisija EU je propisala i objavila detaljne smernice i principe Dobre proizvođačke prakse za aktivne supstance koje se upotrebljavaju kao polazne supstance u proizvodnji lekova. Tekst ranijeg aneksa 18. sada predstavlja novi, Deo II smernica Dobre proizvođačke prakse koja se primenjuje za humane i veterinarske lekove.
Osnovnim zahtevima Dobre proizvođačke prakse, predstavljenim u Delu I i Delu II, dodati su posebni aneksi u kojima su dati detaljni zahtevi u vezi sa specifičnim područjima primene. Za neke proizvodne procese, primenjuju se različiti aneksi istovremeno (npr. aneks o sterilnim proizvodima i aneks o radiofarmaceutskim, odnosno biološkim proizvodima).
Rečnik nekih termina koji se koriste u smernicama Dobre proizvođačke prakse nalazi se posle aneksa a neki od aneksa sadrže svoj rečnik.
Smernice Dobre proizvođačke prakse ne obuhvataju aspekte bezbednosti osoblja zaposlenog u proizvodnji, što je od izuzetnog značaja u proizvodnji nekih lekova kao što su visoko reaktivni, biološki i radioaktivni lekovi. Ova pitanja posebno se razmatraju u drugim propisima Evropske zajednice ili u nacionalnim propisima.
Smernice Dobre proizvođačke prakse podrazumevaju da su, od strane proizvođača, zahtevi iz dozvole za stavljanje leka u promet koji se odnose na bezbednost, kvalitet i efikasnost, sistemski inkorporirani u sve proizvodne, kontrolne i postupke puštanja serije leka u promet.
Proizvodnja lekova se u toku dugog perioda obavlja u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, tako da ona nije regulisana CEN/ISO standardima. Harmonizovane standarde, usvojene od strane Evropske organizacije za standardizaciju CEN/ISO, industrija može da koristi prema ličnom nahođenju, kao instrument za uvođenje sistema kvaliteta u farmaceutski sektor. CEN/ISO standardi su uzeti u obzir prilikom pripreme ovih smernica, ali ne i terminologija koja se u njima koristi.
Smernicama Dobre proizvođačke prakse uzeto je u obzir da postoje prihvatljive metode, pored onih koje su u njima opisane, kojima se mogu dostići principi obezbeđenja kvaliteta. Smernicama se ne želi sprečiti razvoj novih pristupa ili novih tehnologija koje su validirane i koje obezbeđuju zadovoljavajući nivo obezbeđenja kvaliteta, a u najmanjem isti kao onaj zahtevan smernicama. Smernice Dobre proizvođačke prakse se redovno ažuriraju.
1. DEO - OSNOVNI ZAHTEVI ZA PROIZVODNJU LEKOVA
Nosilac dozvole za proizvodnju lekova (u daljem tekstu: proizvođač) mora da obavlja proizvodnju na način kojim je obezbeđeno da lekovi kvalitetom odgovaraju predviđenoj nameni, zahtevima dozvole za stavljanje leka u promet i da u pogledu bezbednosti, kvaliteta i efikasnosti ne predstavljaju opasnost po zdravlje pacijenta. Za ispunjenje svih zahteva kvaliteta odgovorno je rukovodstvo proizvođača, a u njihovoj realizaciji aktivno učestvuje osoblje iz različitih organizacionih delova i različitog nivoa odgovornosti, kao i svi dobavljači i distributeri koji sarađuju sa proizvođačem. Da bi zahtevi kvaliteta bili ispunjeni, mora da postoji sveobuhvatno projektovan i korektno sproveden sistem obezbeđenja kvaliteta koji obuhvata Dobru proizvođačku praksu (GMP), a samim tim i kontrolu kvaliteta. Sistem obezbeđenja kvaliteta treba da bude u potpunosti dokumentovan, a njegova efikasnost se redovno proverava. Svi segmenti sistema obezbeđenja kvaliteta treba da raspolažu odgovarajućim, kompetentnim osobljem, odgovarajućim i dovoljnim prostorom i opremom. Postoje i dodatne zakonske obaveze za nosioca dozvole za proizvodnju i kvalifikovano lice odgovorno za puštanje serije leka u promet.
1.1. Osnovni koncepti sistema obezbeđenja kvaliteta, Dobre proizvođačke prakse i kontrole kvaliteta međusobno su povezani. Oni su ovde opisani na način kojim žele da se naglase njihovi međusobni odnosi i presudan značaj u proizvodnji i kontroli kvaliteta lekova.
1.2. Obezbeđenje kvaliteta obuhvata sve značajne elemente koji pojedinačno ili zajedno utiču na kvalitet proizvoda. To je skup svih organizovanih postupaka preduzetih u cilju obezbeđenja takvog kvaliteta lekova koji je neophodan za njihovu nameravanu upotrebu, zbog čega, pored Dobre proizvođačke prakse, obuhvata i druge faktore koji su izvan predmeta ovih smernica.
Sistem obezbeđenja kvaliteta u proizvodnji lekova mora da obezbedi:
1) da su razvoj i formulacija farmaceutskog oblika leka u saglasnosti sa zahtevima Dobre proizvođačke prakse (GMP) i Dobre laboratorijske prakse (GLP);
2) da su postupci proizvodnje i kontrole kvaliteta leka jasno definisani uz odgovarajuću primenu smernica Dobre proizvođačke prakse;
3) da su odgovornosti rukovodioca jasno utvrđene;
4) da su izvršene pripreme za proizvodnju, nabavku i upotrebu ispravnih polaznih supstanci i materijala za pakovanje;
5) da su obavljene sve neophodne kontrole međuproizvoda, procesne kontrole i validacije;
6) da se gotovi proizvodi proizvode na odgovarajući način i kontrolišu prema definisanim postupcima;
7) da se lekovi ne prodaju, niti isporučuju pre nego što kvalifikovano lice potvrdi da je svaka serija leka proizvedena i kontrolisana u skladu sa zahtevima dozvole za stavljanje u promet i svim drugim zahtevima koji se odnose na proizvodnju, kontrolu kvaliteta i puštanje serije leka u promet;
8) da postoje odgovarajući uslovi koji obezbeđuju, koliko god je moguće, da skladištenje, distribucija i rukovanje lekovima ne utiču na promenu njihovog kvaliteta u toku predviđenog roka upotrebe;
9) da su definisane procedure za interne provere, odnosno provere kvaliteta na osnovu kojih se redovno procenjuje efikasnost i primenljivost sistema obezbeđenja kvaliteta.
Dobra proizvođačka praksa za lekove (GMP)
1.3. Dobra proizvođačka praksa (GMP) je onaj deo obezbeđenja kvaliteta koji obezbeđuje da se proizvodi dosledno proizvode i kontrolišu u skladu sa standardima kvaliteta odgovarajućim za njihovu nameravanu upotrebu i zahtevima dozvole za stavljanje leka u promet ili specifikacijama proizvoda.
Dobra proizvođačka praksa se odnosi i na proizvodnju i na kontrolu kvaliteta. Osnovni zahtevi Dobre proizvođačke prakse su sledeći:
1) da su svi proizvodni postupci jasno definisani, sistematski proveravani na osnovu stečenog iskustva i da obezbeđuju doslednu proizvodnju lekova zahtevanog kvaliteta, a prema specifikaciji;
2) da su kritične faze proizvodnog procesa i značajne izmene procesa validirane;
3) da su obezbeđeni svi neophodni uslovi za primenu Dobre proizvođačke prakse, uključujući: odgovarajuće kvalifikovano i obučeno osoblje, odgovarajuće objekte i prostor, odgovarajuću opremu i održavanje, ispravne polazne supstance, materijal za pakovanje i etikete, odobrene standardne operativne postupke i uputstva i odgovarajući način čuvanja i transporta;
4) da su uputstva i standardni operativni postupci napisani instruktivnim, jasnim i nedvosmislenim jezikom i prilagođeni postojećim uslovima;
5) da je osoblje obučeno za korektno sprovođenje operativnih postupaka;
6) da se u toku proizvodnog procesa vode zapisnici, ručno, odnosno elektronski, a kojima se potvrđuje da su sve faze, definisane procedurama i uputstvima, u potpunosti izvršene i da kvantitet i kvalitet proizvoda odgovaraju očekivanom. Svako značajno odstupanje mora biti zapisano i ispitano;
7) da je dokumentacija o proizvodnji, uključujući i distribuciju, na osnovu koje je moguća sledivost određene serije leka, vođena na odgovarajući način;
8) da je rizik od oštećenja kvaliteta lekova u toku distribucije sveden na minimum;
9) da je obezbeđen sistem za povlačenje bilo koje serije leka iz prometa;
10) da su reklamacije na kvalitet leka u prometu i uzroci nastanka nedostatka u pogledu kvaliteta ispitani, kao i da su preduzete odgovarajuće korektivne mere i mere za sprečavanje ponavljanja takvih slučajeva.
1.4. Kontrola kvaliteta predstavlja deo Dobre proizvođačke prakse koji se odnosi na uzorkovanje, specifikacije i ispitivanja, kao i na organizovanje, dokumentovanje i propisivanje postupaka koji obezbeđuju sprovođenje svih neophodnih i relevantnih metoda ispitivanja kvaliteta polaznih supstanci i gotovih lekova pre njihove upotrebe, odnosno puštanja u promet.
Osnovni zahtevi kontrole kvaliteta su sledeći:
1) da postoji odgovarajuća oprema, obučeno osoblje i odobrene procedure za uzorkovanje, ispitivanje i analizu polaznih supstanci, materijala za pakovanje, među, polu (bulk) i gotovih proizvoda, kao i praćenje ambijentalnih uslova kada je to neophodno u svrhu Dobre proizvođačke prakse;
2) da uzimanje uzoraka polaznih supstanci, pakovnog materijala, među, polu (bulk) i gotovih proizvoda vrši obučeno osoblje, po metodama odobrenim od strane kontrole kvaliteta;
3) da su metode ispitivanja validirane;
4) da se vode zapisi, ručno ili elektronski, kojima se potvrđuje da su sve zahtevane procedure za uzorkovanje i ispitivanja stvarno obavljene. Svako odstupanje mora biti u potpunosti zapisano i ispitano;
5) da gotovi proizvodi sadrže aktivne supstance koje kvalitativno i kvantitativno odgovaraju specifikaciji iz dokumentacije dostavljene za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet, da su zahtevanog stepena čistoće, da su u odgovarajućem pakovanju i ispravno obeleženi;
6) da izveštaji o rezultatima ispitivanja i sertifikati analize polaznih supstanci, među, polu (bulk) i gotovih proizvoda i formalno odgovaraju specifikacijama. Procena kvaliteta proizvoda obuhvata pregled i evaluaciju odgovarajuće proizvodne dokumentacije i procenu odstupanja od predviđenih procedura;
6) da nijedna serija proizvoda nije puštena u promet pre nego što kvalifikovanog lica za puštanje serije leka u promet odobri, odnosno potvrdi da je kvalitet proizvoda u potpunosti usaglašen sa zahtevima specifikacije iz dozvole za stavljanje leka u promet;
7) da se čuva dovoljan broj referentnih uzoraka polaznih supstanci i gotovih proizvoda kako bi, u slučaju potrebe, bilo moguće obaviti ponovna ispitivanja kvaliteta proizvoda, kao i da se proizvodi čuvaju u njihovom originalnom pakovanju, osim u slučajevima kada je pakovanje izuzetno veliko.
1.5. U cilju potvrđivanja konzistentnosti proizvodnog procesa i usaglašenosti kvaliteta polaznih supstanci i gotovih proizvoda sa specifikacijama, treba da se sprovode redovni ili periodične pregledi kvaliteta svih proizvoda koji imaju dozvolu za stavljanje leka u promet, uključujući i one koji su namenjeni isključivo izvozu. Ovakvi pregledi treba da se obavljaju i dokumentuju na godišnjem nivou, uzimajući u obzir i prethodne preglede, što podrazumeva praćenje trenda i identifikovanje poboljšanja kvaliteta proizvoda i procesa. Oni treba da obuhvate najmanje:
1) preglede polaznih supstanci i materijala za pakovanje koji se koriste u proizvodnji, posebno u slučaju promene proizvođača;
2) pregled kritičnih procesnih kontrola i rezultata ispitivanja gotovog proizvoda;
3) pregled svih serija proizvoda koje ne odgovaraju utvrđenoj specifikaciji;
4) pregled svih značajnih odstupanja ili neusaglašenosti, odgovarajućih ispitivanja i efikasnost sprovedenih korektivnih i preventivnih mera;
5) pregled svih izmena procesa ili analitičkih metoda;
6) pregled varijacija dozvole za stavljanje leka u promet podnetih, odobrenih, odnosno odbijenih, uključujući i one u registracionim dosijeima za treće zemlje;
7) pregled rezultata programa praćenja stabilnosti sa prikazom bilo kakvih nepovoljnih trendova;
8) pregled svih povraćaja, reklamacija i povlačenja proizvoda iz prometa zbog neodgovarajućeg kvaliteta, kao i pravovremeno sprovedenih ispitivanja;
9) pregled opravdanosti prethodno sprovedenih korektivnih mera u vezi sa proizvodnim procesom ili opremom;
10) za nove dozvole za stavljanje leka u promet i varijacije dozvola za stavljanje leka u promet, pregled ispunjavanja obaveza vezanih za kvalitet leka posle puštanja u promet;
11) pregled statusa kvalifikacije relevantne opreme i pomoćnih sistema za proizvodnju npr. XVAC, sistemi za vodu, komprimovane gasove i drugo;
12) pregled tehničkih ugovora u cilju potvrđivanja njihove ažuriranosti.
Proizvođač i nosilac dozvole za stavljanje leka u promet, ako nije u pitanju isto pravno lice, moraju da analiziraju rezultate ovih pregleda i izvrše procenu da li treba da se preduzmu korektivne ili preventivne mere ili da se izvrši bilo kakva revalidacija. Razlozi za takve korektivne mere moraju da budu dokumentovani. Odobrene korektivne i preventivne mere moraju da budu sprovedene efikasno i u određenom vremenskom roku. Treba da postoje procedure za kontinuirano upravljanje i izveštavanje o korektivnim i preventivnim merama, a efikasnost tih procedura treba da se proveri tokom internih provera. Pregledi kvaliteta proizvoda mogu da budu grupisani prema vrsti proizvoda ili farmaceutskim oblicima (npr. čvrsti, tečni farmaceutski oblici, sterilni proizvodi itd).
U slučaju da nosilac dozvole za stavljanje leka u promet nije i proizvođač tog leka, mora da postoji tehnički ugovor koji utvrđuje odgovornost svake od ugovornih strana u pripremi pregleda kvaliteta. Kvalifikovano lice odgovorno za puštanje serije leka u promet, zajedno sa nosiocem dozvole za stavljanje leka u promet, garantuje da je pregled kvaliteta proizvoda urađen na vreme i da je tačan.
Uspostavljanje i održavanje odgovarajućeg sistema obezbeđenja kvaliteta u proizvodnji lekova zavisi od osoblja. Za izvođenje svih zadataka za koje je odgovoran, proizvođač lekova mora da obezbedi dovoljno kvalifikovanog osoblja. Individualna odgovornost mora biti dokumentovana i jasno shvaćena od strane svakog pojedinca. Celokupno osoblje mora da bude upoznato sa principima Dobre proizvođačke prakse koji se na njih odnose i podvrgnuto početnoj i kontinuiranoj obuci, uključujući i uputstva o higijeni, u skladu sa njihovim potrebama.
2.1. Proizvođač mora da raspolaže dovoljnim brojem osoblja sa neophodnom kvalifikacijom i iskustvom. Odgovornost svakog pojedinca ne sme da bude toliko sveobuhvatna da predstavlja rizik po kvalitet.
2.2. Proizvođač mora da ima organizacionu šemu. Osobe na odgovornim radnim mestima moraju da imaju definisane odgovornosti navedene u pisanoj formi u opisu radnog mesta i odgovarajuće ovlašćenje za sprovođenje svojih odgovornosti. Njihove dužnosti mogu da budu prenete samo onim zamenicima koji imaju odgovarajuću kvalifikaciju. Ne sme da bude praznina ili neobjašnjivih preklapanja u odgovornostima osoblja zaduženog za primenu Dobre proizvođačke prakse.
2.3. Ključne osobe su rukovodilac proizvodnje i rukovodilac kontrole kvaliteta, a u slučaju da ni jedna od tih osoba nije kvalifikovana za zaduženja predviđena važećim propisima za odgovornu osobu za puštanje serije leka u promet (navedene u članu 51. Direktive 2001/83/ES), tada se kao ključna osoba imenuje i kvalifikovano lice odgovorno za puštanje serije leka u promet (QP). Na ključnim pozicijama može da radi samo osoblje sa punim radnim vremenom. Rukovodioci proizvodnje i kontrole kvaliteta moraju da budu nezavisni jedan od drugog. U velikim organizacijama zaduženja predviđena tačkama 2.5, 2.6 i 2.7 ovih smernica, mogu da se prenesu na druge osobe.
2.4. Dužnosti kvalifikovanog lica odgovornog za puštanje serije leka u promet (date u članu 51. Direktive 2001/83/ES) mogu da se rezimiraju na sledeće:
1) kvalifikovano lice mora da potvrdi da je svaka serija leka proizvedena i ispitana, odnosno kontrolisana u skladu sa dozvolom za stavljanje u promet i specifikacijom;
2) kvalifikovano lice mora da obezbedi kontrolu svake uvezene serije u zemlji u koju se lek uvozi;
3) kvalifikovano lice mora, sertifikatom ili odobrenjem za puštanje serije leka u promet, da potvrdi da proizvedena serija leka odgovara zahtevima specifikacije odobrene u postupku stavljanja leka u promet, kao i da su sva neophodna ispitivanja izvršena pre stavljanja leka u promet.
U skladu sa Direktivom 75/319/EES (sada Direktiva 2001/83/ES) i Odlukom (Slučaj 247/81) Suda Pravde Evropske zajednice, lekovi koji su ispravno kontrolisani od strane kvalifikovanog lica u Evropskoj zajednici, ne moraju da se ponovo kontrolišu u zemljama članicama Evropske zajednice.
Lica odgovorna za ove dužnosti moraju da zadovolje propisane zahteve u pogledu kvalifikacija koji su dati u članu 49. Direktive 2001/83/ES, a kako bi dosledno obavljala svoje dužnosti, ona moraju da budu stalno i u kontinuitetu na raspolaganju nosiocu dozvole za proizvodnju. Njihova odgovornost može biti preneta, ali samo na drugo/a kvalifikovano lice/a.
2.5. Rukovodilac odeljenja proizvodnje generalno ima sledeća zaduženja:
1) da u cilju postizanja zahtevanog kvaliteta leka obezbedi proizvodnju i skladištenje proizvoda u skladu sa zahtevima odgovarajuće dokumentacije;
2) da odobri uputstva koja se odnose na proizvodne postupke i da obezbedi njihovu doslednu primenu;
3) da obezbedi da je proizvodna dokumentacija analizirana i potpisana od strane ovlašćenog lica pre nego što je dostavljena odeljenju kontrole kvaliteta;
4) da proverava održavanje prostorija i opreme u odeljenju;
5) da potvrdi da su izvršene odgovarajuće validacije;
6) da potvrdi da je propisana početna i kontinuirana obuka proizvodnog osoblja izvršena i da je prilagođena potrebama.
2.6. Rukovodilac odeljenja kontrole kvaliteta generalno ima sledeća zaduženja:
1) da odobri ili odbije polazne supstance, materijal za pakovanje, među, polu (bulk) ili gotove proizvode, ako nisu u skladu sa specifikacijom;
2) da procenjuje dokumentaciju svake serije leka;
3) da obezbedi obavljanje svih predviđenih ispitivanja;
4) da odobri specifikacije, uputstva za uzorkovanje, metode ispitivanja i druge postupke kontrole kvaliteta;
5) da odobri i prati rad svakog izvođača ispitivanja pod ugovorom (svaku ugovornu laboratoriju za kontrolu kvaliteta);
6) da proverava održavanje odeljenja, prostorija i opreme;
7) da potvrdi da su izvršene odgovarajuće validacije analitičkih metoda;
8) da potvrdi da je propisana početna i kontinuirana obuka osoblja izvršena i da je prilagođena potrebama.
Druge dužnosti odeljenja kontrole kvaliteta navedene su u Poglavlju 6.
2.7. Rukovodioci proizvodnje i kontrole kvaliteta imaju i zajedničke dužnosti koje se odnose na kvalitet, koje mogu da vrše i zajednički. Te obaveze mogu da obuhvate:
1) odobravanje pisanih procedura i uputstava, uključujući i njihove izmene;
2) praćenje i kontrolu ambijentalnih uslova proizvodnje, odnosno higijenu pogona;
3) validaciju procesa;
4) obuke i interne provere;
5) odobravanje i nadzor dobavljača svih polaznih materijala;
6) odobravanje i nadzor ugovornih proizvođača;
7) određivanje i kontrolu uslova čuvanja polaznih materijala i gotovih proizvoda;
8) čuvanje zapisa, izveštaja i dokumentacije;
9) praćenje usaglašenosti sa zahtevima Dobre proizvođačke prakse;
10) provere, ispitivanja i uzorkovanja u cilju praćenja svih činilaca koji mogu da utiču na kvalitet proizvoda.
2.8. Proizvođač mora da obezbedi obuku celokupnom osoblju koje radi u proizvodnji i laboratorijama za kontrolu kvaliteta (uključujući i tehničko osoblje, osoblje zaduženo za održavanje i čišćenje), kao i za sve ostale čiji rad može da utiče na kvalitet proizvoda.
2.9. Pored osnovne teorijske i praktične obuke o Dobroj proizvođačkoj praksi, novozaposleno osoblje mora da završi i obuku vezanu za zaduženja za koja su odgovorni. Takođe, treba da obezbedi i kontinuiranu obuku, a periodično treba da vrše provere njene praktične usvojenosti. Program obuke mora da bude definisan i odobren ili od rukovodioca proizvodnje ili od rukovodioca kontrole kvaliteta. Potrebno je da se vode zapisi o obuci.
2.10. Osoblju koje radi u proizvodnim zonama u kojima postoji opasnost od kontaminacije, npr. u čistim prostorima ili prostorima u kojima se radi sa visoko aktivnim, toksičnim, zaraznim ili senzibilizirajućim materijalima, treba da se obezbedi posebna obuka.
2.11. Preporučljivo je da se, ukoliko je to moguće, posetioci ili osoblje koje nije prošlo obuku, ne uvode u prostorije za proizvodnju i kontrolu kvaliteta. U slučaju da to nije moguće, oni prethodno moraju da budu informisani o ličnoj higijeni i propisanoj zaštitnoj odeći. Ove osobe moraju da budu strogo nadgledane.
2.12. Koncept obezbeđenja kvaliteta i sve mere koje mogu da unaprede njegovo razumevanje i sprovođenje moraju da budu potpuno razjašnjeni u toku obuke.
2.13. Detaljan program higijene mora da bude uspostavljen i prilagođen različitim zahtevima unutar fabrike. Programom moraju da budu obuhvaćene procedure koje se odnose na zdravlje, pravila higijene i zaštitnu odeću osoblja. Ove procedure moraju da budu shvaćene i veoma precizno izvršavane od strane osoblja koje svoje radne obaveze izvršava u proizvodnim prostorijama kontrole kvaliteta. Program higijene mora da bude predstavljen od strane rukovodilaca i detaljno objašnjen tokom obuke.
2.14. Svi zaposleni, pre zapošljavanja, moraju da budu podvrgnuti lekarskom pregledu. Obaveza proizvođača je da postavi odgovarajuće zdravstvene zahteve koji mogu bitno da utiču na kvalitet proizvoda. Nakon prvog lekarskog pregleda, pregledi treba da se obavljaju periodično, u skladu sa potrebama radnog mesta i ličnog zdravlja.
2.15. Moraju da se preduzmu praktične mere koje će da garantuju da u procesu proizvodnje lekova nisu angažovane osobe sa nekom infektivnom bolešću ili osobe koje imaju rane na otkrivenim delovima tela.
2.16. Svaka osoba koja ulazi u proizvodni prostor mora da nosi zaštitnu odeću koja odgovara radnim postupcima koje ta osoba obavlja.
2.17. U proizvodnom i skladišnom prostoru moraju da se zabrane jelo, piće, žvakanje ili pušenje, odnosno držanje hrane, pića, pribora za pušenje ili ličnih lekova. Svaki nehigijenski postupak u proizvodnom prostoru ili u bilo kom delu u kome može štetno da utiče na proizvod mora da bude zabranjen.
2.18. Mora da se izbegava direktan kontakt između ruku operatera i neupakovanog proizvoda, kao i svakog dela opreme koji dolazi u kontakt sa proizvodom.
2.19. Zaposleni moraju da budu obučeni da koriste uređaje za pranje ruku.
2.20. Posebni zahtevi za proizvodnju specifičnih grupa proizvoda, kao na primer sterilnih proizvoda, dati su u aneksima.
Prostorije i oprema moraju da budu smešteni, projektovani, konstruisani, prilagođeni i održavani u skladu sa zahtevima proizvodnih postupaka. Njihov raspored i konstrukcija (izgled) moraju da budu prilagođeni potrebi smanjenja rizika od greške i obezbeđenju efikasnog čišćenja i održavanja u cilju sprečavanja (unakrsne) kontaminacije, nakupljanja prašine i prljavštine, kao i svakog mogućeg štetnog uticaja na kvalitet proizvoda.
Opšti deo
3.1. Prostorije moraju da budu smeštene u takvoj sredini koja je, uzimajući u obzir i mere zaštite proizvodnog procesa, najmanje rizična u pogledu kontaminacije polaznih materijala ili gotovih proizvoda.
3.2. Prostorije moraju da budu pravilno održavane, tako da popravke i održavanje ne predstavljaju nikakvu opasnost po kvalitet proizvoda. Prostorije moraju da budu čišćene i dezinfikovane prema detaljno propisanim procedurama.
3.3. Osvetljenje, temperatura, vlažnost i ventilacija moraju da budu odgovarajući i bez štetnog, direktnog ili indirektnog uticaja, kako na lekove u toku njihove proizvodnje i skladištenja, tako i na ispravno funkcionisanje opreme.
3.4. Prostorije moraju da budu projektovane i opremljene na način koji maksimalno sprečava ulazak insekata ili drugih štetočina.
3.5. Treba da se predvide sve neophodne mere kojima bi se zabranio ulaz neovlašćenim osobama. U prostorije za proizvodnju, skladištenje i kontrolu kvaliteta ne smeju neovlašćeno da ulaze osobe koje u njima ne rade.
Proizvodni prostor
3.6. U cilju smanjenja rizika od ozbiljne opasnosti izazvane unakrsnom kontaminacijom, moraju da se obezbede namenske i odvojene prostorije za proizvodnju određenih lekova, kao što su visoko senzibilizirajuće supstance (npr. penicilini) ili biološki lekovi (npr. od živih mikroorganizama). Proizvodnja lekova, kao što su pojedini antibiotici, hormoni, citotoksici, izvesni visoko aktivni lekovi, ne sme da se obavlja zajedno sa proizvodnjom drugih proizvoda u istom proizvodnom prostoru. Ovi lekovi, u izuzetnim slučajevima, mogu da se proizvode u istom proizvodnom prostoru samo nakon sprovođenja neophodnih mera predostrožnosti i potrebnih validacija. Proizvodnja otrova, kao što su pesticidi i herbicidi, ne sme da se obavlja u prostorijama koje se koriste za proizvodnju lekova.
3.7. Prostorije treba da se rasporede na način koji omogućava proizvodnju u prostorima logično povezanim u skladu sa redosledom proizvodnih postupaka i potrebnim stepenom čistoće.
3.8. Prilagođenost prostorija za proizvodnju i skladištenje međuproizvoda treba da omogući logičan raspored opreme i dopremanje polaznih supstanci na način koji smanjuje rizik od zamene različitih aktivnih supstanci ili njihovih sastojaka, da bi se izbegla unakrsna kontaminacija i smanjio rizik od propusta ili pogrešne primene bilo kog postupka u proizvodnji ili procesnoj kontroli.
3.9. Tamo gde su polazne supstance i materijali za pakovanje, među ili polu (bulk) proizvodi smešteni, unutrašnji zidovi, pod i plafon moraju da budu glatki, bez oštećenja i otvorenih pukotina, bez sitnih čestica i takvi da omogućavaju lako i efikasno čišćenje i, u slučaju potrebe, dezinfekciju.
3.10. Cevi, osvetljenje, ventilacija i druge prateće instalacije moraju da budu projektovane i smeštene tako da nema udubljenja koja su teška za čišćenje. Ako je moguće, oni treba da budu dostupni za održavanje sa spoljašnje strane proizvodnog prostora.
3.11. Slivnik treba da bude odgovarajućih dimenzija i sa zaštićenim odvodom. Otvoreni kanali treba da se izbegavaju tamo gde je to moguće, ali ako su oni neophodni treba da budu plitki kako bi se olakšalo čišćenje i dezinfekcija.
3.12. Proizvodni prostor treba da bude opremljen efikasnom i odgovarajućom ventilacijom (opremom za kontrolu protoka vazduha, uključujući i kontrolu temperature, a gde je neophodno, i vlažnosti i filtracije), kako za proizvode kojima se rukuje, tako i za postupke koji se u prostoru sprovode, kao i za spoljašnju sredinu.
3.13. Odmeravanje polaznih supstanci treba da se obavlja u posebnim prostorijama za merenje, prilagođenim ovom proizvodnom postupku.
3.14. U slučajevima kada dolazi do stvaranja prašine (npr. tokom uzorkovanja, odmeravanja, mešanja i drugih proizvodnih postupaka, kao i pakovanja proizvoda) treba da se preduzmu posebne mere kako bi se izbegla unakrsna kontaminacija i olakšalo čišćenje.
3.15. Prostorije za pakovanje lekova treba da budu projektovane i raspoređene tako da se izbegnu zabune ili unakrsna kontaminacija.
3.16. Proizvodni prostor treba da bude dobro osvetljen, posebno tamo gde se obavlja vizuelna kontrola na liniji.
3.17. Procesna kontrola može da se vrši u proizvodnom prostoru na način koji nije rizičan za proizvodnju.
Prostori za skladištenje
3.18. Prostori za skladištenje treba da budu dovoljnog kapaciteta kako bi se omogućilo propisno skladištenje različitih kategorija materijala i proizvoda: polaznih supstanci, materijala za pakovanje, među, polu (bulk) i gotovih proizvoda, proizvoda u karantinu, odobrenih, odbijenih, vraćenih ili proizvoda povučenih iz prometa.
3.19. Prostori za skladištenje treba da budu projektovani ili prilagođeni za obezbeđenje dobrih uslova čuvanja i skladištenja. Moraju da budu čisti, suvi, a temperatura treba da se održava u okviru prihvatljivog opsega. Tamo gde se zahtevaju posebni uslovi čuvanja proizvoda (npr. temperatura, vlažnost), oni moraju da se obezbede, kontrolišu i prate.
3.20. U prijemnom prostoru i prostoru za otpremanje, polazni materijali i proizvodi treba da se zaštite od vremenskih uslova. Prostori za prijem treba da budu konstruisani i opremljeni na način koji omogućava čišćenje kontejnera sa polaznim supstancama pre skladištenja, ako je to potrebno.
3.21. Tamo gde je karantin obezbeđen skladištenjem u odvojenom prostoru, taj prostor treba da bude jasno označen, a pristup treba da bude dozvoljen samo ovlašćenim osobama. Bilo koji drugi sistem koji zamenjuje fizički karantin treba da obezbeđuje istu sigurnost.
3.22. Za uzorkovanje polaznih supstanci treba da se predvidi odvojen prostor. U slučaju da se uzorkovanje obavlja u delu prostora za skladištenje, ono treba da bude obavljeno na način kojim se izbegava kontaminacija ili unakrsna kontaminacija.
3.23. Za skladištenje polaznih supstanci ili gotovih proizvoda koji su odbijeni, vraćeni ili lekova povučenih iz prometa treba da se obezbede odvojeni prostori.
3.24. Visoko aktivne polazne supstance ili gotovi proizvodi treba da budu skladišteni u bezbednom i obezbeđenom prostoru.
3.25. Štampani materijal za pakovanje smatra se kritičnim i posebna pažnja treba da se obrati bezbednom i sigurnom skladištenju ovih materijala, kako ne bi došlo do zamene.
Prostorije kontrole kvaliteta
3.26. Laboratorije za kontrolu kvaliteta treba da budu odvojene od proizvodnih prostora. Ovo je posebno bitno za laboratorije za kontrolu bioloških i mikrobioloških proizvoda i radioizotopa, koje takođe moraju biti međusobno odvojene.
3.27. Laboratorije za kontrolu kvaliteta moraju da budu projektovane tako da odgovaraju operacijama koje će se u njima obavljati. Mora da se obezbedi dovoljno prostora kako bi se izbegla zamena i unakrsna kontaminacija. One moraju da raspolažu odgovarajućim prostorom za čuvanje uzoraka i dokumentacije.
3.28. Radi zaštite osetljivih instrumenata od vibracija, električnih interferencija, vlažnosti itd. treba da se predvide odvojene prostorije.
3.29. Neophodno je da se obezbede posebni uslovi u laboratorijama u kojima se radi sa supstancama kao što su biološki ili radioaktivni uzorci.
Pomoćne prostorije
3.30. Pomoćne prostorije i prostorije za odmor moraju da budu odvojene od drugih prostorija.
3.31. Garderobe, prostorije za pranje i toaleti moraju da budu pristupačni i prilagođeni broju korisnika. Toaleti ne smeju da budu u direktnoj komunikaciji sa proizvodnim prostorom ili prostorom za skladištenje.
3.32. Radionice za održavanje treba da budu, ukoliko je moguće, odvojene od proizvodnih prostora. U slučaju da su delovi opreme i alat smešteni u prostorijama za proizvodnju, oni moraju da se čuvaju u za to namenjenom prostoru ili ormarima.
3.33. Prostorije za životinje moraju da budu izolovane od ostalih prostorija, sa odvojenim ulazom i ventilacijom.
3.34. Oprema za proizvodnju mora da bude projektovana, smeštena i održavana na način koji odgovara njenoj nameni.
3.35. Postupci popravki i održavanja ne smeju da predstavljaju opasnost po kvalitet proizvoda.
3.36. Proizvodna oprema mora da bude projektovana na način koji omogućava njeno lako i potpuno čišćenje. Oprema mora da se čisti prema detaljnoj, pisanoj proceduri i čuva isključivo u čistom i suvom stanju.
3.37. Oprema za pranje i čišćenje mora da se odabere i koristi na način koji ne predstavlja uzrok kontaminacije.
3.38. Oprema mora da bude instalirana na način koji sprečava svaki rizik od greške ili kontaminacije.
3.39. Oprema za proizvodnju ne sme da predstavlja opasnost po proizvod. Delovi proizvodne opreme koji dolaze u kontakt sa proizvodom ne smeju da budu reaktivni, odnosno apsorptivni u meri koja može da utiče na kvalitet proizvoda i tako predstavlja opasnost po proizvod.
3.40. Za proizvodne i kontrolne postupke moraju da se obezbede vage i drugi merni instrumenti odgovarajućeg opsega i preciznosti.
3.41. Instrumenti za različita merenja, vage i instrumenti za beleženje i kontrolu kvaliteta moraju da budu kalibrisani i kontrolisani odgovarajućim metodama u definisanim vremenskim intervalima. O izvršenim kalibracijama moraju da se vode odgovarajući zapisi.
3.42. Fiksirani cevovodi moraju da budu jasno obeleženi sa naznakom sadržaja, i po mogućnosti, smerom protoka.
3.43. Cevi za destilovanu vodu, dejonizovanu vodu i ako je potrebno za druge vrste vode, moraju da budu dezinfikovane prema pisanoj proceduri koja detaljno utvrđuje granične vrednosti mikrobiološke kontaminacije i mere koje moraju da se preduzmu u slučaju prekoračenja graničnih vrednosti.
3.44. Neispravna oprema mora da bude, ako je moguće, izmeštena iz proizvodnih i prostorija za kontrolu kvaliteta ili bar jasno obeležena kao oštećena i neispravna.
Dokumentacija predstavlja osnovni deo sistema obezbeđenja kvaliteta. Jasno napisani dokumenti i odgovarajuće vođena dokumentacija sprečavaju pojavu greški koje mogu nastati u usmenoj komunikaciji i omogućavaju praćenje serije leka. Specifikacije, proizvodne formule, uputstva, procedure i zapisi moraju da budu bez grešaka i dostupni u pisanom obliku. Čitljivost dokumentacije je od izuzetnog značaja.
4.1. Specifikacije detaljno opisuju zahteve kojima proizvod ili polazne supstance i materijali koji se koriste ili dobijaju u toku proizvodnje moraju da odgovaraju. One služe kao osnova za ocenjivanje kvaliteta. Proizvodna formula i uputstva za proizvodnju i pakovanje, moraju da obuhvate sve polazne materijale, kao i opis svih postupaka proizvodnje i pakovanja. Procedure daju uputstva za obavljanje pojedinih operacija, npr. čišćenje, oblačenje, kontrolu ambijentalnih uslova, uzorkovanje, ispitivanje, rukovanje opremom. Evidencije (zapisi) omogućavaju uvid u istorijat svake serije proizvoda, uključujući i njenu distribuciju, a takođe i sve druge relevantne okolnosti u vezi sa kvalitetom gotovog proizvoda.
4.2. Dokumenta moraju da budu pažljivo dizajnirana, pripremljena, kontrolisana i dostavljana. Ona moraju da budu usaglašena sa odgovarajućim delovima iz dokumentacije podnete nadležnoj instituciji uz zahtev za dobijanje dozvole za proizvodnju i dozvole za stavljanje leka u promet.
4.3. Dokumenta moraju da budu odobrena, potpisana i datirana od strane odgovornih i ovlašćenih osoba.
4.4. Dokumenta moraju da imaju nedvosmislen sadržaj. Naziv, priroda i namena dokumenata moraju da budu jasno navedeni. Moraju da budu napisana u odgovarajućem obliku i laka za proveru. Reprodukovana dokumenta moraju da budu jasna i čitljiva. Reprodukovanje radnih dokumenata sa originala ne sme da dovede do greške.
4.5. Dokumenta moraju da budu redovno revidirana i ažurirana. U slučaju revizije dokumenata, sistemski mora da se spreči slučajna upotreba zamenjenih dokumenata.
4.6. Dokumenta ne bi trebalo da budu pisana rukom, a u slučajevima kada je potrebno unošenje podataka u dokumenta, upisivanje treba da se obavi jasnim, čitkim rukopisom i neizbrisivim mastilom. U takvim dokumentima mora da se predvidi dovoljno prostora za unošenje podataka.
4.7. Sve ispravke podataka pri popunjavanju dokumenata moraju da budu potpisane i datirane, a ispravke moraju da omoguće čitanje prvobitnih podataka. Ako je to moguće treba da bude naveden i razlog ispravke.
4.8. Zapisi treba da se vode ili popune u vreme kada se radnja obavlja i na takav način da mogu da se prate sve značajne aktivnosti vezane za proizvodnju leka. Evidencije moraju da se čuvaju najmanje godinu dana nakon isteka roka upotrebe gotovog proizvoda.
4.9. Podaci mogu da se beleže elektronskim načinom zapisa podataka, fotografski ili drugim pouzdanim načinom, ali mora da se obezbedi detaljna procedura za sistem koji se koristi i da se proverava tačnost zapisa. Ako se dokumentacija vodi elektronskim putem unosa i čuvanja podataka, samo ovlašćene osobe mogu da unose ili ispravljaju podatke u kompjuteru i mora da postoji evidencija promena i brisanja; pristup mora da bude ograničen upotrebom odgovarajućih šifri ili na drugi način, a rezultat unosa kritičnih podataka mora da bude nezavisno proveravan. Dokumentacija o seriji proizvoda koja se čuva elektronski mora da bude zaštićena back-up prenosom na magnetnu traku, mikrofilm, čuvanjem štampane kopije ili na drugi način. Posebno je značajna dostupnost ovih podataka u toku obaveznog perioda čuvanja.
Specifikacije
4.10. Moraju da postoje odobrene i datirane specifikacije za polazne supstance, materijale za pakovanje i gotove proizvode, a ako je to moguće i za međuproizvode ili poluproizvode (bulk).
Specifikacije za polazne supstance i materijale za pakovanje
4.11. Specifikacije za polazne supstance i unutrašnje ili štampane materijale za pakovanje moraju da sadrže, ako je moguće:
1) opis koji obuhvata:
- dodeljeno ime i interni referentni broj;
- referencu na monografiju iz farmakopeje, ako postoji;
- odobrene dobavljače i, ako je moguće, originalnog proizvođača;
- uzorak štampanog materijala.
2) uputstva za uzorkovanje i ispitivanje ili reference na postupke;
3) kvalitativne i kvantitativne zahteve sa dozvoljenim graničnim vrednostima;
4) uslove čuvanja i mere predostrožnosti;
5) maksimalno vreme skladištenja pre ponovnog ispitivanja.
Specifikacije za međuproizvode i poluproizvode (bulk)
4.12. Specifikacije za međuproizvode i poluproizvode (bulk) moraju da budu dostupne ako su oni kupljeni ili isporučeni ili ako se podaci o međuproizvodima koriste za ocenjivanje kvaliteta gotovog proizvoda. Ove specifikacije treba da budu slične specifikacijama za polazne materijale ili gotove proizvode, ako je moguće.
Specifikacije za gotove proizvode
4.13. Specifikacije za gotove proizvode treba da sadrže:
1) zaštićeno ime proizvoda i nezaštićeno međunarodno ime (ako je neophodno);
2) formulu ili njenu referencu;
3) farmaceutski oblik i podatke o pakovanju;
4) uputstvo za uzorkovanje i ispitivanje ili reference procedura;
5) kvalitativne i kvantitativne zahteve sa dozvoljenim graničnim vrednostima;
6) uslove čuvanja i specijalne mere predostrožnosti pri rukovanju, kad je neophodno;
7) rok upotrebe.
Proizvodna formula i uputstva za proizvodnju
(detaljan opis procesa proizvodnje)
Za svaki proizvod i svaku veličinu serije koja se proizvodi moraju da postoje formalno odobrena proizvodna formula i uputstva za proizvodnju. Oni su obično dati u istom dokumentu.
4.14. Proizvodna formula mora da sadrži:
1) naziv proizvoda, sa šifrom proizvoda koji se odnosi na njegovu specifikaciju;
2) opis farmaceutskog oblika, jačinu proizvoda i veličinu serije;
3) kvantitativni sastav, odnosno spisak svih polaznih supstanci i materijala sa količinom, određenim nazivom i šifrom jedinstvenom za taj materijal. Treba da se navedu i sve supstance koje mogu da nastanu u toku procesa proizvodnje;
4) proračun očekivanog finalnog prinosa sa prihvatljivim odstupanjima (rasturom) i odgovarajuće prinose međuproizvoda, kad je to moguće.
4.15. Uputstva za proizvodnju moraju da sadrže:
1) mesto proizvodnje i osnovnu opremu koja se koristi;
2) metode ili referencu metode koje će da se koriste za pripremu osetljive opreme (npr. čišćenje, sklapanje, kalibracija, sterilizacija);
3) detaljna uputstva za proizvodnju po fazama (npr. provera polaznih supstanci, redosled dodavanja supstanci, vreme mešanja, temperatura i sl.);
4) uputstvo za sve procesne kontrole, sa dozvoljenim odstupanjima;
5) kad je neophodno, zahteve za skladištenje proizvoda u bulk-u, uključujući neophodne kontejnere, obeležavanje i specijalne uslove čuvanja;
6) sve posebne mere predostrožnosti kojih se treba pridržavati.
Uputstva za pakovanje
4.16. Za svaki proizvod, veličinu i tip pakovanja mora da postoji formalno odobreno uputstvo za pakovanje. Ono mora da sadrži ili da se poziva na sledeće:
1) naziv proizvoda;
2) opis farmaceutskog oblika i jačinu, kad je moguće;
3) veličinu pakovanja predstavljenu brojem, jediničnom masom ili zapreminom proizvoda u finalnom pakovanju;
4) kompletan spisak svih neophodnih materijala za pakovanje potrebnog za standardnu veličinu serije, uključujući količine, dimenzije i tipove, sa šifrom ili referencom koja se odnosi na specifikaciju svakog pojedinačnog materijala za pakovanje;
5) kad je moguće, uzorak ili kopiju odgovarajućeg štampanog materijala za pakovanje i uzorak na kome je naznačeno gde treba staviti podatke o broju serije i roku upotrebe proizvoda;
6) posebne mere predostrožnosti kojih se treba pridržavati, uključujući pažljivu proveru prostora i opreme pre početka pakovanja radi kontrole postupka čišćenja;
7) opis postupaka pakovanja, uključujući i sve značajne pomoćne operacije i opremu koja će da se koristi;
8) detalje o procesnoj kontroli sa uputstvom za uzorkovanje i dozvoljene granične vrednosti.
Evidencije o proizvodnji serije leka
4.17. Evidencije o proizvodnji serije leka moraju da se vode za svaku proizvedenu seriju. One treba da se zasnivaju na odgovarajućim delovima važeće odobrene proizvodne formule i uputstava za proizvodnju. Treba da se osmisli metod pripreme ovih evidencija tako da se spreči pojava grešaka u reprodukovanju. Evidencije moraju da nose broj serije koja se proizvodi. Pre početka proizvodnje moraju da se sačine zapisi o proveri čistoće, kojima se potvrđuje da su oprema i radna mesta očišćeni od prethodno proizvedenog leka, dokumenata i polaznih materijala koji nisu potrebni za planirani proizvodni proces i da je oprema očišćena i spremna za ponovnu upotrebu. U toku proizvodnje, u vreme vršenja svake operacije, treba da se zapišu, a po završetku proizvodnje potpišu i datiraju od strane odgovorne osobe za proizvodnju, sledeći podaci:
1) naziv proizvoda;
2) datum i vreme početka proizvodnje, značajnih međufaza i završetka proizvodnje;
3) ime osobe koja je odgovorna za svaku fazu proizvodnje;
4) inicijali izvršioca svih značajnih faza proizvodnje i, gde je potrebno, osobe koja je proverila svaku od tih faza (npr. merenje);
5) broj serije leka, odnosno analitički kontrolni broj, kao i količinu svake polazne supstance koja je izmerena (uključujući broj serije i količinu svake dodate supstance koja je u postupku prerade);
6) sve bitne proizvodne operacije ili događaje i glavnu opremu koja se koristi;
7) podatke o procesnoj kontroli, inicijale osobe koja je kontrolu izvršila i dobijene rezultate;
8) dobijeni prinos proizvoda u različitim fazama proizvodnje;
9) detaljnu belešku o posebnim problemima nastalim u toku proizvodnje, potpisanim odobrenjem za svako odstupanje od proizvodne formule i uputstava za proizvodnju.
Evidencije o pakovanju serije leka
4.18. Evidencije o pakovanju serije leka moraju da se vode za svaku proizvedenu seriju leka ili njen deo. One treba da budu zasnovane na odgovarajućim delovima uputstva za pakovanje, a podaci treba da se unose na način koji sprečava pojavu grešaka u reprodukovanju. Evidencije moraju da sadrže broj serije leka i količinu proizvoda u bulk-u koji će biti upakovan, broj serije leka, kao i planiranu količinu gotovog proizvoda. Pre početka pakovanja moraju da se sačine zapisi o proveri čistoće, kojima se potvrđuje da su oprema i radna mesta očišćeni od prethodno proizvedenog leka, dokumenata i polaznih materijala koje nisu potrebni za planirani postupak pakovanja, kao i da je oprema očišćena i spremna za ponovnu upotrebu. U vreme vršenja svake operacije treba da se zapišu, a po završetku proizvodnje potpišu i datiraju od strane odgovorne osobe za postupak pakovanja, sledeći podaci:
1) naziv proizvoda;
2) datum(e) i vreme(na) izvođenja pojedinih operacija pakovanja;
3) ime osobe odgovorne za postupak pakovanja;
4) inicijali izvršioca za različite faze pakovanja;
5) zapis o proveri identiteta i usaglašenosti sa uputstvom za pakovanje uključujući i rezultate procesne kontrole;
6) detalji o izvršenim operacijama pakovanja, uključujući i podatke o korišćenoj opremi i linijama za pakovanje;
7) uvek kada je to moguće, uzorak štampanog materijala za pakovanje, uključujući i uzorak sa odštampanim serijskim brojem i rokom upotrebe proizvoda i svim dodatno odštampanim podacima;
8) detaljnu belešku o posebnim problemima tokom pakovanja ili neočekivanim događajima, sa potpisanim odobrenjem za svako odstupanje od proizvodne formule i uputstva za proizvodnju;
9) količinu i referentni broj ili identifikaciju za sve štampane materijale za pakovanje i bulk proizvode koji su naručeni, upotrebljeni, uništeni ili vraćeni u skladište i količinu dobijenog proizvoda, u cilju obračuna količina u odnosu na specifikovane.
Prijem
4.19. Mora da postoji pisana procedura i zapis o prijemu svake isporuke polaznih supstanci i polaznog i štampanog materijala za pakovanje.
4.20. Zapis o prijemu mora da sadrži:
1) naziv isporučenog materijala sa dostavnice i kontejnera;
2) interni naziv, odnosno šifru polazne supstance (ako je različit od naziva isporučenog materijala sa dostavnice i kontejnera;
3) datum prijema;
4) naziv isporučioca i, ako je moguće, naziv proizvođača;
5) serijski broj ili referentni broj određen od strane proizvođača;
6) ukupnu primljenu količinu i broj primljenih kontejnera;
7) dodeljeni kontrolni broj nakon prijema;
8) sve značajne napomene (npr. stanje kontejnera).
4.21. Mora da postoji odgovarajuća pisana procedura za interno obeležavanje, karantin i skladištenje polaznih supstanci, materijala za pakovanje i drugih materijala.
Uzorkovanje
4.22. Mora da postoji pisana procedura za uzorkovanje, koja uključuje osobu(e) odgovornu(e) za uzimanje uzoraka (uzorkovanje), metode i opremu koja će da se koriste, količinu uzorka koja treba da se uzme i sve mere predostrožnosti kojih se treba pridržavati u cilju izbegavanja kontaminacije materijala ili ugrožavanja kvaliteta (videti 6.13).
Ispitivanje
4.23. Moraju da postoje pisane procedure za ispitivanje svih polaznih materijala i proizvoda u različitim fazama proizvodnje, sa opisom metoda i opreme koja će da se koristi. Izvršena ispitivanja moraju da budu dokumentovana (videti 6.17).
Ostalo
4.24. Moraju da postoje pisane procedure za odobravanje i odbijanje polaznih materijala i proizvoda, a posebno za puštanje u promet serija gotovih proizvoda od strane kvalifikovanog(ih) lica.
4.25. Zapis o distribuciji svake serije proizvoda (leka) mora da postoji kako bi, u slučaju potrebe, povlačenje serije bilo olakšano (videti poglavlje 8).
4.26. Mora da postoji pisana procedura i odgovarajući zapis o preduzetim merama, kad je to neophodno, za:
- validaciju;
- sklapanje opreme i kalibraciju;
- održavanje, čišćenje i sanitaciju;
- osoblje, uključujući obuku, zaštitnu odeću, higijenu;
- praćenje ambijentalnih uslova;
- kontrolu štetočina;
- reklamacije;
- povlačenje;
- povraćaj.
4.27. Moraju da postoje jasna uputstva za upotrebu glavne opreme za proizvodnju i ispitivanje.
4.28. Dnevnici moraju da se vode za glavnu ili kritičnu opremu, u kojima se upisuju podaci o svim validacijama, kalibracijama, održavanju, čišćenju ili popravkama, uključujući datum i ime osobe(a) koja je to izvršila.
4.29. Dnevnici moraju da sadrže i hronološki prikaz upotrebe glavne ili kritične opreme, kao i podatak o prostoriji u kojima je lek (proizvod) proizveden.
Sve proizvodne operacije treba da se obavljaju prema jasno definisanim postupcima koji su u skladu sa principima Dobre proizvođačke prakse, kako bi dobijeni proizvod bio zahtevanog kvaliteta i u skladu sa dozvolom za proizvodnju i dozvolom za stavljanje leka u promet.
5.1. Samo obučeno i kompetentno osoblje može da obavlja proizvodnju i vrši nadzor nad sprovođenjem svih proizvodnih postupaka.
5.2. Svako rukovanje materijalima i proizvodima, kao što su prijem, smeštanje u karantin, uzorkovanje, skladištenje, obeležavanje, izdavanje, izrada, pakovanje i distribucija mora da se vrši u skladu sa pisanim procedurama ili uputstvima što, po potrebi, treba i da se dokumentuje.
5.3. Svi ulazni materijali moraju da budu provereni kako bi se potvrdilo da pošiljka odgovara narudžbini. Po potrebi kontejneri treba da se očiste i obeleže na propisan način.
5.4. Sva oštećenja kontejnera i drugi nedostaci, koji mogu štetno da utiču na kvalitet polaznih supstanci, moraju da se ispitaju, dokumentuju i dostave kontroli kvaliteta.
5.5. Svi polazni materijali i gotovi proizvodi, nakon prijema ili proizvodnje, moraju da se fizički ili administrativno smeste u karantin sve do odobravanja njihove upotrebe ili distribucije.
5.6. Sa kupljenim poluproizvodima (bulk) pri prijemu treba da se postupa kao da su polazni materijali.
5.7. Sve polazne supstance i proizvodi se čuvaju u odgovarajućim uslovima, predviđenim od strane proizvođača i skladište se na način koji omogućava razdvajanje serija i korišćenje supstanci prema roku upotrebe.
5.8. Potrebno je da se izvrši provera prinosa i obračun količina kako bi se potvrdilo da nema odstupanja od prihvatljivih granica.
5.9. Proizvodnja različitih proizvoda ne sme da se obavlja istovremeno ili uzastopno u istoj prostoriji, izuzev u slučaju kada ne postoji opasnost od mešanja ili unakrsne kontaminacije.
5.10. U svakoj fazi proizvodnje proizvodi i polazne supstance moraju da se zaštite od mikrobiološke i drugih vrsta kontaminacije.
5.11. U toku rada sa praškastim polaznim supstancama i proizvodima moraju da se preduzmu posebne mere opreza u cilju sprečavanja nastanka i širenja prašine. Ovo se posebno odnosi na rad sa visokoaktivnim ili senzibilizirajućim supstancama.
5.12. U toku proizvodnje, sve polazne supstance, kontejneri sa poluproizvodima (bulk), glavni delovi opreme i, ako je moguće, prostorije koje se koriste, treba da budu obeleženi ili na drugi način označeni šifrom i nazivom proizvoda ili polazne supstance koji ulaze u proces proizvodnje, jačinom (kad je neophodno) i brojem serije. Tamo gde je moguće, oznaka treba da sadrži i fazu proizvodnje.
5.13. Oznake za kontejnere, opremu i prostorije moraju da budu nedvosmislene, jasne i u formatu koji je proizvođač predvideo. Pored pisanog obeležavanja, dodatna upotreba boja za označavanje različitih statusa (npr. u karantinu, odobreno, odbijeno, čisto i dr.) može da bude od velike pomoći.
5.14. Treba vršiti proveru ispravnosti cevovoda (vodova) i drugih delova opreme, koji se koriste za transport proizvoda iz jedne u drugu prostoriju.
5.15. Ukoliko je moguće treba da se izbegavaju sva odstupanja od pisanih uputstava ili standardnih operativnih postupaka. Ako do odstupanja ipak dođe, ona moraju da budu pismeno odobrena od strane osobe odgovorne za proizvodnju, uz saglasnost kontrole kvaliteta, kad je to neophodno.
5.16. Pristup proizvodnim prostorijama treba da se dozvoli samo ovlašćenim zaposlenim licima.
5.17. U prostorijama i sa opremom predviđenom za proizvodnju lekova treba da se izbegava proizvodnja nemedicinskih proizvoda.
Prevencija unakrsne kontaminacije u proizvodnji
5.18. Mora da se izbegava kontaminacija polaznih supstanci i proizvoda drugim supstancama ili proizvodima. Rizik od slučajne unakrsne kontaminacije može da nastane usled nekontrolisanog oslobađanja prašine, gasova, isparenja, raspršivača ili organizama iz materijala i proizvoda u procesu, ostataka na opremi i sa odeće zaposlenih. Stepen rizika zavisi od tipa kontaminacije i proizvoda koji je kontaminiran. Među najopasnije kontaminate ubrajaju se visokosenzibilizirajuće polazne supstance, biološki preparati koji sadrže žive organizme, izvesni hormoni, citotoksici i druge visokoaktivne supstance. Proizvodi kod kojih kontaminacija može da ima najveći značaj su oni koji se primenjuju injekciono, oni koji se daju u velikim dozama, odnosno u toku dužeg vremenskog perioda.
5.19. Unakrsna kontaminacija treba da se spreči uvođenjem odgovarajućih tehničkih ili organizacionih mera, kao što su npr:
1) proizvodnja u odvojenim prostorijama (obavezno za proizvode kao što su penicilini, žive vakcine, preparati sa živim bakterijskim sojevima i ostali biološki preparati) ili kampanjska proizvodnja (vremenski razdvojena), posle kojih sledi odgovarajući postupak čišćenja;
2) obezbeđenje odgovarajućih propusnika, filtracije i ekstrakcije vazduha;
3) smanjenje rizika od kontaminacije prouzrokovane recirkulacijom ili ponovnim ulaskom neprečišćenog ili nedovoljno prečišćenog vazduha;
4) držanje zaštitne odeće u prostoru u kome se proizvode proizvodi sa posebnim rizikom od unakrsne kontaminacije;
5) primena utvrđenih postupaka čišćenja i dekontaminacije proverene efikasnosti, pošto je neefikasno čišćenje opreme čest uzrok unakrsne kontaminacije;
6) upotreba "zatvorenih sistema" proizvodnje;
7) ispitivanje rezidua i upotreba oznaka statusa čistoće na opremi.
5.20. Mere zaštite od unakrsne kontaminacije i njihova efikasnost moraju da se periodično proveravaju na osnovu utvrđenog postupka.
5.21. Studije validacije treba da pojačaju Dobru proizvođačku praksu i da se vrše prema definisanim procedurama. Rezultati i zaključci ovih studija treba da se evidentiraju.
5.22. Prilikom uvođenja svake nove proizvodne formulacije ili proizvodnog postupka, treba da se utvrde mere za proveru njihove podesnosti za rutinsku proizvodnju. Treba da se dokaže da određeni proces, upotrebom specifikovanih polaznih supstanci i opreme, uvek daje proizvod zahtevanog kvaliteta.
5.23. Bitne izmene u procesu proizvodnje, uključujući sve promene opreme ili polaznih materijala, koje mogu da utiču na kvalitet proizvoda, odnosno na reproduktivnost procesa, moraju da budu validirane.
5.24. Treba da se vrši periodična, kritička revalidacija procesa, odnosno proizvodnih postupaka, radi potvrđivanja postizanja očekivanih rezultata.
Polazne supstance
5.25. Nabavka polaznih materijala je veoma bitan postupak koji zahteva saradnju svih zaposlenih koji imaju detaljne i odgovarajuće podatke o dobavljačima.
5.26. Polazni materijali treba da se nabavljaju samo od odobrenih dobavljača navedenih u odgovarajućoj specifikaciji i, kad god je to moguće, direktno od proizvođača. Preporučuje se da se specifikacije za polazne supstance, utvrđene od strane proizvođača, razmotre sa dobavljačima. Korisno je da se svi aspekti proizvodnje i kontrole polaznog materijala o kome je reč, uključujući zahteve rukovanja, obeležavanja i pakovanja, kao i procedure za utvrđivanje neusaglašenosti sa specifikacijom i odbijanje, prodiskutuju sa proizvođačem i dobavljačem.
5.27. Za svaku isporuku treba da se proveri celovitost pakovanja, odnosno kontejnera i etiketa, kao i usaglašenost dostavnice sa etiketom dobavljača.
5.28. Ukoliko se isporučeni polazni materijali sastoje od više različitih serija, svaka serija treba da se smatra kao posebna serija u procesu uzorkovanja, ispitivanja i puštanja.
5.29. Polazni materijali u skladištima moraju da budu obeleženi na odgovarajući način (videti 5.13). Oznaka mora da sadrži najmanje sledeće informacije:
- dodeljeno ime i interni referentni broj, gde je to primenljivo;
- dodeljeni kontrolni broj nakon prijema;
- kad je moguće, status (npr. u karantinu, u ispitivanju, odobren, odbijen);
- kad je moguće, datum isteka roka trajanja ili datum kada je neophodno ponovno ispitivanje kvaliteta.
Ukoliko se koristi potpuno kompjuterizovan sistem skladištenja, sve navedene informacije ne moraju da budu na oznaci.
5.30. Treba da se utvrdi odgovarajući postupak ili mere za potvrdu sadržaja svakog kontejnera polaznih supstanci. Kontejneri sa poluproizvodima (bulk) iz kojih su uzorci uzeti moraju da budu obeleženi (videti 6.13).
5.31. Treba da se koriste samo polazni materijali čiju je upotrebu odobrila kontrola kvaliteta i čiji je rok upotrebe ispravan.
5.32. Polazne supstance mogu da odmere i izdaju samo ovlašćene osobe, na osnovu pisanog uputstva, kako bi se obezbedilo da odgovarajuća polazna supstanca bude tačno odmerena u čist i odgovarajuće obeležen kontejner.
5.33. Masa ili zapremina svake izdate polazne supstance mora da bude nezavisno proverena, a o tome treba da se napravi zapis.
5.34. Polazni materijali izdati za jednu seriju proizvoda, treba da se drže na jednom mestu i obeleže na odgovarajući način.
Proizvodni procesi: međuproizvodi i poluproizvodi (bulk)
5.35. Pre početka svakog procesa proizvodnje treba da se preduzmu mere koje će da obezbede da radna mesta i oprema budu čisti i bez polaznih materijala, proizvoda, ostataka proizvoda ili dokumentacije koja nije potrebna za trenutnu proizvodnju.
5.36. Međuproizvodi i poluproizvodi (bulk) moraju da se čuvaju pod odgovarajućim uslovima.
5.37. Kritični procesi moraju da budu validirani ("validacija" iz ovog poglavlja).
5.38. Procesna kontrola, odnosno sva neophodna ispitivanja parametara u toku procesa proizvodnje i kontrola ambijentalnih uslova moraju da se sprovedu i dokumentuju.
5.39. Svako značajnije odstupanje od očekivanog prinosa mora da bude dokumentovano i ispitano.
Materijal za pakovanje
5.40. Svakoj nabavci, rukovanju i kontroli unutrašnjeg i štampanog materijala za pakovanje mora da se posveti pažnja, kao i polaznim supstancama.
5.41. Posebna pažnja treba da se obrati na štampani materijal za pakovanje. On mora da se čuva pod odgovarajućim, bezbednim uslovima kako bi se sprečio pristup neovlašćenim osobama. Sečene etikete i drugi rasuti štampani materijal moraju da se čuvaju i transportuju u odvojenim zatvorenim kontejnerima kako bi se izbegla zamena. Materijal za pakovanje može da bude izdat za upotrebu samo od strane ovlašćene osobe, na osnovu odobrene i dokumentovane procedure.
5.42. Svakoj isporuci serije unutrašnjeg ili štampanog materijala za pakovanje mora da se dodeli posebna referentna šifra ili identifikaciona oznaka.
5.43. Zastarelo ili neupotrebljeno unutrašnje pakovanje ili štampani materijal za pakovanje moraju da se unište, a o tome treba da postoji i odgovarajuća dokumentacija.
Proces pakovanja
5.44. Prilikom pripreme procesa pakovanja, posebna pažnja treba da se posveti smanjenju rizika od unakrsne kontaminacije, zabune ili zamene. Različiti proizvodi ne smeju da se pakuju jedan u blizini drugog, osim ako između ne postoji fizička barijera.
5.45. Svakom procesu pakovanja treba da prethodi kontrola radnih mesta (površina), linija za pakovanje, mašina za štampu i ostale opreme u pogledu njihove čistoće i odsustva prethodno korišćenih proizvoda, polaznih materijala ili dokumentacije ukoliko oni nisu potrebni za pakovanje određenog proizvoda. Čistoća linija treba da bude proverena na osnovu odgovarajuće kontrolne liste.
5.46. Naziv i serijski broj proizvoda koji treba da se upakuje, treba da bude naznačen na svakom mestu za pakovanje, odnosno liniji za pakovanje.
5.47. Svi proizvodi i materijali za pakovanje koji se koriste treba da budu provereni nakon dostave odeljenju za pakovanje u pogledu količine, identiteta i usaglašenosti sa uputstvom za pakovanje proizvoda.
5.48. Kontejneri za punjenje moraju da budu čisti pre punjenja. Treba da se posveti pažnja onemogućavanju kontaminacije i uklanjanju kontaminanata, kao što su staklo i čestice metala.
5.49. Nakon punjenja i zatvaranja kontejnera, njihovo obeležavanje treba da se obavi što je pre moguće. Ako to nije moguće, treba da se pripremi odgovarajuća procedura kako bi se sprečila zabuna ili pogrešno obeležavanje proizvoda.
5.50. Ispravnost podataka za štampu (na primer serijski broj, rok trajanja), koji treba da se urade odvojeno ili u toku pakovanja, treba da se proveri i zapiše. Posebna pažnja treba da se posveti ručnom štampanju koje treba da se proverava u odgovarajućim intervalima.
5.51. Posebna pažnja treba da se obrati pri upotrebi sečenih etiketa i u slučajevima kada se dodatno štampanje obavlja van linije. Etikete u rolnama su mnogo podesnije za upotrebu, jer se na taj način izbegava mešanje.
5.52. Kontrola ispravnosti elektronskog čitača bar-koda, brojača etiketa i slične opreme treba da se redovno vrši.
5.53. Štampane i utisnute informacije na materijalu za pakovanje treba da budu uočljive i otporne na izbleđivanje i brisanje.
5.54. Kontrola proizvoda u toku procesa pakovanja treba da obuhvati, najmanje, kontrolu sledećih parametara:
1) opšti izgled pakovanja;
2) kompletnost pakovanja;
3) da li je upotrebljen odgovarajući proizvod i materijal za pakovanje;
4) da li je dodatna štampa ispravna;
5) ispravan rad linijskih monitora.
Uzorci uzeti sa linije za pakovanje ne smeju da se vraćaju.
5.55. Proizvodi koji su bili uključeni u neočekivani događaj mogu ponovo da se uvedu u proces nakon specijalno obavljenog nadzora, ispitivanja i odobrenja od strane odgovornih osoba. Detaljan izveštaj o ovom događaju mora da se dokumentuje.
5.56. Mora da se ispita i objasni na odgovarajući način svako značajno ili neočekivano neslaganje uočeno tokom poređenja broja proizvedenih jedinica gotovog proizvoda sa brojem jedinica poluproizvoda (bulk) i štampanog materijala za pakovanje.
5.57. Nakon završetka pakovanja, neiskorišćeni materijal za pakovanje već označen brojem serije, treba da bude uništen, a uništavanje dokumentovano. U slučaju povraćaja neiskorišćenog osnovnog štampanog materijala u skladište, povraćaj se mora izvršiti prema dokumentovanoj proceduri.
Gotovi proizvodi
5.58. Pre odobrenja, odnosno potvrde o puštanju serije leka u promet, gotovi proizvodi moraju da se čuvaju u karantinu, pod uslovima utvrđenim od strane proizvođača.
5.59. Kontrola kvaliteta gotovih proizvoda i odgovarajuća dokumentacija koja je neophodna za stavljanje proizvoda u promet data je u poglavlju 6 (Kontrola kvaliteta).
5.60. Nakon odobrenja, odnosno potvrde o puštanju serije leka u promet, gotov proizvod treba čuvati u skladištu kao upotrebljivu zalihu, pod uslovima utvrđenim od strane proizvođača.
Odbijeni, prerađeni i vraćeni materijali
5.61. Odbijeni materijali i proizvodi treba da budu vidljivo obeleženi i da se čuvaju odvojeno u ograničenom, za to predviđenom prostoru. Treba da se vrate dobavljaču ili, kad je to moguće, prerade ili unište. Bilo koja preduzeta akcija mora da bude odobrena i zabeležena od strane odgovorne osobe.
5.62. Ponovno puštanje u proces proizvodnje već odbijenog proizvoda vrši se samo u izuzetnim slučajevima. To je dozvoljeno samo u slučaju da kvalitet gotovog proizvoda nije ugrožen, ukoliko je specifikacija ispunjena i ako se to obavlja u saglasnosti sa definisanom procedurom nakon analize mogućeg rizika. Izveštaj o ponovnom puštanju u proces proizvodnje mora da postoji.
5.63. Regenerisanje celokupne ili dela serije koja po kvalitetu odgovara seriji istog proizvoda u određenoj fazi proizvodnje mora da se prethodno odobri. Ovo regenerisanje treba da se izvrši prema određenoj proceduri, nakon procene mogućih rizika, uključujući i efekat na predviđeni rok upotrebe. Regenerisanje serije mora da se dokumentuje.
5.64. Odluku o dodatnim ispitivanjima svakog gotovog proizvoda koji je bio u postupku prerade ili proizvoda u koji je ugrađena regenerisana serija, mora da se razmotri od strane kontrole kvaliteta.
5.65. Proizvod vraćen iz prometa i koji je dostavljen na ponovno ispitivanje kvaliteta proizvođaču, treba da bude uništen, osim ako kvalitet proizvoda bude zadovoljavajući. Takav proizvod može da se ponovo obeleži ili regeneriše u sledeću seriju, odnosno ponovo prodaje, samo ako je kontrola kvaliteta razmotrila i donela odluku u skladu sa pisanom procedurom da proizvod odgovara zahtevima kvaliteta. Prilikom donošenja konačne odluke moraju da se uzmu u obzir priroda proizvoda, posebni uslovi čuvanja, stanje i istorija proizvoda, kao i vreme koje je proteklo od trenutka kada je pušten u promet. U slučaju da postoji bilo kakva sumnja u kvalitet proizvoda, on ne sme ponovo da se pušta u promet odnosno ponovo upotrebi, ali se dozvoljava obavljanje osnovnih hemijskih postupaka u cilju regenerisanja aktivnih supstanci. Svaka preduzeta aktivnost mora da se dokumentuje na odgovarajući način.
Kontrola kvaliteta se bavi uzorkovanjem, specifikacijama i ispitivanjem, kao i postupcima organizacije, dokumentovanja i odobravanja kojima se potvrđuje da su sva neophodna i relevantna ispitivanja obavljena i da polazne supstance i gotovi proizvodi nisu upotrebljeni za proizvodnju, odnosno pušteni u prodaju ili promet, pre nego što je utvrđeno da je njihov kvalitet odgovarajući. Kontrola kvaliteta ne obuhvata samo laboratorijska ispitivanja, već mora da bude uključena u donošenje svih odluka koje se odnose na kvalitet proizvoda. Nezavisnost kontrole kvaliteta od proizvodnje osnovni je preduslov za dobro funkcionisanje kontrole kvaliteta.
(videti takođe poglavlje 1).
6.1. Svaki nosilac dozvole za proizvodnju mora imati Odeljenje Kontrole kvaliteta. Kontrola kvaliteta mora da bude potpuno nezavisna od svih drugih službi, i pod rukovodstvom osobe sa odgovarajućom kvalifikacijom i iskustvom, koja na raspolaganju ima više laboratorija za kontrolu. Za efikasno i pouzdano obavljanje svih ispitivanja kontrole kvaliteta neophodno je da se obezbede svi potrebni resursi.
6.2. Osnovni zadaci rukovodioca kontrole kvaliteta prikazani su u poglavlju 2. Kontrola kvaliteta ima i druge aktivnosti, kao što su npr. uspostavljanje, validacija i primena svih procedura u vezi sa kontrolom kvaliteta, čuvanje kontrolnih uzoraka gotovih proizvoda i polaznih supstanci, praćenje stabilnosti proizvoda, učešće u ispitivanju reklamacija koje se odnose na kvalitet proizvoda itd. Sve aktivnosti kontrole kvaliteta treba da se obavljaju u skladu sa utvrđenim postupcima i, kad je to neophodno, zabeleže odgovarajućim zapisima.
6.3. Procena kvaliteta gotovih proizvoda mora da obuhvati sve značajne faktore, uključujući uslove proizvodnje, rezultate procesne kontrole, pregled dokumentacije o proizvodnji (uključujući i pakovanje), kao i odgovarajuću prateću dokumentaciju o usaglašenosti sa specifikacijom gotovog proizvoda i ispitivanje kvaliteta finalnog proizvoda.
6.4. Osobe zaposlene u kontroli kvaliteta treba da imaju pristup odeljenjima za proizvodnju radi uzorkovanja i ispitivanja, kad je to neophodno.
Dobra kontrolna laboratorijska praksa
6.5. Prostorije i oprema kontrolnih laboratorija moraju da odgovaraju opštim i specifičnim zahtevima kontrole kvaliteta koji su prikazani u poglavlju 3.
6.6. Zaposleni, prostorije i oprema u laboratoriji moraju da budu prilagođeni zahtevima koji zavise od prirode i obima proizvodnje. Korišćenje ugovornih laboratorija u saglasnosti sa principima datim u poglavlju 7, odnosno ispitivanja sprovedena u ugovornoj kontrolnoj laboratoriji se prihvataju, ali to mora da bude prikazano u evidencijama kontrole kvaliteta.
6.7. Laboratorijska dokumentacija treba da odgovara zahtevima datim u poglavlju 4. Značajan deo ove dokumentacije odnosi se na ispitivanje kvaliteta, a na raspolaganju odeljenju kontrole kvaliteta moraju da budu sledeći dokumenti:
- specifikacija;
- postupci uzorkovanja;
- metode ispitivanja i zapisi (uključujući analitički radni list, odnosno laboratorijsku svesku);
- izveštaj analitičkog ispitivanja, odnosno sertifikat analize kvaliteta;
- podaci o praćenju ambijentalnih uslova, kad se zahtevaju;
- evidencije validacije metode ispitivanja, kad se zahteva;
- procedura i zapis o kalibraciji instrumenta i održavanje opreme.
6.8. Sva dokumentacija kontrole kvaliteta koja se odnosi na evidenciju o proizvodnji serije proizvoda mora da se čuva godinu dana nakon isteka roka upotrebe serije leka, a najmanje 5 godina od izdavanja sertifikata analize, u skladu sa članom 51(3) Direktive 2001/83/EC.
6.9. Za neke vrste podataka (npr. rezultate analitičkih ispitivanja, prinosa, kontrole ambijentalnih uslova itd.) preporučuje se vođenje i čuvanje evidencije na način koji omogućava procenu trenda.
6.10. Pored informacija koje su sastavni deo evidencije o seriji proizvoda i drugi originalni podaci kao što su laboratorijska sveska, odnosno zapisi treba da se čuvaju i budu uvek dostupni.
6.11. Uzimanje uzoraka treba da se obavi u saglasnosti sa odobrenom pisanom procedurom koja opisuje:
- postupak uzorkovanja;
- opremu koja se koristi;
- količinu uzorka koju treba uzeti;
- uputstvo za svaku neophodnu podelu uzorka;
- tip i kvalitet kontejnera za uzorke;
- obeležavanje uzorkovanih kontejnera;
- svako specifično upozorenje koje treba poštovati, posebno ono koje se odnosi na uzorkovanje sterilnog ili opasnog materijala;
- uslove čuvanja;
- uputstvo za čišćenje i održavanje opreme za uzorkovanje.
6.12. Uzorci moraju da budu reprezentativni za seriju polazne supstance ili proizvoda od kojih su uzorkovani. Radi praćenja najkritičnijih faza procesa proizvodnje (npr. početak ili kraj procesa) mogu se uzeti i drugi uzorci.
6.13. Kontejneri za uzorke treba da imaju etiketu sa označenim sadržajem, brojem serije, datumom uzorkovanja, kao i brojem kontejnera iz koga je uzorak uzet.
6.14. Uzorak svake serije gotovog proizvoda treba da se čuva godinu dana nakon isteka roka upotrebe. Gotovi proizvodi treba da se čuvaju u finalnom pakovanju i pod preporučenim uslovima čuvanja. Uzorci polaznih supstanci (ali ne rastvarača, gasova i vode) moraju da se čuvaju najmanje dve godine nakon puštanja serije proizvoda u promet, ako to stabilnost supstanci dozvoljava. Ovaj period može da bude i kraći ako je stabilnost, prema odgovarajućoj specifikaciji, kraća. Neophodno je uvek imati na raspolaganju uzorke polaznih supstanci (materijala) i proizvoda u količini koja, omogućava najmanje jedno kompletno ponovno ispitivanje, odnosno reanalizu. (detaljna uputstva za referentne i kontrolne uzorke su data u aneksu 19).
6.15. Analitičke metode ispitivanja moraju da budu validirane. Sve metode ispitivanja prikazane u dokumentaciji koja se prilaže uz zahtev za dobijanje dozvole za promet moraju da se kasnije sprovode rutinski, u skladu sa odobrenim metodama.
6.16. Dobijeni rezultati treba da se zabeleže u formi izveštaja i provere da bi se garantovalo da su dobijeni rezultati konzistentni. Svi proračuni treba da se kritički ispitaju.
6.17. Izvršena ispitivanja treba da se zapišu, a zapisi treba da sadrže najmanje sledeće podatke:
- naziv polaznih materijala ili proizvoda, a gde je primenljivo i dozirani oblik;
- broj serije i naziv proizvođača i/ili dobavljača;
- referencu za odgovarajuću specifikaciju i metodu ispitivanja;
- rezultate ispitivanja, uključujući primedbe i proračune, i reference na sve sertifikate analize;
- datum ispitivanja;
- inicijale osobe koja je ispitivanja obavila;
- inicijale osobe koja je verifikovala ispitivanje i proračune;
- jasnu odluku o odobravanju ili odbijanju (ili drugu odluku o statusu supstanci ili proizvoda) i potpis, sa datumom, imenovane odgovorne osobe.
6.18. Sva ispitivanja u procesu proizvodnje (procesna kontrola), uključujući i ona koja se obavljaju od strane zaposlenih u proizvodnji, moraju da budu u saglasnosti sa metodama ispitivanja odobrenim od strane kontrole kvaliteta i rezultati moraju da budu zabeleženi.
6.19. Posebna pažnja treba da se posveti kvalitetu laboratorijskih reagenasa, zapremini laboratorijskih staklenih posuda i rastvora, referentnih standarda i podloga. Oni moraju biti pripremljeni u skladu sa pisanim procedurama.
6.20. Laboratorijski reagensi za dužu upotrebu treba da budu obeleženi datumom pripreme reagenasa i potpisom osobe koja ih je pripremila. Datum isteka roka upotrebe nestabilnih reagenasa i hranljivih podloga treba da budu naznačeni na etiketi, zajedno sa specifičnim uslovima čuvanja. Za volumetrijske rastvore treba da se naznači i poslednji datum standardizacije i važeći faktor.
6.21. Datum prijema svih materijala koji se koriste u metodama ispitivanja (npr. reagensi i referentni standardi) mora da bude naznačen na kontejneru. Treba se pridržavati uputstva za upotrebu i čuvanje. U nekim slučajevima može da bude neophodno da se ispitaju identifikacije, odnosno druga ispitivanja polaznih supstanci za pripremu reagenasa nakon prijema ili pre upotrebe.
6.22. Životinje koje se koriste za određena ispitivanja polaznih materijala ili proizvoda, treba da se čuvaju na odgovarajući način u karantinu pre upotrebe. Način čuvanja i kontrole mora da obezbedi njihovu pogodnost za nameravanu upotrebu. Moraju da budu adekvatno identifikovani i mora da se vodi dokumentacija koja ukazuje na istorijat njihove upotrebe.
Program kontinuiranog praćenja stabilnosti
6.23. Studija stabilnosti proizvoda posle puštanja u promet treba da se obavlja po kontinuiranom programu, koji omogućava otkrivanje bilo kakvog problema u vezi sa stabilnošću proizvoda u odgovarajućem pakovanju (npr. nivo nečistoća, oslobađanje aktivne supstance itd.).
6.24. Svrha programa kontinuiranog ispitivanja stabilnosti je praćenje proizvoda u toku roka trajanja, tj. utvrđivanje perioda do kada će proizvod, u deklarisanim uslovima čuvanja, biti u okviru granica specifikacije.
6.25. Studija stabilnosti proizvoda posle puštanja u promet se uglavnom odnosi na proizvode u finalnom pakovanju, ali može da se odnosi i na poluproizvode (bulk). Na primer, ako se poluproizvod (bulk) pre postupka pakovanja skladišti u toku dužeg vremenskog perioda, treba da se ispita uticaj uslova čuvanja na stabilnost gotovog proizvoda. Stabilnost rekonstituisanog proizvoda treba da se ispita u fazi razvoja proizvoda i obezbedi program kontinuiranog praćenja stabilnosti.
6.26. Program kontinuiranog praćenja stabilnosti treba da se opiše u pisanom protokolu, primeni za svaki lek u prometu i da u obliku izveštaja. Oprema koja se koristi za kontinuirano praćenje stabilnosti (pre svega komore za praćenje stabilnosti) mora da bude kvalifikovana i održavana u skladu sa opštim zahtevima poglavlja 3. i aneksa 15.
6.27. Protokol za kontinuirano praćenje stabilnosti treba da obuhvati vreme do kraja isteka roka upotrebe proizvoda, i treba da sadrži najmanje sledeće parametre:
- broj serije(a) proizvoda posebno za različite jačine i različite veličine serija, ako je moguće;
- odgovarajuće fizičke, hemijske, mikrobiološke i biološke metode ispitivanja;
- kriterijume prihvatljivosti;
- reference na metode ispitivanja ili opis metoda;
- opis sistema za zatvaranje kontejnera;
- vremenski interval ispitivanja;
- opis uslova čuvanja (treba da se koriste uslovi predviđeni ICH smernicama za dugotrajna ispitivanja stabilnosti, sem ako drugačije nije opravdano);
- sve relevantne podatke koji se odnose na rukovanje uzorkom između vremena kada je uzet iz komore za praćenje stabilnosti i vremena kada je izvršeno ispitivanje;
- ostale parametre specifične za određeni lek.
6.28. Moraju da budu obrazložene sve razlike između protokola za kontinuirano praćenje stabilnosti i protokola za ispitivanje početne stabilnosti predate u dokumentaciji za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet.
6.29. Broj serija uključenih u studije stabilnosti i učestalost ispitivanja treba da obezbede dovoljan broj podataka za procenu trenda. U slučaju da se ne zahteva drugačije, u program kontinuiranog praćenja stabilnosti treba da se uključi najmanje jedna proizvedena serija proizvoda godišnje, u svakoj pojedinačnoj jačini i svakom tipu primarnog pakovanja (osim ako u određenoj godini lek nije proizveden). Za proizvode kod kojih program kontinuiranog praćenja stabilnosti zahteva ispitivanje na životinjama i ne postoji alternativa, neophodne su validirane metode, a frekvenca ispitivanja se određuje na osnovu analize kojom se procenjuje rizik i dobit (risk-benefit). Ukoliko je to naučno opravdano, može da se primeni princip grupisanja i sortiranja, odnosno redukovanja obima studija stabilnosti i redukovanja broja uzoraka za ispitivanje stabilnosti.
6.30. U određenim situacijama, u program kontinuiranog praćenja stabilnosti treba da se uključe dodatne serije. Na primer, kontinuirana ispitivanja stabilnosti moraju da se izvrše nakon svake bitne promene ili značajnih odstupanja procesa ili postupka pakovanja. Takođe treba da se uzmu u obzir svi ponovljeni postupci proizvodnje, odnosno svaki postupak prerade ili dorade.
6.31. Rezultati kontinuiranog ispitivanja stabilnosti moraju da budu dostupni ključnom osoblju, a naročito kvalifikovanom licu za puštanje serije u promet. Ukoliko se kontinuirano ispitivanje stabilnosti vrši van mesta proizvodnje poluproizvoda (bulk) ili gotovog proizvoda, mora da postoji pisani ugovor između ugovornih strana. Nadležnim institucijama moraju na mestu proizvodnje, da budu dostupni na uvid rezultati kontinuiranog ispitivanja stabilnosti.
6.32. Odstupanje od specifikacije ili pojava neuobičajenog trenda, moraju da se ispitaju, a potvrđeno odstupanje rezultata od specifikacije ili pojava negativnog trenda prijave nadležnoj instituciji. Mogući uticaj na kvalitet serije leka u prometu treba da bude razmatran u skladu sa poglavljem 8. smernica Dobra proizvođačka praksa i u konsultaciji sa nadležnim institucijama.
6.33. Sažetak svih prikupljenih podataka, uključujući i sve u međuvremenu izvedene zaključke o programu kontinuiranog praćenja stabilnosti leka, treba da bude u pisanoj formi i ažuriran. Ovaj sažetak treba da bude podvrgnut periodičnoj proveri.
VII UGOVORNA PROIZVODNJA I KONTROLA KVALITETA
Ugovorna proizvodnja i ugovorna kontrola kvaliteta moraju da budu ispravno definisane, dogovorene i kontrolisane u cilju izbegavanja pogrešnog razumevanja odgovornosti, što može da rezultira nezadovoljavajućim kvalitetom proizvoda ili rada. Mora da postoji pisani ugovor između davaoca i primaoca ugovora koji jasno definiše obaveze svake ugovorne strane. Ugovorom jasno mora da bude utvrđen način na koji kvalifikovano lice pušta svaku seriju proizvoda u promet izvršavajući sve zakonske i ugovorne obaveze pod punom odgovornošću.
Napomena:
Ovo poglavlje govori o odgovornostima proizvođača u odnosu na nadležne institucije, a u vezi sa dobijanjem dozvole za proizvodnju i dozvole za stavljanje leka u promet. Ovim se ne želi uticati ni na koji način na odgovornost primaoca i davaoca ugovora u odnosu na korisnike, što je predmet drugih zakona.
7.1. Mora da postoji pisani ugovor koji obuhvata ugovornu proizvodnju, odnosno kontrolu kvaliteta, sa svim tehničkim detaljima dogovora.
7.2. Svi dogovori o ugovornoj proizvodnji, odnosno kontroli kvaliteta, uključujući sve predložene izmene tehničkih detalja dogovora, treba da su u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet.
7.3. Davalac ugovora je odgovoran za procenu kompetentnosti primaoca ugovora za uspešno izvršenje ugovorenih poslova i obezbeđenje usaglašenosti sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, putem odredbi ugovora.
7.4. Davalac ugovora treba da obezbedi sve neophodne informacije primaocu ugovora za korektno izvršenje svih ugovorenih poslova, u saglasnosti sa dokumentacijom dostavljenom uz zahtev za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet i drugim važećim propisima. Davalac ugovora treba da garantuje da je primalac potpuno obavešten o svim problemima u vezi sa proizvodom ili postupcima koji mogu štetno da utiču na prostorije, opremu ili zaposlene, ostale polazne materijale ili druge proizvode.
7.5. Davalac ugovora treba da garantuje da su svi proizvodi i polazne supstance, koje je dostavio primaocu, u skladu sa specifikacijama ili da je taj proizvod pušten u promet od strane kvalifikovanog lica.
7.6. Primalac treba da ima odgovarajuće sopstvene prostorije, opremu i zaposlene sa odgovarajućim kvalifikacijama i iskustvom za korektno izvršenje zahteva predviđenih ugovorom. Ugovornu proizvodnju može da obavlja samo proizvođač koji je nosilac dozvole za proizvodnju.
7.7. Primalac treba da garantuje da svi proizvodi ili polazni materijali, koji su mu dostavljeni, odgovaraju njihovoj predviđenoj nameni.
7.8. Primalac ne sme da prenese trećoj strani ni jedan od poslova koji su mu povereni po ugovoru, bez prethodne saglasnosti davaoca. Dogovori između primaoca i bilo koje treće strane moraju da garantuju da će podaci i rezultati dobijeni u toku procesa proizvodnje ili kontrole kvaliteta da budu dostupni na isti način kao i između prvobitnih ugovornih strana.
7.9. Primalac treba da obustavi sve aktivnosti koje mogu štetno da utiču na kvalitet proizvoda koji se proizvodi, odnosno ispituje za potrebe davaoca.
7.10. Ugovor, u pisanoj formi, zaključen između davaoca i primaoca mora da precizira njihove pojedinačne odgovornosti koje se odnose na proizvodnju i ispitivanje kvaliteta proizvoda. Tehnički aspekti ugovora treba da budu napisani od strane kompetentne osobe sa odgovarajućim znanjem iz farmaceutske tehnologije, ispitivanja kvaliteta lekova i dobre proizvođačke prakse. Svi dogovori koji se odnose na ugovornu proizvodnju i kontrolu kvaliteta treba da budu u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet i odobreni od obe strane.
7.11. Ugovorom treba da bude tačno određen način na koji kvalifikovano lice za puštanje serije leka u promet obezbeđuje da je svaka serija leka proizvedena i kontrolisana u skladu sa zahtevima dozvole za stavljanje leka u promet.
7.12. Ugovorom jasno treba da se odredi osoba odgovorna za nabavku polaznih supstanci i supstanci neophodnih za ispitivanje kvaliteta, kao i osobe odgovorne za proizvodnju, kontrolu kvaliteta, uzorkovanje i procesnu kontrolu, odnosno kvalifikovano lice odgovorno za puštanje serije leka u promet. U slučaju ugovorne kontrole kvaliteta, ugovorom treba odrediti da li primalac ugovora uzima uzorke u prostorijama proizvođača ili ne.
7.13. Evidencije o proizvodnji, izvršenom ispitivanju kvaliteta leka i distribuciji leka, kao i referentni uzorci treba da se čuvaju kod davaoca ugovora ili da mu budu dostupni. U slučaju reklamacije ili sumnje na neispravnost, sva dokumentacija relevantna za procenu kvaliteta proizvoda mora biti dostupna i specifikovana u skladu sa procedurom o neispravnosti, odnosno povlačenju davaoca ugovora.
7.14. Ugovorom treba da se omogući davaocu ugovora proveru proizvodnih prostorija i opreme primaoca ugovora.
7.15. U slučaju ugovorne kontrole kvaliteta, primalac ugovora (ugovorna kontrolna laboratorija) treba da shvati da podleže inspekciji nadležnih organa.
VIII REKLAMACIJE I POVLAČENJE PROIZVODA IZ PROMETA
Sve reklamacije i druge informacije koje se odnose na moguće oštećenje proizvoda ili proizvode sa nedostatkom treba da budu pažljivo analizirane u skladu sa pisanom procedurom. U cilju dodatnog obezbeđenja, u skladu sa čl. 117 Direktive 2001/83/ES i čl. 84. Direktive 2001/82/ES, za sve proizvode za koje se zna ili sumnja da su oštećeni ili da imaju nedostatke, treba da se obezbedi sistem za trenutno i efikasno povlačenje iz prometa.
8.1. Treba da se odredi odgovorna osoba za ispitivanje reklamacija iz prometa i donošenje odluka o merama koje treba preduzeti, kao i dovoljan broj zaposlenih koji u tom postupku učestvuju. U slučaju da ta osoba nije i kvalifikovano lice odgovorno za puštanje serije leka u promet, ono mora da bude obavešteno o svakoj reklamaciji, ispitivanju sprovedenom u vezi sa reklamacijom ili o povlačenju leka.
8.2. Mora da postoji pisana procedura u kojoj se opisuju mere koje treba preduzeti, uključujući i procenu potrebe povlačenja leka iz prometa u slučaju reklamacije koja podrazumeva eventualnu neispravnost proizvoda.
8.3. Svaka reklamacija koja se odnosi na neispravnost proizvoda treba da bude zabeležena, zajedno sa svim originalnim podacima, i potpuno ispitana. Osoba odgovorna za kontrolu kvaliteta mora da bude uključena u ispitivanje svake neusaglašenosti proizvoda.
8.4. Ako se otkrije ili sumnja u neispravnost jedne serije proizvoda, potrebno je da se provere i druge serije leka, kako bi se utvrdilo da li su i one neispravne. Posebno treba da se ispitaju one serije leka koje sadrže prerađene delove neispravne serije.
8.5. Sve odluke i preduzete mere u vezi sa reklamacijom proizvoda, treba da se evidentiraju i pozivajući se na odgovarajuće evidencije o proizvodnji i pakovanju serije leka.
8.6. Evidencije o reklamacijama treba da se redovno pregledaju radi utvrđivanja bilo kakvih indikacija na specifične ili probleme koji se ponavljaju, a koji zahtevaju pažnju i moguće povlačenje leka iz prometa.
8.7. Posebna pažnja treba da se obrati na reklamaciju u slučaju sumnje na falsifikovan lek.
8.8. Nadležna institucija mora da bude obaveštena ukoliko proizvođač razmatra preduzimanje mera u slučaju neispravne proizvodnje, oštećenja proizvoda, otkrivanja falsifikata ili bilo kakvog drugog, ozbiljnog problema u pogledu kvaliteta leka.
Povlačenje proizvoda iz prometa
8.9. Treba da se odredi odgovorna osoba za izvršenje i koordinaciju povlačenja leka iz prometa, koja mora da ima na raspolaganju odgovarajući broj zaposlenih lica kao podršku u obavljanju svih aktivnosti vezanih za povlačenje leka, u zavisnosti od stepena hitnosti. Odgovorna osoba za povlačenje leka iz prometa mora da bude nezavisna od prodaje i marketinga. U slučaju da ova osoba nije i kvalifikovano lice odgovorno za puštanje serije leka u promet (QP), ona mora da obavesti o svakom postupku povlačenja leka imenovanu QP osobu.
8.10. U cilju organizovanja svih aktivnosti vezanih za povlačenje leka iz prometa treba da postoji utvrđena pisana procedura, koja mora redovno da proverava i, po potrebi ažurira.
8.11. Potrebno je da se obezbedi mogućnost trenutnog otpočinjanja postupka povlačenja leka u bilo koje vreme.
8.12. O nameri povlačenja leka iz prometa, zbog toga što jesu ili se sumnja da su neispravni, moraju biti odmah obaveštene sve nadležne institucije zemalja u kojima je proizvod distribuiran.
8.13. Evidencije o distribuciji leka moraju da budu uvek na raspolaganju osobi odgovornoj za povlačenje leka iz prometa i treba da sadrže dovoljno podataka o veletrgovinama i kupcima koji se direktno snabdevaju (adresa, broj telefona, odnosno faksa u toku i nakon radnog vremena, isporučenim serijama i količinama), uključujući i izvezene proizvode i dostavljene uzorke leka.
8.14. U toku ispitivanja povučenih proizvoda i do donošenja odluke o njihovoj daljoj sudbini, oni moraju da se obeleže na odgovarajući način i čuvaju odvojeno u obezbeđenom i za to predviđenom prostoru.
8.15. Postupak povlačenja leka iz prometa treba da bude evidentiran, a završni izveštaj, u pisanoj formi, treba da obuhvati i usaglašavanje distribuiranih i iz prometa povučenih količina leka.
8.16. Efikasnost postupka za povlačenje leka treba da se s vremena na vreme, proverava.
Interne provere treba da se vrše radi praćenja primene i usaglašenosti sa principima Dobre proizvođačke prakse, kao i radi predlaganja neophodnih korektivnih mera.
9.1. U cilju potvrđivanja usaglašenosti sa principima obezbeđenja kvaliteta, potrebno je da se periodično, po unapred definisanom planu, proverava osoblje, prostorije, oprema, dokumentacija, proizvodnja, kontrola kvaliteta, distribucija lekova, rešavanje reklamacija i povlačenje lekova iz prometa i interne provere.
9.2. Interne provere, nezavisno i detaljno, treba da obavlja kompetentna osoba(e) zaposlena u toj firmi. Nezavisna inspekcija spoljnih eksperata može takođe biti korisna.
9.3. Sve interne provere treba da se evidentiraju. Izveštaj treba da sadrži sva zapažanja uočena tokom provere, kao i predloge korektivnih mera. Takođe treba da se evidentiraju naknadno preduzete aktivnosti.
Aneksi 1-17 i 19 odštampani su uz ovu praksu i čine njen sastavni deo.
Ove smernice objaviti u "Službenom glasniku RS".
ANEKS 1 - PROIZVODNJA STERILNIH LEKOVA
Napomena:
Aneks 1 smernice Dobre proizvođačke prakse (GMP) daje dodatna uputstva o primeni smernica GMP u proizvodnji sterilnih lekova. Aneksom su obuhvaćene preporuke standarda o čistoći sredine u čistim sobama. Ovo uputstvo je usklađeno sa internacionalnim standardom EN/ISO 14644-1 i izmenjeno radi harmonizacije, vodeći računa o specifičnostima koje se odnose na proizvodnju sterilnih lekova.
Aneks ne daje detaljne metode za određivanje čistoće vazduha i površina, odnosno za mikrobiološka ispitivanja. On se poziva na druge vrste dokumenata kao što su CEN/ISO standardi.
Proizvodnja sterilnih proizvoda podleže posebnim zahtevima kako bi se rizik od mikrobiološke kontaminacije, kontaminacije česticama i pirogenim supstancama smanjio na minimum. Proizvodnja sterilnih proizvoda mnogo zavisi od znanja, obučenosti i ponašanja osoblja koje obavlja proizvodnju. Obezbeđenje kvaliteta je od posebnog značaja, tako da se pri ovoj vrsti proizvodnje moraju strogo poštovati procedure i pažljivo uspostavljene i validirane metode. Sterilnost i drugi zahtevi kvaliteta, ne smeju da se ispituju samo u završnim postupcima proizvodnje i nije dovoljno samo da budu potvrđeni u završnoj kontroli kvaliteta gotovog proizvoda.
1. Proizvodnja sterilnih proizvoda treba da se obavlja u čistim prostorima ("čistim sobama") sa obezbeđenim ulazom, preko vazdušnih propusnika, za osoblje, odnosno opremu i polazne materijale. Čisti prostori moraju da se održavaju prema odgovarajućem standardu čistoće, a dovod vazduha treba da bude preko filtera odgovarajuće efikasnosti.
2. Različiti postupci pripreme komponenti, izrade proizvoda i punjenja treba da se obavljaju u posebnim prostorima, odnosno prostorijama u okviru čistog prostora. Proizvodni postupci su podeljeni u dve kategorije: prva - oni u kojima se proizvod steriliše na kraju procesa, i druga - oni koji se, u nekoj ili u svim fazama, sprovode u aseptičnim uslovima.
3. Čisti prostori za proizvodnju sterilnih proizvoda su klasifikovani u skladu sa zahtevanim karakteristikama vazduha. Svaki proizvodni postupak zahteva određen stepen čistoće vazduha u toku rada, kako bi se smanjio na minimum rizik od kontaminacije proizvoda ili materijala koji se koriste u proizvodnji, česticama ili mikroorganizmima Kako bi se zadovoljili uslovi "u radu", ovi prostori treba da budu projektovani tako da se postigne odgovarajući specifikovan nivo čistoće vazduha u stanju "mirovanja". Stanje "mirovanja" je ono stanje pri kome su sve instalacije postavljene i rade, proizvodna oprema je kompletirana, ali osoblje koje treba da radi nije prisutno. Stanje "u radu" je ono stanje pri kome instalacije funkcionišu na definisan način, uz prisustvo i rad prethodno određenog broja osoblja. Stanje "u radu" i stanje "mirovanja" treba da se definišu za svaki čist prostor ili deo čistog prostora.
Postoje 4 klase čistih prostora za proizvodnju sterilnih lekova:
Klasa A: ograničena zona u kojoj se vrše visoko rizični postupci, npr. prostor u kojem se vrši postupak punjenja, prostor u kojem se nalaze stakleni kontejneri sa zatvaračima, odnosno otvorene ampule i bočice, prostori u kojima se uspostavljaju aseptične veze. Uglavnom se takvi uslovi postižu u radnom prostoru sa laminarnim protokom vazduha. Sistemi laminarnog protoka vazduha moraju imati ujednačenu brzinu vazduha od 0,36 m/s - 0,54 m/s (orijentaciona vrednost) za postupke u otvorenim čistim prostorima.
Održavanje laminarnog protoka vazduha treba da bude dokazano i validirano. Model protoka vazduha koji nije laminaran i koji je niže brzine od preporučenih može se koristiti u zatvorenim izolatorima i kabinetima čijem radnom prostoru može da se priđe samo preko sistema rukavica/rukav.
Klasa B: za aseptičnu pripremu i punjenje klasa B je okruženje za zonu klase A.
Klasa C i D: čisti prostori za izvođenje manje rizičnih faza u proizvodnji sterilnih proizvoda.
U sledećoj tabeli dat je prikaz klasifikacije prostora prema veličini čestica:
Klasa |
stanje "mirovanja" (b) |
stanje "u radu" (b) |
|||
maksimalan broj dozvoljenih čestica/m3 jednak ili iznad (a) |
|||||
0,5 mm (d) |
5 mm |
0,5 mm (d) |
5 mm |
||
A |
3.500 |
1 (e) |
3.500 |
1 (e) |
|
B (c) |
3.500 |
1 (e) |
350.000 |
2.000 |
|
C (c) |
350.000 |
2.000 |
3.500.000 |
20.000 |
|
D (c) |
3.500.000 |
20.000 |
nije definisano (ф) |
nije definisano (ф) |
|
Napomene:
(a) Merenje čestica se vrši pomoću posebnog brojača čestica kojim se određuje koncentracija čestica određene veličine, iste ili veće od navedenog opsega. Za praćenje koncentracije čestica u zoni klase A treba da se koristi sistem za kontinuirano merenje, koji se preporučuje i za zone klase B u okruženju. Za rutinska ispitivanja ukupna zapremina uzorka ne sme da bude manja od 1 m3 za zone klase A i B, a po mogućstvu i za zone klase C.
(b) Posebni uslovi, dati u tabeli za broj čestica, za stanje "mirovanja", treba da se postignu u uslovima bez prisustva određenog osoblja, nakon kratkog perioda "čišćenja" od 15-20 minuta (preporučena vrednost iz smernice) posle završetka procesa. Zahtev za broj čestica za klasu A "u radu", prikazan u tabeli, mora da se održava u zoni koja neposredno okružuje proizvod, kad god su proizvod ili otvoreni kontejner izloženi uticaju okolnog prostora. Prihvatljivo je da nije uvek moguće dokazati usaglašenost sa standardima za broj čestica na mestu punjenja, kada je punjenje u toku, usled nagomilavanja čestica ili kapljica koje potiču od samog proizvoda.
(c) Kako bi se postigle B, C i D klase čistoće vazduha, broj vazdušnih izmena treba da bude srazmeran veličini prostorije, opreme, kao i prisutnom osoblju. Ventilacioni sistem treba da bude snabdeven odgovarajućim filterima, kao što su HEPA filteri za klase A, B i C.
(d) Standardi za maksimalan broj dozvoljenih čestica u stanju "mirovanja" i "u radu" približno odgovaraju klasama čistoće datim u EN/ISO 14644-1 za čestice veličine 0,5 mm.
(e) Za ove zone se očekuje da su potpuno bez čestica veličine 5 mM ili većih od 5 mM. Pošto je statistički značajno odsustvo čestica nemoguće dokazati, ograničenje je 1 čestica/m3. U toku kvalifikacije čistog prostora ("čistih soba") neophodno je da se dokaže da se zadate vrednosti mogu održavati.
(f) Zahtevi i granične vrednosti zavise od vrste operacija koje će da se izvode.
Ostali parametri kao što su temperatura i relativna vlažnost zavise od prirode proizvoda i operacija koje se izvode. Oni ne smeju da utiču na definisane standarde čistoće.
Primeri operacija koje se vrše u različitim klasama čistoće dati su u tabeli (videti tačke 11. i 12).
klasa |
Za proizvode koji se sterilišu na kraju procesa (videti tačku 11) |
A |
Punjenje proizvoda, uz neuobičajeni rizik |
C |
Priprema rastvora, uz neuobičajeni rizik. Punjenje proizvoda |
D |
Priprema rastvora i komponenata za sledeće punjenje |
|
|
klasa |
Za aseptične postupke (videti tačku 12) |
A |
Aseptična priprema i punjenje |
C |
Priprema rastvora za filtraciju |
D |
Rukovanje komponentama nakon pranja |
4. Prostori treba da se kontrolišu tokom celog procesa proizvodnje, kako bi se pratili broj i veličina čestica u prostorima različitih klasa čistoće.
5. Kad se obavlja aseptičan postupak, kontrolisanje treba da bude često, uz upotrebu metoda kao što su: taložne ploče, volumetrijsko uzorkovanje vazduha, kao i uzimanje uzoraka sa površina (npr. brisevi i kontaktne ploče). Metode uzorkovanja koje se koriste "u radu" ne bi trebalo da utiču na čistoću prostora. Rezultati praćenja i kontrolisanja čistoće prostora obavezno moraju da se razmotre pri pregledu kompletne dokumentacije o proizvedenoj seriji, kako bi se odobrilo puštanje serije leka u promet. Nakon kritičnih postupaka mora da se izvrši kontrola čistoće površina i osoblja.
U nekim slučajevima je potrebna i dodatna mikrobiološka kontrola nakon proizvodnog procesa, npr. posle validacije procesa, čišćenja i sanitacije.
U sledećoj tabeli date su preporučene granične vrednosti za mikrobiološka ispitivanja čistih prostora "u radu":
preporučene granične vrednosti mikrobiološke kontaminacije (a) |
||||
klasa |
uzorak vazduha |
taložne ploče |
kontaktne ploče |
otisak rukavice, |
A |
< 1 |
< 1 |
< 1 |
< 1 |
B |
10 |
5 |
5 |
5 |
C |
100 |
50 |
25 |
- |
D |
200 |
100 |
50 |
- |
Napomene:
a) date su srednje vrednosti.
b) pojedinačne taložne ploče mogu da budu izložene manje od 4 sata.
6. Moraju da se odrede upozoravajuće i akcione granične vrednosti za čestičnu i mikrobiološku kontaminaciju. Standardnim operativnim postupkom moraju se propisati korektivne mere za slučajeve prekoračenja ovih graničnih vrednosti.
7. Korišćenje izolatorske tehnologije, u cilju smanjenja na najmanju moguću meru intervencije ljudi u proizvodnim prostorima, može da dovede do značajnog smanjenja rizika od kontaminacije mikroorganizmima iz okolne sredine, proizvoda koji se izrađuju u aseptičnim uslovima. Postoji veliki broj različitih tipova izolatora i prenosnih uređaja. Izolator i radna sredina treba da budu projektovani tako da se u zoni okruženja dostigne odgovarajući kvalitet vazduha. Izolatori se prave od različitih materijala, koji su više ili manje podložni pucanju i propuštanju. Prenosni uređaji mogu da budu različiti, sa jednim ili duplim vratima ili mogu biti potpuno zatvoreni sistemi sa sterilizatorima koji predstavljaju sastavni deo tog zatvorenog sistema. Prenos materijala, iz uređaja i u uređaj, je jedan od najvećih potencijalnih izvora kontaminacije. Prostor unutar izolatora je lokalizovana zona za visokorizične operacije, mada se prihvata da laminarni protok vazduha možda ne postoji u radnom prostoru kod svih tipova uređaja. Klasifikacija vazduha koja se zahteva za okruženje zavisi od dizajna izolatora i njegove primene. Čistoća prostora se mora kontrolisati, a za aseptičnu izradu ona mora da bude najmanje D klase.
8. Izolatore treba koristiti tek nakon odgovarajuće validacije. Validacija treba da uzme u obzir sve kritične faktore izolatorske tehnologije, na primer, kvalitet vazduha unutar i izvan izolatora, sanitaciju izolatora, proces prenosa i integritet izolatora.
9. Praćenje i kontrolisanje neophodnih parametara mora se obavljati rutinski i trebalo bi da obuhvati često ispitivanje na propustljivost izolatora i specijalnih kabineta kod kojih operater može da priđe radnom prostoru samo pomoću sistema rukavica/rukav.
Tehnologija formiranja/punjenja/zatapanja
10. Uređaji za formiranje, odnosno punjenje, odnosno zatapanje su namenski napravljene mašine kojima se tokom kontinuiranog procesa formira kontejner od termoplastičnog granulata, puni i onda zatapa, pomoću jedne automatske mašine. Oprema za formiranje, odnosno punjenje, odnosno zatapanje koja se koristi za aseptičnu proizvodnju snabdevena je efikasnim vazdušnim "tušem" klase A, može se instalirati u sredini koja je najmanje C klase čistoće, pod uslovom da se koristi odeća predviđena za klasu A/B.
U fazi mirovanja sredina mora da zadovoljava granične vrednosti za žive i nežive čestice, a u toku rada samo granične vrednosti za žive čestice. Opremu za formiranje, odnosno punjenje, odnosno zatapanje koja se koristi za izradu proizvoda čija se sterilizacija vrši na kraju procesa proizvodnje, treba instalirati u sredini koja je najmanje klase D.
Zbog ove specijalne tehnologije, posebna pažnja treba da se obrati na sledeće: dizajn i kvalifikaciju opreme, validaciju i mogućnost vršenja ponovljenih postupaka čišćenja "na licu mesta" i sterilizacije "na licu mesta", uslove sredine čistog prostora u kome je oprema smeštena, obuku i zaštitnu odeću osoblja, sve intervencije na kritičnim delovima opreme, uključujući i aseptično montiranje pre početka punjenja.
Proizvodi koji se sterilišu na kraju procesa
11. Priprema komponenti i većine proizvoda treba da se obavlja u sredini koja je najmanje klase D, koja je pogodna za postupak filtracije i sterilizacije, kako bi se sveo na minimum rizik od kontaminacije mikroorganizmima i drugim česticama. Kada za proizvod postoji visok ili neuobičajen rizik od mikrobiološke kontaminacije (npr. jer proizvod aktivno potpomaže rast mikroorganizama, kada se mora dugo čuvati pre sterilizacije, ili kada proizvod nije proizveden u zatvorenim sistemima), pripremu treba vršiti u sredini koja je klase C.
Punjenje proizvoda koji se sterilišu na kraju procesa proizvodnje, mora se obavljati u sredini koja je najmanje klase C.
Kada je proizvod izložen neuobičajenom riziku od kontaminacije u radnoj sredini, na primer zato što se punjenje obavlja sporo ili kontejneri imaju široko grlo ili su izloženi duže od nekoliko sekundi pre zatvaranja, punjenje treba da se vrši u prostoru klase A, u okruženju koje odgovara najmanje klasi C. Izrada i punjenje masti, krema, suspenzija i emulzija treba da se obavlja u sredini klase C pre završne sterilizacije.
12. Posle pranja, komponentama treba da se rukuje u sredini koja je najmanje D klase čistoće. Rukovanje sterilnim polaznim materijalima i komponentama, osim ako ne podležu kasnije tokom proizvodnje sterilizaciji ili filtraciji kroz filtere koji zadržavaju mikroorganizme, treba da se obavlja u sredini klase A, sa okruženjem klase B.
Pripremu rastvora koji se sterilno filtriraju tokom procesa, treba da se vrši u sredini klase C, a ukoliko se ne vrši filtracija, pripremu materijala i proizvoda treba da se vrši u sredini klase A, sa okruženjem klase B.
Rukovanje i punjenje aseptično pripremljenih proizvoda treba vršiti u sredini klase A, sa okruženjem klase B.
Pre završetka zatvaranja, prenos delimično zatvorenih kontejnera, kao što je slučaj kod liofilizacije, treba da se obavi u sredini klase A, sa okruženjem klase B, ili u zatvorenim tacnama za prenos u sredini klase B.
Priprema i punjenje sterilnih masti, krema, suspenzija i emulzija treba da se vrši u sredini klase A, sa okruženjem klase B, kada je proizvod izložen, a ne podleže naknadnoj filtraciji.
13. U čistim prostorima treba da bude prisutan samo minimalan broj osoblja; što je posebno važno u toku aseptičnog postupka. Inspekcije i kontrole treba da se obavljaju izvan čistih prostora koliko god je dalje moguće.
14. Svo osoblje (uključujući i ono zaduženo za čišćenje i održavanje) koje radi u ovim prostorima treba redovno da se obučava o svim važnim aspektima bitnim za ispravnu proizvodnju sterilnih proizvoda. Ova obuka treba da obuhvati i higijenu, kao i osnovne elemente mikrobiologije. Kada spoljno osoblje, koje nije prošlo takvu obuku treba da se uvede u čist prostor (npr. ugovorni izvođači nekih radova ili redovnog održavanja), treba da se obrati posebna pažnja uputstvima koja im se daju i treba da se nadgledaju.
15. Osoblje koje radi sa materijalom od tkiva životinjskog porekla ili kulturama mikroorganizama, različitim od onih koji se koriste u tekućoj proizvodnji, ne sme da ulazi u prostore u kojima se proizvode sterilni proizvodi, osim ako se ne sprovode rigorozne i jasno definisane procedure ulaska.
16. Visoki standardi lične higijene i čistoće su veoma bitni. Zaposlenom osoblju, koje radi na proizvodnji sterilnih proizvoda, treba dati uputstva da prijave svaki slučaj koji može dovesti do širenja velikog broja zagađivača i različitih vrsta zagađivača; poželjne su zdravstvene provere u tom smislu. Odgovorna osoba za sterilnu proizvodnju mora da preduzme odgovarajuće mere u vezi osoblja koje može predstavljati neprimerenu mikrobiološku opasnost.
17. Presvlačenje i pranje treba da se obavljaju u skladu sa pisanom procedurom, koja je ustanovljena tako da minimizira kontaminaciju odeće koja se nosi u čistom prostoru ili prenošenje zagađivača u čiste prostore.
18. Ručni satovi, šminka i nakit ne smeju da se nose u čistim prostorima.
19. Odeća i njen kvalitet treba da odgovaraju proizvodnom postupku i klasifikaciji radnog prostora. Istu treba nositi tako da proizvod bude zaštićen od kontaminacije.
Opis odeće koja je potrebna za svaku klasu:
Klasa D: Kosa i, kad je to primenljivo, brada treba da su pokriveni. Moraju da se nosi zaštitna odeća i odgovarajuća obuća ili nazuvci. Treba preduzeti odgovarajuće mere kako bi se izbegla bilo kakva kontaminacija čistog prostora iz spoljašnje sredine.
Klasa C: Kosa i, kad je to primenljivo, brada i brkovi moraju da budu pokriveni. Mora da se nosi odeća iz jednog ili dva dela, skupljena na zglobovima, i sa visokim okovratnikom, kao i odgovarajuća obuća ili nazuvci, sa kojih ne smeju da otpadaju vlakna ili čestice.
Klasa A/B: Kapa mora u potpunosti da pokriva kosu, i, kad je to primenljivo, bradu i brkove; treba da se uvuče u okovratnik odela; maska za lice mora da se nosi kako bi se sprečilo raspršivanje kapljica. Moraju da se nose odgovarajuće sterilisane gumene ili plastične rukavice koje nisu posute puderom, kao i sterilisana ili dezinfikovana obuća. Nogavice pantalona treba ugurati u obuću, a rukave odeće u rukavice. Sa zaštitne odeće ne smeju da otpadaju vlakna ili čestice, i treba da bude takva da zadržava čestice koje otpadaju sa tela.
20. U prostorije za presvlačenje koje vode u prostorije klase čistoće B i C ne bi trebalo da se unosi odeća koja se nosi van ove klase. Za svakog radnika u prostoru klase A/B, mora da se obezbedi čisto, sterilno (sterilisano ili na odgovarajući način dezinfikovano) zaštitno odelo za svaki radni postupak. Rukavice treba redovno dezinfikovati tokom rada. Maske i rukavice moraju se menjati najmanje za svaki radni postupak.
21. Odeću za čiste prostore treba da se održavaju na takav način da se ne skupljaju dodatni zagađivači koji kasnije mogu da se rasijavaju u prostor. Ove radnje treba da se vrše u skladu sa pisanim procedurama. Poželjno je da postoje odvojene perionice za takvu odeću. Neadekvatno postupanje sa odećom oštećuje vlakna i povećava rizik od nagomilavanja čestica.
22. U čistim prostorima sve izložene površine treba da budu glatke, nepropustljive i bez pukotina kako bi se gomilanje ili sakupljanje čestica ili mikroorganizama svelo na minimum i kako bi se omogućila redovna primena sredstava za čišćenje i dezinfekciju, tamo gde se koriste.
23. Da bi se smanjilo sakupljanje prašine i da bi se olakšalo čišćenje, ne smeju da postoje udubljenja koja se ne mogu čistiti, a prisustvo izbočina, polica, ormara i pribora se mora svesti na minimum. Vrata treba napraviti tako da se izbegnu udubljenja koja se ne mogu očistiti; iz tog razloga klizajuća vrata su neodgovarajuća.
24. Lažne tavanice bi trebalo da budu zaptivene kako ne bi došlo do kontaminacije iz prostora iznad njih.
25. Cevi, kanali i drugi vodovi moraju da se instaliraju tako da se ne stvaraju udubljenja, nezaptiveni otvori i površine koje se teško čiste.
26. Slivnici i odvodi bi trebalo da se zabrane u prostorima klase A/B, u kojima se obavlja aseptičan postupak proizvodnje. U drugim prostorima pneumatične barijere bi trebalo da se smeste između mašine ili slivnika i odvoda. U čistim sobama niže klase čistoće treba da se postave podni odvodi sa poklopcem ili hermetičkim zaklopcem za vodu kako bi se sprečilo vraćanje tečnosti.
27. Prostorije za presvlačenje treba da su napravljene kao vazdušni propusnici, da se koriste tako da obezbeđuju fizičku razdvojenost različitih faza presvlačenja i da kontaminaciju zaštitne odeće mikroorganizmima i česticama svode na minimum. Treba ih efikasno "ispirati" filtriranim vazduhom. Poslednja faza prostora za presvlačenje mora da bude, u stanju mirovanja, iste klase čistoće kao i prostor u koji ta prostorija vodi. Ponekad je poželjno da postoje posebne prostorije za presvlačenje pri ulasku i izlasku iz čistog prostora. Uglavnom, uređaji za pranje ruku treba da postoje samo u prvoj fazi prostorije za presvlačenje.
28. Ne treba istovremeno da se otvaraju oba vrata vazdušnog propusnika. Treba da se postavi sistem međusobnog blokiranja (interlock sistem) ili sistem vizuelnog, odnosno zvučnog upozorenja, kako bi se sprečilo otvaranje više od jednih vrata u istom trenutku.
29. Dovod filtriranog vazduha treba da održava pozitivan pritisak u odnosu na okolne prostore niže klase čistoće pod svim radnim uslovima, i treba efikasno da "ispira" prostor. Susedne prostorije različitih klasa čistoće treba da imaju razliku u pritisku od 10-15 paskala (preporučene vrednosti iz smernice). Posebna pažnja treba da se obratiti zaštiti zone najvećeg rizika, odnosno neposrednog okruženja kome su izloženi proizvod i čiste komponente koje dolaze u kontakt sa proizvodom. Preporuke u vezi sa dovodom vazduha i diferencijalnim pritiskom treba da se modifikuju tamo gde je neophodno da se zadrže materijali poput patogena, visoko toksičnih, radioaktivnih ili materijala ili proizvoda sa živim virusima ili bakterijama. Za neke postupke može da bude neophodno da se izvrši dekontaminacija prostora i tretman vazduha koji izlazi iz čistog prostora.
30. Treba da se dokaže da model protoka vazduha ne predstavlja rizik od kontaminacije, npr. treba voditi računa da se osigura da se protokom vazduha ne prenose čestice koje nastaju od osoblja, proizvodnih operacija ili mašina, u zonu većeg rizika po proizvod.
31. Treba obezbediti alarmni sistem koji upozorava u slučaja kvara dovoda vazduha. Indikatori razlike u pritiscima treba da su postavljeni između prostora u kojima su te razlike značajne. Ove razlike u pritiscima treba redovno zapisivati ili dokumentovati na neki drugi način.
32. Transportna traka ne sme da prolazi kroz pregradu između prostora klase A i B i proizvodnog prostora niže čistoće vazduha, osim ako se traka stalno ne steriliše (npr. u tunelu za sterilizaciju).
33. Koliko god je to moguće, oprema, postrojenja, uređaji i pribor treba da budu tako dizajnirani i instalirani da postupak održavanja i popravke mogu da se vrše izvan čistog prostora. Ukoliko je potrebna sterilizacija, treba je izvršiti nakon kompletnog ponovnog montiranja, kad god je to moguće.
34. Kada se održavanje opreme obavlja unutar čistog prostora, taj prostor treba da se očisti, dezinfikuje, odnosno steriliše ako je potrebno, pre ponovnog započinjanja proizvodnje, ako nisu održani traženi standardi čistoće, odnosno aseptični uslovi tokom rada.
35. Postrojenja za prečišćavanje i sistem za distribuciju vode treba da su tako dizajnirani, napravljeni i održavani da obezbede pouzdan izvor vode odgovarajućeg kvaliteta. Oni ne bi trebalo da rade izvan propisanog kapaciteta. Voda za injekcije treba da se proizvodi, skladišti i distribuira na takav način da se spreči rast mikroorganizama, na primer, uz stalnu cirkulaciju na temperaturi iznad 70°C.
36. Sva oprema kao što su sterilizatori, sistemi za ventilaciju i filtriranje vazduha, filteri za vazduh i gasove, sistemi za prečišćavanje vode, proizvodnju, skladištenje i distribuciju, treba da se validiraju i održavaju prema planu; njihovo vraćanje u upotrebu mora biti odobreno.
37. Sanitacija u čistim prostorima je od posebne važnosti. Čišćenje treba da se obavi u skladu sa pisanim programima. Kada se koriste dezinfekciona sredstva, treba da se koristi više od jedne vrste. Praćenje treba da se sprovodi redovno kako bi se otkrio razvoj rezistentnih sojeva.
38. Treba da se ispituju dezinfekciona sredstva i deterdženti na mikrobiološku čistoću; razblaženi rastvori treba da se drže u prethodno očišćenim kontejnerima i treba da se ih skladište samo u okviru definisanog perioda vremena, osim ako su sterilisani. Dezinfekciona sredstva i deterdženti koji se koriste u prostorima klase A i B treba da budu sterilni pre upotrebe.
39. Fumigacija čistih prostora može da bude od koristi u svrhu smanjenja mikrobiološke kontaminacije na nedostupnim mestima.
40. Treba da se preduzmu mere predostrožnosti kako bi se rizik od kontaminacije tokom svih proizvodnih postupaka, uključujući i faze pre sterilizacije, sveo na minimum.
41. Preparati mikrobiološkog porekla ne smeju da se proizvode ili pune u prostorima koji se koriste za proizvodnju drugih lekova, međutim, vakcine od mrtvih organizama, ili ekstrakti bakterija mogu da se pune, posle inaktivacije, u istim proizvodnim prostorima kao i drugi sterilni proizvodi, odnosno lekovi.
42. Validacija aseptičnog postupka mora da uključi test simulacije procesa uz korišćenje hranljive podloge (podloga-punilac). Izbor hranljive podloge treba da se obavi na osnovu doze i oblika proizvoda kao i selektivnosti, bistrine, koncentracije i pogodnosti za sterilizaciju same hranljive podloge. Test simulacije procesa treba, što je moguće bolje, da podražava rutinsku aseptičnu pripremu i da obuhvati sve kritične korake koji potom slede u proizvodnji. Treba takođe da se uzmu u obzir različite intervencije za koje se zna da se događaju tokom redovne proizvodnje, kao i situacije u najgorem slučaju. Test simulacije procesa treba da se obavi kao početna (inicijalna) validacija sa tri uzastopna zadovoljavajuća simulaciona testa po smeni i da se ponavlja u definisanim intervalima, kao i nakon bilo koje značajne izmene XVAC-sistema, opreme, procesa i broja smena. Uobičajeno, test simulacije treba da se ponovi dva puta godišnje po smeni i procesu. Broj kontejnera napunjenih podlogom treba da bude dovoljan da omogući valjanu procenu. Za male serije, broj kontejnera napunjenih podlogom treba da bude barem jednak veličini serije proizvoda. Cilj treba da bude nula rasta, ali prihvatljiv je nivo kontaminacije manji od 0,1% sa 95% stepenom pouzdanosti. Proizvođač mora da uspostavi upozoravajuće i akcione granične vrednosti. Svaka kontaminacija treba da se istraži.
43. Treba voditi računa da validacija ne ugrozi sam proces.
44. Izvori vode, oprema za preradu vode i prerađena voda treba redovno da se kontrolišu na hemijsku i mikrobiološku kontaminaciju, i kad je to potrebno, na endotoksine. Moraju se čuvati zapisi o rezultatima ispitivanja i merama koje su preduzete.
45. Aktivnosti u čistim prostorima, posebno kada su aseptični postupci u toku, treba svesti na minimum, a kretanje osoblja treba da bude kontrolisano, kako bi se izbeglo povećano gomilanje čestica i organizama usled prevelike aktivnosti. Temperatura i vlažnost u prostorima ne bi trebalo da budu neprijatno visoki, odnosno treba da budu prilagođeni odeći koja se nosi.
46. Mikrobiološka kontaminacija polaznih materijala treba da bude minimalna. Specifikacija treba da obuhvata i zahteve za mikrobiološki kvalitet kada je potreba za tim utvrđena tokom praćenja ambijentalnih uslova.
47. Prisustvo kontejnera i materijala koji su skloni stvaranju vlakana treba da se svede na minimum u čistim prostorima.
48. Kada je moguće, treba preduzeti mere da se svede na minimum čestična kontaminacija finalnog proizvoda.
49. Komponentama, kontejnerima i opremom treba da se, posle završnog čišćenja, rukuje tako da ne dođe do njihove ponovne kontaminacije.
50. Interval između pranja i sušenja i sterilizacije komponenti, kontejnera i opreme, kao i između njihove sterilizacije i upotrebe treba da se svede na minimum i treba da se postavi vremensko ograničenje koje odgovara uslovima skladištenja.
51. Vreme između početka pripreme rastvora i njegove sterilizacije ili filtracije kroz filter koji zadržava mikroorganizme treba da se svede na minimum. Treba da se ustanovi maksimalno dozvoljeno vreme za svaki proizvod, imajući u vidu njegov sastav i propisan način skladištenja.
52. Biološko opterećenje treba da se kontroliše pre sterilizacije. Treba da postoje radne granične vrednosti za mikrobiološku kontaminaciju neposredno pre sterilizacije, a koje su vezane za efikasnost metode koja se koristi. Kad je potrebno, treba da se prati odsustvo pirogenih supstanci. Sve rastvore, a posebno parenteralne rastvore velike zapremine (infuzioni rastvori), treba da se propuste kroz filter koji zadržava mikroorganizme, a koji treba da se postavi neposredno pre punjenja.
53. Komponente, kontejneri, oprema i drugi pribor koji je neophodan u čistom prostoru u kom se obavlja aseptični postupak, moraju da budu sterilisani i prebačeni u prostor kroz prolazne sterilizatore koji su smešteni u zidu, ili nekim drugim postupkom kojim se sprečava kontaminacija. Nezapaljivi gasovi treba da se propuste kroz filtere koji zadržavaju mikroorganizme.
54. Efikasnost svake nove procedure mora da se validira, a validaciju treba da se potvrdi u planiranim intervalima, koji se određuju na osnovu istorijskih podataka ili kada se izvrše značajne promene bilo u proizvodnom postupku, bilo na opremi.
55. Svi sterilizacioni procesi moraju da se validiraju. Posebna pažnja treba da se obrati kada metoda sterilizacije koja se primenjuje nije opisana u važećem izdanju Evropske farmakopeje, ili kada se koristi za proizvod koji nije običan vodeni ili uljani rastvor. Kad god je to moguće, sterilizacija toplotom je metoda izbora. U svakom slučaju, metoda sterilizacije mora da bude u saglasnosti sa dozvolom za proizvodnju i dozvolom za stavljanje leka u promet.
56. Pre primene bilo kog postupka sterilizacije treba se uveriti u njegovu pogodnost za određen proizvod i njegovu efikasnost u postizanju željenih uslova sterilizacije u svakom delu bilo kog tipa tereta, odnosno punjenja podvrgnutog procesu, i to fizičkim merenjima i biološkim indikatorima, kad je to izvodljivo. Validnost postupka mora da se potvrdi u propisanim intervalima, najmanje jedanput godišnje, kao i kada se izvrše značajne izmene na opremi. Moraju da se čuvaju zapisi o ovim rezultatima.
57. Da bi sterilizacija bila efikasna, kompletan materijal mora da se podvrgne zahtevanom postupku sterilizacije.
58. Moraju da se ustanove validirane šeme tereta, odnosno punjenja proizvoda za svaki proces sterilizacije.
59. Biološki indikatori se smatraju dodatnom metodom za kontrolu sterilizacije. Moraju da se čuvaju i koriste u skladu sa uputstvom proizvođača, a kvalitet se proverava propisanom metodom ispitivanja.
Ako se koriste biološki indikatori, moraju da se preduzmu striktne mere opreza da se izbegne prenošenje mikrobiološke kontaminacije sa njih.
60. Treba da postoje jasni načini razlikovanja proizvoda koji su sterilisani i onih koji nisu. Svaka korpa, tacna ili drugi nosač proizvoda ili komponenti mora da bude jasno obeležen etiketom sa nazivom materijala, brojem serije i naznakom da li je ili nije sterilisan. Kad je primenjivo, mogu se koristiti indikatori kao što su trake za autoklave, da se označi da li je ili nije serija (ili podserija) prošla proces sterilizacije, ali oni ustvari nisu pouzdan pokazatelj da je cela serija, odnosno šarža sterilna.
61. Zapisi o sterilizaciji treba da budu na raspolaganju za svaki ciklus sterilizacije. Oni treba da su odobreni kao sastavni deo procedure za puštanje serije leka u promet.
62. Svaki ciklus sterilizacije treba da bude zapisan na grafikonu vreme, odnosno temperatura pomoću instrumenta sa pisačem i sa dovoljno velikim mernim opsegom, ili pomoću druge adekvatne opreme odgovarajuće tačnosti i preciznosti. Pozicije temperaturnih sondi koje se koriste za kontrolu, odnosno zapisivanje treba da se odrede tokom validacije, i kad je moguće, treba da se provere u odnosu na drugu nezavisnu temperaturnu sondu smeštenu u isti položaj.
63. Mogu takođe da se koriste i hemijski ili biološki indikatori, ali ne umesto fizičkog merenja.
64. Treba da se odredi vreme potrebno da ceo teret, odnosno punjenje proizvoda dostigne propisanu temperaturu sterilizacije. To vreme mora da se odredi posebno za svaki tip tereta proizvoda koji se steriliše.
65. Nakon faze visoke temperature ciklusa sterilizacije toplotom, treba da se preduzmu mere za sprečavanje kontaminacije tokom hlađenja. Svaka tečnost ili gas za hlađenje koji dolazi u kontakt sa proizvodom treba da se steriliše, osim ako se dokaže da svaki kontejner koji curi neće da bude odobren za dalju upotrebu.
Sterilizacija vlažnom toplotom
66. Da bi se kontrolisao ceo postupak treba da se meri i temperaturu i pritisak. Kontrolni instrumenti treba da budu nezavisni od instrumenata za praćenje i beleženje. Kada se koriste automatski sistemi za kontrolu i praćenje u ovu svrhu, oni moraju da budu validirani kako bi se obezbedilo da su zadovoljeni zahtevi za kritične procese. Greške u sistemu i ciklusu treba da registruje sam sistem tako da operater može da ih uoči. Očitavanje nezavisnog indikatora temperature mora da se rutinski proverava u odnosu na zapis tokom perioda sterilizacije. Za sterilizatore koji imaju drenažu na dnu komore, može da bude neophodno da se beleži temperatura i u toj poziciji, tokom trajanja sterilizacije. Na komori treba često da se sprovodi ispitivanje "test curenja", kada kao deo ciklusa postoji vakuum faza.
67. Predmeti koji treba da se sterilišu, osim proizvoda u zatvorenim kontejnerima, treba da se umotaju u materijal koji omogućava uklanjanje vazduha i prodiranje pare, ali i sprečavanje ponovne kontaminacije posle sterilizacije. Svi delovi tereta, odnosno punjenja moraju da budu u kontaktu sa agensom za sterilizaciju na zahtevanoj temperaturi i tokom zahtevanog vremenskog perioda.
68. Treba da se vodi računa da se obezbedi da je para koja se koristi za sterilizaciju odgovarajućeg kvaliteta i da ne sadrži aditive u meri koja bi mogla da uzrokuje kontaminaciju proizvoda ili opreme.
69. Postupak koji se koristi treba da obuhvati cirkulaciju vazduha u komori i održavanje pozitivnog pritiska da bi se sprečio ulazak nesterilnog vazduha. Sav ulazni vazduh treba da prolazi kroz HEPA filter. Ako je namera da se uklone pirogene supstance ovim postupkom, moraju da se kao deo validacije koriste odgovarajuća ispitivanja uz korišćenje endotoksina.
70. Sterilizacija zračenjem se uglavnom koristi za sterilizaciju materijala i proizvoda koji su osetljivi na toplotu. Mnogi proizvodi i neki materijali za pakovanje su osetljivi na zračenje, tako da je ova metoda dozvoljena jedino u slučajevima kada je eksperimentalno potvrđeno da neće imati štetan uticaj na proizvod. Ultravioletno zračenje obično nije prihvatljiva metoda sterilizacije.
71. Tokom postupka sterilizacije mora da se meri doza zračenja. U tu svrhu, moraju da se koriste indikatori dozimetra koji su nezavisni od doze, a koji prikazuju kvantitativno merenje doze zračenja koju je sam proizvod primio. Dozimetri treba da se postave u teret proizvoda u dovoljnom broju i dovoljno blizu jedan drugom, kako bi se obezbedilo da je dozimetar uvek u opsegu zračenja. Kada se koriste plastični dozimetri, treba da se koriste u okviru vremenskog perioda njihove kalibracije. Apsorbancije dozimetra treba da se očitaju u kratkom roku nakon izlaganja zračenju.
72. Biološki indikatori mogu da se koriste kao dodatna kontrola.
73. Pri validaciji mora da se uzme u obzir uticaj gustine pakovanja proizvoda pri sterilizaciji.
74. Uputstva za rukovanje materijalima treba da spreče mešanje ozračenih i neozračenih materijala. Diskovi u boji osetljivi na zračenje treba da se koriste na svakom pakovanju da bi se ustanovila razlika u onim pakovanjima koja su podvrgnuta zračenju i onima koja nisu.
75. Ukupna doza zračenja treba da se primeni u okviru unapred određenog vremenskog intervala.
76. Ovu metodu treba da koristi samo kada nijedna druga metoda nije primenjiva. Tokom procesa validacije treba da se dokaže da nema štetnog uticaja na proizvod i da su uslovi i vreme dozvoljeno za oslobađanje od gasa takvi da snižavaju količinu preostalog gasa i produkata reakcije do definisanih prihvatljivih granica za određenu vrstu proizvoda ili materijala.
77. Direktan kontakt između gasa i ćelija mikroorganizama je od suštinskog značaja; treba da se preduzmu mere opreza kako bi se izbeglo prisustvo organizama koji se mogu naći u materijalu, kao što su kristali ili suve belančevine. Priroda i količina materijala za pakovanje mogu znatno da utiču na proces.
78. Pre izlaganja gasu, materijali treba da se dovedu na propisane uslove vlage i temperature neophodne u postupku. Vreme koje je za to potrebno treba da se podesi i uravnoteži u odnosu na potrebu da se vreme pre sterilizacije svede na minimum.
79. Svaki sterilizacioni ciklus treba da se prati uz pomoć odgovarajućih bioloških indikatora, uz upotrebu potrebnog broja indikatora raspoređenih po teretu proizvoda. Dobijeni podaci čine sastavni deo dokumentacije o seriji.
80. Za svaki sterilizacioni ciklus treba da se vode zapisi o vremenu koje je potrebno da se sprovede ciklus, o pritisku, temperaturi i vlazi u samoj komori tokom procesa, o koncentraciji gasa, kao i o ukupnoj iskorišćenoj količini gasa. Pritisak i temperatura treba da se beleže tokom celog ciklusa na dijagramu. Ovi zapisi čine sastavni deo evidencije o proizvodnji serije.
81. Nakon sterilizacije, teret proizvoda treba se skladišti na kontrolisan način, u uslovima takve ventilacije koja će omogućiti da se preostali gas i produkti reakcije smanje na definisani nivo. Postupak mora da bude validiran.
Filtracija proizvoda koji se ne mogu sterilisati u finalnom pakovanju
82. Sama filtracija se ne smatra dovoljnom kada je sterilizacija u finalnom pakovanju moguća. Prednost se daje sterilizaciji parom. Ukoliko proizvod ne može da se steriliše u finalnom pakovanju, rastvori ili tečnosti mogu da se filtriraju u prethodno sterilisan kontejner kroz sterilni filter nominalne veličine pora od 0,22 mikrona (ili manje), ili barem kroz filter koji ima identične osobine zadržavanja mikroorganizama. Takvi filteri mogu da uklone većinu bakterija i plesni, ali ne i sve viruse i mikroplazme. Treba da se razmotri mogućnost da se proces filtracije u izvesnom stepenu dopuni sa termičkom sterilizacijom.
83. Zbog potencijalnih dodatnih rizika metode filtracije u poređenju sa ostalim metodama sterilizacije, može da se preporuči dodatna filtracija, neposredno pre punjenja, kroz još jedan sterilisan filter koji zadržava mikroorganizme. Završna sterilna filtracija treba da se obavi što je bliže moguće mestu na kom se vrši punjenje.
84. Filteri treba da budu takvih karakteristika da otpuštanje vlakana bude minimalno.
85. Integritet sterilisanog filtera treba da se proveri pre upotrebe, i potvrdi neposredno posle upotrebe pomoću odgovarajućih metoda, kao što su "bubble point" (tačka izbijanja mehurića), brzina difuzije, ili test podnošenja pritiska. Vreme koje je potrebno da se filtrira poznata zapremina bulk rastvora i razlika pritisaka na filteru treba da se odrede u toku validacije, a bilo kakva značajna odstupanja od toga tokom redovne proizvodnje, treba da se zabeleže i istraže. Rezultati ovih provera treba da budu sastavni deo evidencije o proizvodnji serije. Integritet filtera za gas i vazduh treba da se potvrdi nakon upotrebe. Integritet ostalih filtera treba da se potvrđuje u odgovarajućim intervalima.
86. Isti filter ne bi trebalo da se koristi duže od jednog radnog dana, osim ako je takva upotreba validirana.
87. Filter ne bi trebalo da utiče na proizvod time što iz njega apsorbuje sastojke ili time što oslobađa supstance u njega.
Finalizacija sterilnih proizvoda
88. Kontejneri treba da se zatvaraju u skladu sa odgovarajućim, validiranim metodama. Kontejneri koji se zatvaraju zatapanjem (npr. staklene ili plastične ampule) treba da se podvrgnu 100% ispitivanju integriteta. Integritet uzoraka svih vrsta kontejnera treba da se kontroliše u skladu sa odgovarajućom metodom ispitivanja.
89. Kontejneri koji se zatvaraju pod vakuumom treba da se ispitaju na održavanje vakuma nakon odgovarajućeg, prethodno određenog vremenskog perioda.
90. Napunjeni kontejneri parenteralnih proizvoda treba da se individualno proveravaju na čestičnu kontaminaciju ili na druge nedostatke. Kada se provera obavlja vizuelno, treba je sprovoditi pod pogodnim i kontrolisanim uslovima osvetljenja i pozadine. Operateri koji obavljaju proveru treba da budu podvrgnuti redovnim pregledima očiju, sa naočarima ako ih nose i treba im omogućiti česte pauze tokom rada. Kada se koriste druge metode provere, procesi treba da se validiraju, a rad opreme proverava u prethodno utvrđenim intervalima. Moraju da se čuvaju zapisi o ovim rezultatima.
91. Ispitivanje sterilnosti koje se vrši na gotovom proizvodu treba da se posmatra samo kao poslednja u nizu kontrolnih mera, pomoću kojih se obezbeđuje sterilnost. Test sterilnosti mora da bude validiran za svaki određeni proizvod.
92. U slučajevima kada je odobreno parametarsko puštanje serije u promet, posebna pažnja treba da se obrati na validaciju i praćenje celokupnog proizvodnog procesa.
93. Uzorci koji su uzeti za ispitivanje sterilnosti moraju da budu reprezentativni i predstavljati celu seriju, ali posebno treba da obuhvate i uzorke uzete iz onih delova serije koji se smatraju najrizičnijim u pogledu kontaminacije, npr:
a) za proizvode koji su punjeni pod aseptičnim uslovima, uzorci treba da obuhvate i kontejnere napunjene na početku i na kraju svake serije i nakon nekih značajnih intervencija,
b) ili za proizvode koji su sterilisani toplotom u kontaktnim kontejnerima (unutrašnjem pakovanju), treba uzeti uzorke iz potencijalno najhladnijih delova tereta sterilizatora.
ANEKS 2 - PROIZVODNJA BIOLOŠKIH LEKOVA KOJI SE KORISTE U HUMANOJ MEDICINI
Metode koje se koriste u proizvodnji bioloških lekova spadaju u kritične, zato je značajno da postoje odgovarajući propisi i nadzor nadležnih institucija. Biološki lekovi mogu da se definišu najvećim delom na osnovu proizvodnih postupaka koji se koriste u procesu proizvodnje. Ovaj aneks se odnosi na biološke lekove1 kad su u proizvodnji korišćene:
a) mikrobiološke kulture, osim onih koje su proizvod rekombinantne DNK - tehnike;
b) mikrobiološke i ćelijske kulture, uključujući one koje su proizvod rekombinantne DNK - tehnike ili hibridoma tehnike;
c) ekstrakcije iz bioloških tkiva;
d) razmnožavanje živih agenasa na embrionima ili u životinjama.
(Za lekove iz kategorije a) ne moraju se primeniti svi aspekti ovog aneksa).
1 Biološki lekovi proizvedeni upotrebom metoda od a) do d) su: vakcine, imunoserumi, antigeni, hormoni, citokini, enzimi i drugi proizvodi fermentacije (uključujući i monoklonska antitela i proizvode dobijene iz rekombinantne DNK).
Napomena:
Ovaj aneks je u skladu sa odgovarajućim opštim zahtevima predloženim od strane SZO, a koji se odnose na proizvodne kapacitete i laboratorije za kontrolu kvaliteta. Neophodno je obratiti pažnju i na druge smernice kao što su npr. smernica za monoklonska antitela i smernica za proizvode dobijene rekombinantnom DNK - tehnikom (Propisi Evropske unije o lekovima, tom 3).
Proizvodnja bioloških lekova obuhvata određene specifičnosti uslovljene prirodom ovih proizvoda i procesima proizvodnje. Način na koji se biološki lekovi proizvode, način na koji se vrši ispitivanje kvaliteta, kao i način njihove primene, zahteva primenu posebnih mera predostrožnosti.
Za razliku od konvencionalnih lekova koji se proizvode upotrebom hemijskih i fizičkih metoda i kod kojih je moguć visok nivo doslednosti, proizvodnja bioloških lekova podrazumeva upotrebu bioloških procesa i materijala, kao što su kultivacija ćelija ili ekstrakcija materijala iz živih organizama. Ovi biološki procesi mogu da pokažu svojstvenu promenljivost, tako da opseg i priroda sporednih proizvoda variraju. Materijali koji se koriste u ovim procesima kultivacije predstavljaju dobru podlogu za razvoj mikrobioloških kontaminanata (zagađivača).
Ispitivanje kvaliteta bioloških lekova obično uključuje primenu bioloških metoda ispitivanja koje karakteriše veća promenljivost od fizičko - hemijskih ispitivanja. Procesna kontrola zato ima veliki značaj u proizvodnji bioloških lekova.
1. Osoblje koje radi u prostorima u kojima se proizvode biološki lekovi (uključujući i zaposlene zadužene za čišćenje, održavanje ili ispitivanje kvaliteta) mora da prođe dodatnu obuku specifičnu za dati proces proizvodnje i u skladu sa njihovim zaduženjima i odgovornostima. Osoblju moraju da se daju odgovarajuća uputstva i obuka iz higijene i mikrobiologije.
2. Odgovorna osoba za proizvodnju i odgovorna osoba za kontrolu kvaliteta i puštanje serije leka u promet moraju da budu osobe sa završenim fakultetima farmacije, medicine, biologije, veterinarske medicine ili hemije sa dodatnom obukom iz oblasti bakteriologije, virusologije, biometrije, imunologije, parazitologije i farmakologije, sa odgovarajućim praktičnim iskustvom koje im omogućava da obavljaju poslove iz svoje nadležnosti, kao i sa odgovarajućim znanjem o merama zaštite sredine.
3. Imunološko stanje zaposlenih je bitno za bezbednost proizvoda. Svo osoblje angažovano u proizvodnji, održavanju, ispitivanju i brizi o životinjama mora da se vakciniše odgovarajućim specifičnim vakcinama, kada je to neophodno, i moraju da budu podvrgnuti redovnoj zdravstvenoj kontroli (uključujući i inspektore). Pored očiglednog problema koji se odnosi na izloženost osoblja infektivnim agensima, potencijalnim toksinima ili alergenima, neophodno je izbeći rizik od kontaminacije proizvodne serije infektivnim agensima. Načelno, posetioci ne treba da imaju pristup proizvodnim prostorima.
4. Zaposlene promenjenog imunološkog statusa koji bi mogao štetno da utiče na kvalitet proizvoda, treba da se isključi iz rada u proizvodnim prostorima. Proizvodnja BCG vakcine i tuberkulinskih proizvoda treba da se ograniči na osoblje koje se pažljivo kontroliše redovnom proverom imunološkog statusa ili rendgenskim snimanjem pluća.
5. U toku radnog dana zaposleno osoblje ne treba da prelazi iz prostora u kom je izloženo živim organizmima ili životinjama u prostore u kojima se rukuje sa drugim proizvodima ili različitim organizmima. Ako se takav prelazak ne može izbeći, svi zaposleni moraju da se pridržavaju jasno definisanih mera dekontaminacije, uključujući i promenu odeće i obuće, a kad je to neophodno, i tuširanje.
6. Stepen kontrole sredine u pogledu čestične i mikrobiološke kontaminacije prostorija za proizvodnju treba da bude prilagođen proizvodu i odgovarajućoj fazi proizvodnog procesa, pri čemu mora da se vodi računa o nivou kontaminacije polaznih materijala i rizika u odnosu na gotov proizvod.
7. Rizik od unakrsne kontaminacije između bioloških lekova, posebno tokom onih faza proizvodnog procesa u kojima se koriste živi organizmi, može da zahteva dodatne mere predostrožnosti koje se odnose na proizvodne prostore i opremu, kao što su korišćenje namenskog prostora i opreme, kampanjska proizvodnja i upotreba zatvorenih sistema. Priroda proizvoda i opreme za njihovu proizvodnju određuju nivo razdvojenosti, potreban da se izbegne unakrsna kontaminacija.
8. U principu, posebno namenjeni proizvodni prostori treba da se koriste za proizvodnju BCG vakcine i za rukovanje živim organizmima koji se koriste u proizvodnji tuberkulinskih proizvoda.
9. Posebno namenjeni prostori treba da se koriste za rukovanje sa Basillus anthracis, Clostridium botulinum i Clostridium tetani do završetka inaktivacije.
10. Kampanjska proizvodnja prihvatljiva je za druge organizme koji stvaraju spore, s tim da prostori budu posebno namenjeni samo toj grupi proizvoda i da se u jednom vremenskom intervalu ne proizvodi više od jednog proizvoda.
11. Istovremena proizvodnja u istom prostoru, uz upotrebu zatvorenih sistema biofermentora, prihvatljiva je za proizvode kao što su monoklonska antitela i proizvodi dobijeni rekombinantnom DNK - tehnikom.
12. Proizvodni postupci posle izvršene berbe mogu da se sprovode istovremeno, u istom proizvodnom prostoru, s tim da su preduzete mere predostrožnosti da se spreči unakrsna kontaminacija. Za inaktivisane vakcine i toksoide takav paralelni proizvodni proces može da se izvodi isključivo posle inaktivacije kulture ili posle detoksifikacije.
13. Prostori pod pozitivnim vazdušnim pritiskom treba da se koriste za proizvodnju sterilnih proizvoda, ali specifični prostori u kojima postoji izloženost patogenima treba da imaju negativan pritisak u cilju izolacije. Kad se prostori pod negativnim pritiskom ili komore koriste za aseptični postupak proizvodnje patogena, oni moraju biti u okruženju sterilne zone pod pozitivnim pritiskom.
14. Uređaji za filtraciju vazduha moraju da budu specifični za odgovarajuće proizvodne prostore. Ne sme da dođe do kruženja vazduha iz prostora u kojima se rukuje živim patogenim organizmima.
15. Raspored i dizajn proizvodnih prostora i opreme treba da omogući efikasno čišćenje i dekontaminaciju (npr. fumigacijom). Postupci čišćenja i dekontaminacije treba da budu validirani.
16. Oprema koja se koristi u toku rukovanja živim organizmima treba da bude projektovana tako da održava kulture u čistom stanju, odnosno nekontaminirane iz spoljašnjih izvora.
17. Cevni razvodi, ventili i odušni filteri moraju da budu pravilno projektovani tako da olakšaju čišćenje i sterilizaciju. Treba koristiti sisteme u kojima je moguće "čišćenje na mestu" i "sterilizacija na mestu". Ventili na sudovima za fermentaciju treba da budu takvi da mogu potpuno da se sterilišu vodenom parom. Filteri za vazduh treba da budu hidrofobni i validirani za propisani rok trajanja.
18. Primarna izolacija mora da bude projektovana i kontrolisana tako da se dokaže da ne postoji rizik od propuštanja.
19. Otpadni materijali koji mogu sadržati patogene mikroorganizme, moraju da budu efikasno dekontaminirani.
20. Usled promenljivosti bioloških proizvoda ili procesa, neki aditivi, odnosno druge supstance moraju da se odmeravaju tokom proizvodnog procesa, (puferi i sl.). U tim slučajevima, male zalihe ovih supstanci mogu da se privremeno odlažu u proizvodnom prostoru.
Prostori za životinje i briga o životinjama
21. Za proizvodnju mnogih bioloških proizvoda upotrebljavaju se životinje. Na primer, za polio vakcine - majmuni, za zmijske protivotrove - konji i koze, za vakcine protiv besnila - kunići, miševi i hrčci, za serumski gonadotropin - konji. Životinje se koriste i pri ispitivanju kvaliteta većine seruma i vakcina. Na primer, vakcina protiv velikog kašlja - miševi, ispitivanje prisustva pirogena - kunići, kontrola BCG vakcina - zamorci.
22. Osnovni zahtevi za odeljenje za čuvanje životinja, negu i karantin, dati su u direktivi 86/6097EES. Prostori za čuvanje životinja, koje se koriste za proizvodnju i ispitivanja kvaliteta bioloških lekova, moraju da budu odvojeni od prostora u kojima se vrši proizvodnja i sprovode ispitivanja kvaliteta. Zdravstveno stanje životinja od kojih se dobijaju neki polazni materijali, kao i onih životinja koje se koriste pri ispitivanju kvaliteta i za ispitivanje bezbednosti, moraju da se stalno prate i beleže. Osoblju zaposlenom u ovim prostorima mora da bude obezbeđena posebna odeća i prostorije za presvlačenje. Kad se za proizvodnju ili ispitivanje kvaliteta koriste majmuni zahteva se posebna pažnja, kao što je dato važećim zahtevima SZO za biološke supstance broj 7.
23. Specifikacije za polazne materijale biološkog porekla mogu da zahtevaju dodatnu dokumentaciju o izvoru, poreklu, postupcima proizvodnje, metodama ispitivanja kvaliteta koje se primenjuju, a posebno o metodama mikrobiološkog ispitivanja.
24. Rutinski se zahtevaju specifikacije za biološke međuproizvode i poluproizvode (bulk).
Polazni materijali
25. Izvor, poreklo i pogodnost polaznih materijala moraju da budu jasno definisani. Kad neophodna ispitivanja kvaliteta traju duže vreme, može da se dozvoli upotreba polaznih materijala pre nego što se dobiju rezultati ispitivanja. U takvim slučajevima, puštanje u promet gotovog proizvoda zavisi od zadovoljavajućih rezultata tih ispitivanja.
26. Kad se zahteva sterilizacija polaznih materijala, ona treba da se izvrši toplotom, kad god je to moguće. Kada je neophodno, i druge odgovarajuće metode sterilizacije mogu da se koriste za inaktivaciju bioloških materijala (npr. metoda zračenjem).
Sistem izvora semena i sistem banke ćelija
27. Da bi se sprečila neželjena odstupanja osobina koja mogu da proizađu iz ponovljenih subkultura ili višestrukih generacija, proizvodnja bioloških lekova dobijenih iz mikrobioloških kultura, ćelijskih kultura ili razmnožavanjem u embrionima i životinjama, mora da se zasniva na sistemu glavnih, odnosno matičnih i radnih izvora semena, odnosno sistemu banke ćelija.
28. Broj generacija (dupliranje, pasaža) između primarnog izvora semena ili banke ćelija i gotovog proizvoda treba da bude u saglasnosti sa dokumentacijom dostavljenom za dobijanje dozvole za stavljanje u promet. Razvoj proizvodnog procesa (povećanje) ne sme da izazove promenu tog osnovnog odnosa.
29. Izvor semena i banke ćelija moraju da budu adekvatno okarakterisani i ispitani na prisustvo kontaminanata. Njihova pogodnost za upotrebu treba da bude dokazana na osnovu doslednosti osobina i kvaliteta uzastopnih serija leka. Izvor semena i banke ćelija moraju da budu pripremljeni, čuvani i korišćeni na takav način da se u najvećoj mogućoj meri smanji rizik od kontaminacije ili zamene.
30. Pripremanje izvora semena i banke ćelija mora da se sprovodi u odgovarajuće kontrolisanoj sredini, kako bi se zaštitio izvor semena i banke ćelija i ako je to moguće, radi zaštite osoblja koje rukuje sa njima. U postupku pripremanja izvora semena i banke ćelija, ne sme se istovremeno rukovati nekim drugim živim ili infektivnim materijalom (npr. virusima, ćelijskim linijama ili ćelijskim vrstama) u istom prostoru, niti od strane istog osoblja.
31. Podaci o stabilnosti i obnavljanju izvora semena i banki ćelija moraju da budu dokumentovani. Kontejneri za čuvanje izvora semena moraju da budu hermetički zatvoreni, jasno označeni i održavani na odgovarajućoj temperaturi. Evidencija mora da bude detaljno vođena. Temperatura skladištenja u hladnim komorama treba da se neprekidno evidentira i mora se stalno proveravati tečni azot. Svako odstupanje od dozvoljenih granica i svaka korektivna aktivnost mora da bude zabeležena.
32. Samo ovlašćenom osoblju je dozvoljeno da rukuje materijalom i to rukovanje mora da bude pod nadzorom odgovorne osobe. Pristup uskladištenom materijalu mora da bude kontrolisan. Različiti izvori semena ili banke ćelija treba da se čuvaju na takav način da se izbegne zabuna ili unakrsna kontaminacija. Poželjno je da se razdvoje izvori semena i banke ćelija i da se njihovi delovi skladište na različitim mestima, kako bi se smanjio rizik od potpunog gubitka.
33. Svi sudovi sa glavnim ili radnim bankama ćelija i izvorima semena moraju da se skladište na identičan način. Kad se jednom iznesu iz skladišta, sudovi se više u njega ne smeju vraćati.
Proizvodni postupci
34. Moraju da se dokažu karakteristike podloga, kao što su npr. hranljiva svojstva.
35. Dodavanje materijala ili kultura u fermentore i druge sudove, kao i uzimanje uzoraka, mora da se sprovodi pod pažljivo kontrolisanim uslovima, kako bi se sprečila pojava kontaminacije. Treba da se vodi računa da su sudovi ispravno povezani kada se izvodi dodavanje materijala ili uzorkovanje.
36. Centrifugiranje i mešanje proizvoda može da dovede do stvaranja aerosola, pa je često neophodno da se, radi sprečavanja prenosa živih mikroorganizama, ove proizvodne operacije izoluju.
37. Ako je moguće, podloge treba da se sterilišu "na licu mesta", tzv. "in situ". Treba da se koriste, kad god je to moguće, u proizvodnu liniju ugrađeni tzv. "in-line" sterilizacioni filteri za rutinsko dodavanje gasova, podloga, kiselina ili baza, antipenećih sredstava i sl. u fermentore.
38. Pažljivo treba da se razmotri validacija bilo kakvog neophodnog uklanjanja ili inaktivacije virusa.
39. U slučajevima kad se procesi inaktivacije ili uklanjanja virusa izvode u toku proizvodnje, potrebno je da se preduzmu posebne mere predostrožnosti kojima se sprečava rizik ponovne kontaminacije tretiranih proizvoda proizvodima koji nisu prethodno tretirani.
40. Veoma raznovrsna oprema koristi se za hromatografiju i takva oprema treba, po pravilu, da bude namenjena za prečišćavanje samo jednog proizvoda, kao i da bude sterilisana ili dezinfikovana između serija. Treba da se izbegava korišćenje iste opreme u različitim fazama proizvodnje. Moraju da se definišu kriterijumi prihvatljivosti, rok upotrebe, postupci dezinfekcije ili sterilizacije kolona.
41. Procesna kontrola ima posebno važnu ulogu za obezbeđenje doslednosti procesa proizvodnje, odnosno kvaliteta bioloških lekova. Ispitivanja koja su bitna za kvalitet (npr. uklanjanje virusa), a koje je nemoguće sprovesti na gotovom proizvodu, moraju da se sprovedu u odgovarajućoj fazi proizvodnje.
42. U nekim slučajevima neophodno je da se sačuvaju uzorci međuproizvoda u dovoljnim količinama i pod odgovarajućim uslovima skladištenja, kako bi se omogućilo ponavljanje ispitivanja kvaliteta, radi eventualne ponovne potvrde kvaliteta serije.
43. Kontinuirano praćenje određenih proizvodnih postupaka je neophodno, kao na primer u slučaju fermentacije. Ovi podaci čine deo dokumentacije o seriji.
44. Kad se koristi kontinuirana kultura, posebnu pažnju treba obratiti na one zahteve ispitivanja kvaliteta koji proističu iz specifičnog proizvodnog postupka.
ANEKS 3 - PROIZVODNJA RADIOFARMACEUTSKIH LEKOVA
Proizvodnja i rukovanje radiofarmaceutskim lekovima je potencijalno opasno. Nivo rizika naročito zavisi od vrste emitovanog zračenja i vremena poluraspada radioizotopa. Posebna pažnja mora da se obrati na sprečavanje unakrsne kontaminacije, čuvanje radionukleidnih kontaminanata i uklanjanje otpada. Neophodno je da se ima u vidu činjenica da se mnogi radiofarmaceutski lekovi najčešće proizvode u malim serijama. Neki radiofarmaceutski lekovi se zbog kratkog vremena poluraspada stavljaju u promet i pre završetka određenih ispitivanja koja sprovodi kontrola kvaliteta. Zato je kontinuirana procena efikasnosti sistema obezbeđenja kvaliteta veoma značajna.
1. Svi zaposleni (uključujući i zaposlene zadužene za čišćenje i održavanje) u prostorima u kojima se proizvode radioaktivni proizvodi moraju da prođu dodatnu obuku specifičnu za ovu vrstu proizvoda. Osoblje mora dobiti detaljna uputstva i odgovarajuću obuku za zaštitu od zračenja.
2. Radioaktivni proizvodi moraju da se proizvode, pakuju, čuvaju, kao i da se ispituje njihov kvalitet, u prostoru, odnosno prostorijama koje su za to namenjene i odvojene, od ostalih prostorija. Oprema koja se koristi u proizvodnji mora da bude namenjena isključivo za radiofarmaceutske lekove.
3. U cilju zadržavanja radioaktivnih čestica, može da bude neophodno da vazdušni pritisak u prostorijama u kojima su radiofarmaceutski proizvodi smešteni bude niži nego u prostorima u okruženju. Međutim, važan zahtev je i da se proizvodi zaštite od kontaminacije iz okruženja.
4. Za sterilne radiofarmaceutske lekove, proizvodni prostori u kojima lekovi ili pakovni materijal mogu da nađu izloženi uticaju sredine, moraju odgovarati klasifikaciji prostora, propisanoj u aneksu 1 (Proizvodnja sterilnih medicinskih proizvoda). Ovaj zahtev može da se ispuni primenom radnih mesta sa obezbeđenim laminarnim protokom HEPA-filtriranog vazduha i postavljanjem vazdušnih propusnika. Proizvodni prostori moraju da se nalaze u okruženju koje odgovara najmanje klasi D.
5. Vazduh koji se odvodi iz prostora u kojima se rukuje sa radioaktivnim proizvodima, ne sme da kruži u zatvorenom sistemu, a odvodi za vazduh moraju da budu projektovani tako da se izbegne moguće zagađenje okoline radioaktivnim česticama i gasovima.
Treba da postoji sistem kojim se sprečava prodiranje vazduha kroz odvodne cevi u čistu zonu, kad ventilator za odvod ne radi.
6. Proizvodnja različitih radioaktivnih proizvoda u istom proizvodnom prostoru i u isto vreme mora da se izbegava, kako bi se na najmanju moguću meru sveo rizik od unakrsne kontaminacije ili zamene.
7. Validacija proizvodnje, procesna kontrola, odnosno praćenje svih parametara proizvodnje i ambijentalnih uslova od velikog su značaja u slučajevima kada je neophodno doneti odluku da li će se serija ili proizvod pustiti u promet ili odbiti, pre završetka svih ispitivanja kvaliteta.
8. U slučaju da proizvod mora da bude isporučen pre dobijanja rezultata ispitivanja kvaliteta, nije isključena potreba za donošenjem formalne pisane potvrde, odnosno odobrenja kvalifikovanog lica za puštanje serije u promet (QP) o ispunjenosti zahteva kvaliteta za datu seriju radiofarmaceutskog proizvoda. Mora da postoji pisani standardni operativni postupak (SOP) kojim se propisuju svi oni podaci o proizvodnji i ispitivanju kvaliteta, koji se moraju razmotriti pre nego što se serija proizvoda pusti u promet, odnosno isporuči. Moraju se propisati mere koje kvalifikovano lice za puštanje serije u promet mora da preduzme, ako se posle isporuke dobiju nezadovoljavajući rezultati ispitivanja kvaliteta.
9. Ako nije drugačije navedeno u dokumentaciji za dobijanje dozvole za stavljanje radiofarmaceutskog leka u promet, moraju da se čuvaju referentni uzorci svake serije.
Distribucija i povlačenje proizvoda
10. Mora da se vodi evidencija o distribuciji radiofarmaceutskih proizvoda. Mora da postoji pisana procedura kojom se propisuju mere koje treba preduzeti kod povlačenja iz prometa neispravnih radiofarmaceutskih lekova. Mora da bude prikazano da je postupak povlačenja radiofarmaceutskih lekova iz prometa ostvariv u veoma kratkom vremenskom periodu.
ANEKS 4 - PROIZVODNJA VETERINARSKIH LEKOVA KOJI NE SPADAJU U IMUNOLOŠKE VETERINARSKE LEKOVE
Napomena:
Ovaj aneks se odnosi na sve veterinarske lekove koji ne spadaju u imunološke veterinarske lekove, koji su obuhvaćeni aneksom 5 (domen Direktive 2001/82/ES).
Proizvodnja predsmeša (premiksa) za mediciniranu hranu za životinje
U ovom aneksu koriste se sledeći izrazi:
Medicinirana hrana za životinje je bilo koja mešavina veterinarskog leka i hrane, namenjena za stavljanje u promet, a koristi se, bez dalje dorade, za ishranu životinja zbog svojih terapijskih ili preventivnih svojstava ili drugih lekovitih svojstava kao medicinski proizvod na osnovu člana 1(2) Direktive 2001/82ES.
Predsmeša (premiks) je bilo koji veterinarski lek pripremljen unapred za proizvodnju medicinirane hrane za životinje.
1. Proizvodnja predsmeša za mediciniranu hranu za životinje (premiksa) zahteva upotrebu velikih količina polaznih supstanci biljnog porekla koje privlače insekte i glodare. Objekti treba da su projektovani, opremljeni i funkcionalno osposobljeni tako da svode na minimum rizik od zagađenja (videti 3.4 iz osnovnih zahteva smernice Dobra proizvođačka praksa) i treba da se redovno kontrolišu na prisustvo glodara i insekata.
2. Zbog velike količine prašine koja se stvara u toku proizvodnje predsmeša za mediciniranu hranu za životinje (premiksa), neophodno je da se posveti posebna pažnja potrebi da se izbegne unakrsna kontaminacija i da se olakša čišćenje (videti 3.14 iz osnovnih zahteva smernice Dobra proizvođačka praksa), npr. instalacijom zatvorenih sistema transporta i otprašivanjem kad god je to moguće. Instaliranje ovih sistema ne isključuje obavezu redovnog čišćenja proizvodnih prostora.
3. Delovi proizvodnog procesa koji mogu da imaju značajan neželjeni uticaj na stabilnost aktivnih supstanci (npr. upotreba pare u proizvodnji peleta) treba da se izvode na ujednačen način od serije do serije.
4. Proizvodnja predsmeša za mediciniranu hranu za životinje (premiksa) sprovodi se u za to namenjenim prostorijama koje, ako je to moguće, ne predstavljaju deo glavnog proizvodnog prostora fabrike. Alternativno rešenje je da se takvi proizvodni prostori odvoje tampon zonom kako bi se smanjio rizik kontaminacije drugih proizvodnih prostora.
Proizvodnja ektoantiparazitskih lekova
5. Suprotno tački 3.6. osnovnih zahteva smernica Dobre proizvođačke prakse, ektoantiparazitici za spoljnu upotrebu na životinjama, a koji spadaju u veterinarske lekove i predmet su izdavanja dozvole za promet, mogu da se proizvode i pune kampanjski u posebnim prostorijama za pesticide. Druge kategorije veterinarskih lekova, ne smeju da se proizvode u ovim prostorima.
6. Potrebno je da se primene odgovarajuće i validirane metode čišćenja kako bi se sprečila unakrsna kontaminacija. Neophodno je da se preduzmu mere za primenu bezbednog skladištenja veterinarskih lekova u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse.
Proizvodnja veterinarskih lekova koji sadrže peniciline
Upotreba penicilina u veterinarskoj medicini ne podrazumeva isti rizik od pojave hipersenzitivnosti kod životinja kao kod ljudi. Iako su zabeleženi slučajevi preosetljivosti kod konja i pasa, postoje supstance koje su toksične za pojedine životinjske vrste, kao što je npr. slučaj sa jonofornim antibioticima kod konja. Iako je poželjno da se ovi lekovi proizvode u namenskim, odvojenim prostorima (videti 3.6. iz osnovnih zahteva smernica Dobre proizvođačke prakse), proizvođači mogu da se oslobode ove obaveze samo ako se radi o prostorima namenjenim isključivo za proizvodnju veterinarskih lekova. Potrebno je da se, u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse preduzmu sve neophodne mere kako bi se izbegla unakrsna kontaminacija i bilo kakav rizik za bezbednost operatera. Proizvode koji sadrže penicilin treba da se proizvodi kampanjski, što mora da bude praćena odgovarajućim validiranim postupcima dekontaminacije i čišćenja.
(videti 1.4. VIII i 6.14. iz osnovnih zahteva smernica Dobre proizvođačke prakse)
8. Zbog velikog volumena pakovanja nekih veterinarskih lekova, posebno kada su u pitanju predsmeše za mediciniranu hranu za životinje (premiksi), proizvođačima nije izvodljivo da čuvaju kontrolne uzorke svake serije leka u finalnom pakovanju. Proizvođači moraju da obezbede da se dovoljan broj reprezentativnih uzoraka svake serije leka čuva i skladišti u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse.
9. U svim slučajevima, kontejner koji se koristi za čuvanje i skladištenje treba da je napravljen od istog materijala kao unutrašnje pakovanje u kome se veterinarski lek pušta u promet.
Sterilni lekovi za upotrebu u veterinarskoj medicini
10. Kada su nadležni organi saglasni, veterinarski lekovi sa završnom sterilizacijom mogu da se proizvode čistom prostoru sa nižim stepenom čistoće vazduha od stepena propisanog u aneksu 1, koji govori o sterilnim proizvodima, ali ne manjim od stepena čistoće klase D.
ANEKS 5 - PROIZVODNJA IMUNOLOŠKIH LEKOVA ZA UPOTREBU U VETERINARSKOJ MEDICINI
Proizvodnja veterinarskih imunoloških lekova ima posebne karakteristike i one se moraju uzeti u obzir pri proceni i primeni sistema obezbeđenja kvaliteta.
Zbog velikog broja životinjskih vrsta i patogenih agenasa, veliki je broj lekova koji se proizvode, a obim proizvodnje je često mali. Iz ovih razloga, često se proizvodnja obavlja u kampanjama. Zbog prirode ove proizvodnje (faze kultivacije, nedostatak završne sterilizacije, itd.), proizvodi moraju posebno dobro da se zaštite od kontaminacije i unakrsne kontaminacije. Proizvodni prostor mora posebno da se zaštiti, kada proizvodnja uključuje upotrebu patogenih, odnosno visokoinfektivnih agenasa. Operateri moraju da budu posebno dobro zaštićeni, kada proizvodnja uključuje upotrebu bioloških agenasa posebno patogenih za čoveka.
Navedeni činioci, veliki broj različitih imunoloških proizvoda i relativna neefikasnost metoda ispitivanja kvaliteta gotovog proizvoda, ukazuju na to da je sistem obezbeđenja kvaliteta od najveće važnosti. Od velikog značaja je da se primene osnovni zahtevi smernica Dobre proizvođačke prakse, kao i uputstva iz ovog aneksa. Posebno je važno da se vrši rigorozna procena svih podataka dobijenih praćenjem neophodnih parametara na osnovu primene različitih aspekata smernica Dobre proizvođačke prakse (oprema, proizvodni i drugi prostori, kvalitet proizvoda itd.) i da se vrši evidentiranje svih odluka i sprovedenih aktivnosti na osnovu procene tih podataka.
1. Zaposleni (uključujući i zadužene za čišćenje i održavanje) u prostorijama za proizvodnju imunoloških lekova moraju da prođu obuku iz higijene i mikrobiologije. Pored ove opšte obuke, treba da prođu i dodatnu specifičnu obuku, u zavisnosti od vrste proizvoda na čijoj proizvodnji rade.
2. Odgovorna osoba za proizvodnju i kvalifikovano lice za puštanje serije u promet treba da budu lica sa završenim fakultetima: veterinarske medicine, farmacije, biologije, hemije, medicine, sa dodatnom obukom iz oblasti bakteriologije, biometrije, imunologije, parazitologije, farmakologije, virusologije, kao i sa odgovarajućim znanjem o merama zaštite sredine.
3. Zaposleni moraju da budu zaštićeni od moguće infekcije biološkim agensima u proizvodnji. Kada su u pitanju biološki agensi za koje je poznato da izazivaju bolesti kod ljudi, potrebno je da se preduzmu odgovarajuće posebne mere opreza, da bi se sprečila infekcija osoblja koje radi sa agensom ili sa eksperimentalnim životinjama. Kada je to potrebno, osoblje treba da se podvrgne vakcinaciji i medicinskim pregledima.
4. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mere da se spreči iznošenje bioloških agenasa izvan proizvodnog prostora (pogona). U zavisnosti od vrste biološkog agensa, takve mere mogu da podrazumevaju potpunu promenu odeće i obavezno tuširanje pre napuštanja proizvodnog prostora.
5. Rizik od kontaminacije ili unakrsne kontaminacije do koje može doći putem osoblja je posebno važan za imunološke proizvode.
Prevencija kontaminacije nastale od osoblja treba da se postigne uvođenjem operativnih postupaka i mera kojima se obezbeđuje upotreba zaštitne odeće u toku različitih postupaka proizvodnog procesa.
Prevencija unakrsne kontaminacije, nastale od osoblja uključenog u proizvodnju treba da se postigne sprovođenjem operativnih postupaka i odgovarajućih mera, kojima se obezbeđuje da oni ne prelaze iz jednog proizvodnog prostora u drugi, ukoliko nisu preduzeli odgovarajuće mere kojima se eliminiše rizik od kontaminacije. U toku radnog dana osoblje ne treba da prelazi iz prostora iz kojih je moguća kontaminacija živim mikroorganizmima ili u kojima se drže životinje, u prostore u kojima se rukuje sa drugim proizvodima ili mikroorganizmima. Ako je takav prelazak neizbežan, potrebno je da se osoblje uključeno u takvu proizvodnju pridržava jasno definisanih operativnih postupaka dekontaminacije, uključujući promenu odeće i obuće, a kad je potrebno i tuširanje.
Osoblje koje ulazi u zatvorenu prostoriju, u kojoj se mikroorganizmi nisu nalazili u otvorenim sistemima u prethodnih dvanaest časova, radi provere kulture u zatvorenim kontejnerima sa dekontaminiranom površinom, ne smatra se rizičnim u pogledu kontaminacije, ukoliko se ne radi o visokoinfektivnim mikroorganizmima.
6. Prostorije treba da su projektovane tako da se izbegne rizik za proizvod i za sredinu.
Ovo može da se postigne upotrebom izolovanih prostora, čistih prostora (tzv. čistih soba), čistih, odnosno izolovanih ili kontrolisanih prostora.
7. Živi biološki agensi moraju da se čuvaju u izolovanim prostorima. Nivo izolovanosti sistema zavisi od patogenosti mikroorganizma, kao i od toga da li je klasifikovan u grupu visokoinfektivnih mikroorganizama. Moraju da se primene i drugi referentni propisi (direktive 90/219/EES i 90/220/EES).
8. Sa inaktiviranim biološkim agensima treba da se rukuje u čistim sobama. Čisti prostori treba da se koriste i kada se rukuje sa nezaraženim ćelijama izolovanim iz višećelijskih organizama.
9. Otvoreni proizvodni postupci u kojima se koriste proizvodi ili komponente koji se kasnije ne sterilišu, moraju da se izvode u radnim prostorima sa laminarnim protokom vazduha (stepena čistoće vazduha klase A) u okruženju sredine čistoće vazduha klase B.
10. Ostale aktivnosti, prilikom kojih se rukuje sa živim biološkim agensima (ispitivanje kvaliteta proizvoda, istraživački i dijagnostički postupci), moraju da budu propisno izolovane i izdvojene, ako se proizvodni postupci sprovode u istom objektu. Nivo izolacije bi u tom slučaju zavisio od patogenosti biološkog agensa, kao i od toga da li taj agens pripada grupi visokoinfektivnih mikroorganizama. Prilikom sprovođenja dijagnostičkih aktivnosti uvek postoji opasnost od unošenja patogenih organizama. Iz tog razloga, nivo izolacije mora da bude prikladan stepenu rizika. Izolacija se može zahtevati i kada se ispitivanje kvaliteta i druge aktivnosti izvode u objektima koji su u neposrednoj blizini proizvodnog prostora (pogona).
11. U prostorijama za izolaciju mora da postoji mogućnost jednostavnog postupka dezinfekcije, i one moraju da imaju sledeće karakteristike:
a) ne smeju da imaju direktan odvod u spoljašnju sredinu;
b) ventilaciju vazduhom pod negativnim pritiskom. Odvod vazduha treba da bude preko HEPA filtera i ne sme da bude ponovo pušten u cirkulaciju, osim u istom prostoru i samo pod uslovom da se i dalje koristi HEPA filtracija (ovaj uslov može svakako da se ispuni propuštanjem takvog vazduha preko HEPA filtera za određeni prostor). Međutim, recirkulacija vazduha između dva prostora je dozvoljena isključivo ako se vazduh propušta kroz dva izduvna HEPA filtera, od kojih se prvi stalno nadzire u smislu njegove ispravnosti. Ako se integritet tog filtera naruši, neophodno je primeniti odgovarajuće mere za bezbednu zamenu;
c) vazduh iz proizvodnih prostora, koji se koristi u postupcima sa visokoinfektivnim mikroorganizmima, mora da se ispušta kroz dva kompleta HEPA filtera u nizu i ne sme se ponovo puštati u cirkulaciju;
d) mora da postoji sistem za sakupljanje i dezinfekciju otpadnih tečnosti, uključujući i kontaminirane produkte kondenzacije iz sterilizatora, bioreaktora itd. Čvrst otpad, u koji spada otpad životinjskog porekla, mora da bude ispravno dezinfikovan, sterilisan ili spaljen. Kontaminirani filteri moraju da se uklone na bezbedan način;
e) svlačionice moraju da budu opremljene tuševima i uređajima za pranje ruku. Vazdušni nadpritisak mora da bude takav da je onemogućen protok vazduha između proizvodnog prostora i spoljašnje sredine ili da ne postoji opasnost kontaminacije odeće koja se nosi izvan radnog prostora;
f) mora da postoji sistem za prenos opreme, koji je projektovan tako da ne postoji mogućnost protoka kontaminiranog vazduha između radnog prostora i spoljašnje sredine ili opasnost od kontaminacije opreme unutar samog propusnika. Dimenzije propusnika treba da su takve da onemogućavaju kontaminaciju materijala koji se kroz njega prenose. Na ulazu propusnika treba da postoji uređaj za merenje vremena kojim se utvrđuje dovoljno vreme potrebno za efikasnu dekontaminaciju;
g) u mnogim slučajevima potreban je autoklav sa dvostrukim pregradnim vratima radi bezbednog uklanjanja otpadnih materijala i delova opreme koja mora da se steriliše.
12. Propusnici za opremu i svlačionice treba da su opremljeni mehanizmom međusobnog blokiranja ili nekim drugim odgovarajućim sistemom, pomoću kojih se sprečava otvaranje više od jednih vrata istovremeno. U svlačionicama, vazduh mora da bude prečišćen po istom standardu kao u radnom prostoru, kako bi u njima cirkulacija vazduha bila identična uslovima u radnom prostoru. Propusnici za opremu treba da se ventiliraju na isti način, ali je dozvoljena i mogućnost da budu bez ventilacije ili da je samo obezbeđen dovod vazduha.
13. Proizvodni postupci, kao što su održavanje ćelija, priprema podloga, virusna kultura, koji izazivaju kontaminaciju, treba da se izvode u posebnim odvojenim prostorima. Kada se u proizvodnji koriste životinje i životinjski produkti, potrebno je da se preduzmu odgovarajuće mere predostrožnosti.
14. Proizvodni prostori u kojima se vrše postupci sa biološkim agensima posebno otpornim na dezinfekciju (npr. bakterije koje formiraju spore), moraju biti odvojeni za tu posebnu namenu, sve dok god biološki agens ne bude inaktiviran.
15. Unutar jednog prostora može da se vrši postupak samo sa jednim biološkim agensom, osim kada se radi o operacijama mešanja i punjenja.
16. Proizvodni prostori moraju biti projektovani tako da omogućavaju dezinfekciju između kampanja pomoću propisanih metoda.
17. Proizvodnja bioloških agenasa može da se obavlja u kontrolisanim prostorima, u potpuno zatvorenom sistemu koji je sterilisan toplotom, kao i da su svi spojevi pojedinačnih delova opreme koji čine taj zatvoren sistem, sterilisani nakon povezivanja i pre rasklapanja. Prihvatljivo je da se povezivanje pojedinačnih delova opreme vrši pod nekoliko laminara, pod uslovom da su korišćene propisane aseptične tehnike i da ne postoji opasnost od propuštanja. Parametri sterilizacije korišćeni pre rasklapanja zatvorenog sistema opreme, moraju da budu validirani u odnosu na organizme koji se koriste u proizvodnji. Različiti proizvodi mogu da budu postavljeni u različite bioreaktore unutar istog prostora, ako nema opasnosti od nehotične unakrsne kontaminacije. Mikroorganizmi koji podležu posebnim uslovima za izolaciju, moraju biti smešteni u posebnim prostorima namenjenim za takve proizvode.
18. Odeljenja za životinje u kojima su smeštene životinje namenjene za proizvodnju treba da su odvojena od drugih odeljenja, a neophodno je da se u njima primenjuje odgovarajuća izolacija i posebne mere predostrožnosti.
19. Pristup proizvodnim prostorima mora da bude dozvoljen samo ovlašćenom osoblju. Mora da bude istaknuto jasno i pregledno pisano uputstvo.
20. Dokumentacija koja se odnosi na prostorije mora uvek da bude dostupna i predstavljena u Glavnoj dokumentaciji mesta proizvodnje (SMF).
Mesto proizvodnje, odnosno prostorni kapaciteti objekta moraju da budu detaljno opisani (planovi, skice i pisana objašnjenja), tako da namena i uslovi upotrebe svih prostora objekta mogu tačno da se identifikuju, kao i biološki agensi sa kojima se rukuje u određenom prostoru. Tok kretanja ljudi pri različitim proizvodnim postupcima, mora da budu jasno naznačen.
Životinjske vrste smeštene u odeljenjima za životinje ili bilo gde drugde na određenom mestu proizvodnje, moraju da budu identifikovane.
Moraju da se naznače sve proizvodne aktivnosti koje se sprovode u neposrednom okruženju objekta (mesta proizvodnje).
U planovima čistih prostora (čiste sobe) mora da bude opisan ventilacioni sistem sa naznačenim ulazima i izlazima, detalji o filterima i njihove specifikacije, brojem vazdušnih izmena po času i gradijentima pritiska. Naznačeni gradijenti pritiska se proveravaju indikatorom natpritiska.
21. Oprema koja se koristi mora da bude osmišljena i projektovana tako da odgovara posebnim uslovima proizvodnje za svaki proizvod. Pre nego što se pusti u rutinski rad, oprema mora da bude kvalifikovana i validirana, a zatim se mora redovno održavati i proveravati.
22. Kada je potrebno, oprema mora da obezbedi zadovoljavajuću primarnu izolaciju bioloških agenasa. Oprema mora da bude osmišljena i konstruisana tako da omogući laku i efikasnu dekontaminaciju i sterilizaciju.
23. Zatvoreni sistem koji se koristi za primarnu izolaciju bioloških agensa, mora da bude osmišljen i konstruisan tako da spreči svako propuštanje ili stvaranje kapljica i aerosola. Dovodi i odvodi za gasove treba da budu zaštićeni, kako bi se postiglo odgovarajuće zadržavanje, na primer, upotrebom filtera za sterilizaciju, koji su osetljivi na vodu. Dodavanje ili uklanjanje materijala treba da se odvija pomoću zatvorenog sistema koji se može podvrgnuti sterilizaciji ili u odgovarajućem laminarnom protoku vazduha.
24. Oprema mora da bude pravilno sterilisana pre upotrebe, najbolje metodom sterilizacije parom pod pritiskom. Ostali načini su prihvatljivi, ako se metoda sterilizacije parom ne može primeniti zbog vrste opreme. Ne treba prevideti ni pojedinačne delove opreme, kao što su laboratorijske centrifuge ili vodena kupatila. Oprema koja se koristi za prečišćavanje, razdvajanje ili koncentrovanje, mora da se steriliše ili dezinfikuje između upotrebe za različite proizvodnje. Treba da se prati uticaj metode sterilizacije na efikasnost i ispravnost opreme, kako bi se odredio "životni vek" opreme.
Svi sterilizacioni procesi moraju biti validirani
25. Oprema treba da bude projektovana tako da se spreči bilo kakvo mešanje različitih mikroorganizama ili proizvoda. Cevi, ventili i filteri treba da budu identifikovani prema njihovoj funkciji i nameni. Za inficirane i neinficirane kontejnere, kao i za različite mikroorganizme ili ćelije, treba da se koriste odvojeni inkubatori. Inkubatori koji sadrže više od jednog mikroorganizma ili tipa ćelije, mogu se prihvatiti samo u slučaju kada su preduzeti odgovarajući koraci da se kontejneri zapečate, dekontaminiraju po površini ili odvoje jedni od drugih. Posude u kojima se čuvaju kulture moraju da budu pojedinačno obeležene. Čišćenju i dezinfekciji delova opreme treba posvetiti posebnu pažnju.
Oprema za čuvanje bioloških agensa i proizvoda treba da bude osmišljena i korišćena tako da spreči svako međusobno mešanje. Svi uskladišteni proizvodi i uzorci moraju da budu jasno i nedvosmisleno obeleženi u nepropusnim kontejnerima. Banke ćelija i zalihe sojeva mikroorganizama, moraju se čuvati u specijalnoj opremi namenjenoj za tu svrhu.
26. Neophodna oprema, kao na primer, oprema ili instrumenti koji zahtevaju kontrolisani opseg temperature, moraju da budu snabdeveni alarmnim uređajem i uređajem za beleženje podataka. Da bi se izbegli kvarovi, potrebno je da se primenjuje sistem preventivnog održavanja i analizu zabeleženih podataka.
27. Punjenje liofilizatora mora da se obavlja u čistom ili posebno kontrolisanom prostoru. Pražnjenje liofilizatora može kontaminirati neposrednu okolinu. Zato je neophodno da se čista prostorija i liofilizator dekontaminiraju pre unošenja naredne serije u proizvodni prostor, ako ta serija ne sadrži iste mikroorganizme. Neophodno je da se prolazni liofilizatori sterilišu posle svakog ciklusa, ukoliko se ne otvaraju u čistom prostoru. Sterilizacija liofilizatora mora da se vrši u skladu sa tačkom 24. ovog aneksa. U slučaju kampanjske proizvodnje, liofilizatori moraju da se sterilišu najmanje posle svake kampanje.
Životinje i odeljenja za životinje
28. Opšta uputstva o uslovima za odeljenja za životinje, negu životinja i karantin postavljena su u Direktivi 86/609/EES.
29. Odeljenja za životinje moraju da budu odvojena od ostalih proizvodnih prostorija i odgovarajuće projektovana.
30. Zdravstveno stanje životinja koje se koriste u proizvodnji mora da se definiše, nadgleda i redovno beleži. Sa određenim životinjskim vrstama mora da se postupa prema uputstvima određenim u posebnim propisima (npr. SPF).
31. Životinje namenjene za proizvodnju, biološki agensi i ispitivanja koja se sprovode na životinjama, trebalo bi da budu predmet jednog sistema identifikacije, kojim bi se sprečila svaka greška i obezbedila kontrola rizika od svih potencijalnih opasnosti.
Dezinfekcija - uklanjanje otpada
32. Dezinfekcija, odnosno uklanjanje otpada i otpadnih voda su od posebnog značaja za proizvodnju imunoloških proizvoda. Zato je potrebno da se posveti posebna pažnja proizvodnim postupcima i opremi, kojima se sprečava kontaminacija okoline, odnosno neophodno je da se sprovede njihova kvalifikacija i validacija.
33. Zbog velikog broja različitih imunoloških proizvoda, velikog broja različitih faza u proizvodnim postupcima pri proizvodnji imunoloških veterinarskih lekova i prirode bioloških procesa, posebna pažnja mora da se posveti stalnom nadzoru proizvodnje i procesnoj kontroli. Neophodno je pridržavati se validiranih operativnih postupaka. Posebno mora da se vodi računa o polaznim supstancama, pakovnom materijalu, dobavljačima i upotrebi sistema zasejane serije.
34. Pogodnost za upotrebu polaznih supstanci mora da bude jasno definisana u pisanim specifikacijama. Specifikacijom moraju da budu obuhvaćene pojedinosti o dobavljaču i načinu proizvodnje, geografskom poreklu i životinjskim vrstama od kojih su polazne supstance proizvedene. Specifikacijom moraju da budu obuhvaćene i metode ispitivanja kvaliteta, koje će se primeniti na polazne supstance. Od posebnog značaja su mikrobiološka ispitivanja.
35. Rezultati ispitivanja polaznih supstanci moraju da pokažu usaglašenost sa uslovima iz specifikacije. Ponekad je neophodno da se započne proizvodnja sa polaznim supstancama i pre nego što su rezultati ispitivanja kvaliteta gotovi, kada proces ispitivanja zahteva duži vremenski period. U takvim slučajevima, puštanje gotovog proizvoda u promet uslovljeno je prethodno dobijenim zadovoljavajućim rezultatima ispitivanja kvaliteta polaznih supstanci.
36. Prilikom procene usaglašenosti polaznih supstanci sa specifikacijom, odnosno porekla i neophodnog obima ispitivanja kvaliteta polaznih supstanci, neophodno je dobro poznavanje sistema Obezbeđenja kvaliteta dobavljača.
37. Najpoželjniji metod sterilizacije polaznih supstanci je sterilizacija toplotom, ako je izvodljiva. Ako je neophodno, mogu se upotrebiti i druge validirane metode sterilizacije, kao što je sterilizacija zračenjem.
38. Podloge za željeni razvoj kultura, trebaju da budu na pravi način validirane.
39. Podloge moraju da budu sterilisane. Najpoželjnija je metoda sterilizacije toplotom. Gasovi, podloge, kiseline, baze, agensi protiv stvaranja pene i druge supstance koje se unose u sterilne bioreaktore, moraju da budu prethodno sterilisani.
Sistem izvora semena i sistem banke ćelija
40. Proizvodnja imunoloških veterinarskih lekova koji se dobijaju iz mikrobioloških kultura, ćelijskih kultura i kultura tkiva, mora da bude zasnovana na sistemu glavnih i radnih izvora semena ili banaka ćelija.
41. Broj generacija (udvostručenja i sl.) između izvora semena ili banke ćelija i gotovog proizvoda mora da je u saglasnosti sa uslovima iz dozvole za stavljanje u promet.
42. Neophodno je da izvori semena i banke ćelija budu obeleženi i odgovarajuće testirani. Za svaki nov izvor semena potrebno je da se ustanove kriterijumi prihvatljivosti. Izvori semena i banke ćelija moraju da budu pripremljeni, čuvani i korišćeni na takav način da se u najvećoj mogućoj meri umanji rizik od kontaminacije. Tokom pripremanja izvora semena i banke ćelija, niko ne sme istovremeno da rukuje sa drugim živim ili infektivnim materijalima (npr. virusima) u istom proizvodnom prostoru.
43. Osnivanje izvora semena i banke ćelija mora da se sprovodi u odgovarajuće kontrolisanoj sredini kako bi se izvora semena i banke ćelija zaštitile, kao i osoblje koje rukuje njima, a takođe i spoljašnja sredina.
44. Poreklo i oblik zasejanog materijala, kao i uslovi njegovog skladištenja, moraju u potpunosti da budu identifikovani i potvrđeni. Dokaz o stabilnosti i regeneraciji semena i ćelija mora da bude evidentiran u dokumentaciji. Kontejneri u kojima se čuvaju zasejane kulture moraju da budu hermetički zatvoreni, jasno obeleženi i uskladišteni na odgovarajućoj temperaturi. Uslovi skladištenja moraju stalno da se proveravaju. Neophodno je da se vodi evidencija o svakom kontejneru u odgovarajućoj dokumentaciji.
45. Samo ovlašćenom osoblju je dozvoljeno da rukuje sa polaznim materijalom i to pod nadzorom odgovorne osobe. Različiti izvori semena ili banke ćelija trebalo bi da se čuvaju na takav način da se izbegne greška ili unakrsna kontaminacija. Neophodno je da se izvori semena i banke ćelija razdvoje i da se delovi serija čuvaju na različitim mestima, kako bi se umanjio rizik od potpunog gubitka soja ili banke ćelija.
46. Tokom proizvodnog procesa potrebno je da se izbegne stvaranje aerosolnih kapljica i pene ili ih svesti na najmanju moguću meru. Postupci centrifugiranja i mešanja koji mogu izazvati formiranje kapljica, treba da se izvode u odgovarajućim zatvorenim prostorima ili čistim sobama da bi se sprečio prenos živih mikroorganizama.
47. Prenos polaznog materijala, naročito živih mikroorganizama, mora da se obavi brzo i bezbedno. Za svaki mikroorganizam moraju da budu ustanovljene validirane metode dekontaminacije. Kada su u postupku uključeni različiti sojevi jedne iste vrste bakterija ili veoma slični virusi, postupak treba da se podvrgne validaciji za samo jednu od bakterija ili virusa, ukoliko ne postoje drugi valjani razlozi da se tako ne postupi.
48. Postupci prilikom kojih se vrši prenos polaznih materijala, kao što su sterilne podloge, kulture ili proizvodi, treba da se sprovode u zatvorenim prethodno sterilisanim sistemima, kad god je to moguće. Kada je to neizvodljivo, postupci prenosa moraju da se odvijaju pri laminarnom protoku vazduha.
49. Dodavanje podloga i kultura u bioreaktore i druge posude, treba da se izvodi u strogo kontrolisanim uslovima kako bi se onemogućila kontaminacija. Mora da se vodi računa da sudovi budu ispravno povezani tokom dodavanja kultura.
50. Ako je neophodno, na primer da se dva ili više fermentora nalazi u istom prostoru, tada mesto uzimanja uzoraka i mesto za dodavanje drugih materijala, kao i mesta povezivanja (posle povezivanja, pre potoka materijala i ponovo pre razdvajanja) moraju da budu sterilisani parom. U drugim okolnostima je prihvatljiva hemijska dezinfekcija konekcija pod laminarom.
51. Oprema, staklene posude, kontejneri i drugi slični materijali moraju da se dezinfikuju pre prenosa iz prostorija u druge prostore na način koji je validiran (videti tačku 47). Evidencije koje se popunjavaju u toku proizvodnje mogu da predstavljaju poseban problem. Samo apsolutni minimum dokumentacije, koji se zahteva prema standardima smernica Dobre proizvođačke prakse, može se uneti ili izneti iz radne prostorije. Ako je izvesno da su papirni dokumenti kontaminirani aerosolima ili je po njima prisutna neka infektivna supstanca koja sadrži visokoinfektivne mikroorganizme, onda je neophodno da se takva dokumentacija adekvatno dezinfikuje ili se podaci prenesu u drugi prostor kao fotokopija ili putem faksa.
52. Tečne ili čvrste otpade, kao što je otpad od zasejanih sojeva, posude za kulture, neželjene kulture i biološke agense, najbolje je sterilisati ili dezinfikovati pre iznošenja iz zatvorenih prostora. U nekim slučajevima mogu da posluže alternativne metode uklanjanja otpada, na primer, zapečaćeni kontejneri ili sistem posebnih cevovoda.
53. Materijali, uključujući i dokumentaciju, koji se unose u proizvodni prostor, moraju se pažljivo kontrolisati, jer je dozvoljeno da se unose samo obrasce i materijale koji se odnose na proizvodnju. Treba da se ustanovi sistem kojim se omogućava da se pisani materijal, koji se iznosi iz proizvodnog prostora, zamenjuje novim i tako se spreči njegovo nagomilavanje.
54. Materijali stabilni na povišenoj temperaturi, koji se unose u čistu sobu ili čisti, odnosno ograničeni prostor, trebalo bi da prođu kroz autoklav ili sterilizator sa dvoja vrata. Pisani materijali koji nisu stabilni na povišenoj temperaturi, treba da se dezinfikuju prolaskom kroz vazdušni propusnik na čijim vratima je instaliran sistem međusobnog blokiranja. U svim drugim slučajevima, sterilizacija pisanih dokumenata je prihvatljiva, pod uslovom da su propušteni kroz vazdušni propusnik uz odgovarajuće mere predostrožnosti.
55. Tokom inkubacije moraju da se preduzmu mere predostrožnosti kako bi se izbegla kontaminacija ili greške. Za inkubatore mora da postoji procedura čišćenja i dezinfekcije. Kontejneri u inkubatorima treba da su jasno obeleženi.
56. Unutar proizvodnog prostora, u bilo koje vreme, može se vršiti postupak sa samo jednim živim biološkim agensom, osim za postupke mešanja i naknadnog punjenja (ili kada se koristi potpuno zatvoreni sistem). Proizvodni prostori moraju biti efikasno dezinfikovani između postupaka sa različitim biološkim agensima.
57. Proizvodi treba da se inaktiviraju dodavanjem nekog inaktivatora, a zatim sledi proces pobuđivanja. Mešavina tada treba da se prebaci u drugu sterilnu posudu, ako kontejner nije takvih dimenzija i oblika da se sve unutrašnje površine prevuku gotovom mešavinom kulture i inaktivatora.
58. Posude koje sadrže inaktivirani proizvod ne smeju da se otvaraju ili uzorkuju u prostorima sa živim biološkim agensima. Svaka naknadna prerada inaktiviranih proizvoda mora da se odvija u čistim prostorima klase A-B ili u zatvorenoj opremi posebno namenjenoj za inaktivirane proizvode.
59. Treba da se obrati posebna pažnja na validaciju metoda sterilizacije, dezinfekcije, uklanjanje virusa i inaktivacije.
60. Punjenje treba da se sprovodi odmah nakon proizvodnje. Kontejneri za poluproizvod, pre punjenja treba da su zapečaćeni, odgovarajuće obeleženi i uskladišteni u tačno navedenim temperaturnim uslovima.
61. Treba da postoji sistem kojim se obezbeđuje ispravnost i zatvaranje kontejnera posle punjenja.
62. Postupak zatvaranja staklenih kontejnera (stavljanja poklopaca na bočice) u kojima se nalaze živi biološki agensi, mora da se izvede tako da onemogući kontaminaciju drugih proizvoda, drugih prostorija i prostora ili spoljašnje sredine.
63. Zbog različitih razloga može doći do vremenskog odlaganja između postupka punjenja kontejnera sa gotovim proizvodima i postupka pakovanja i obeležavanja. Zato je neophodno da se ustanovi odgovarajući operativni postupak za skladištenje kontejnera pre postupka obeležavanja, kako bi se sprečila greška i obezbedili zadovoljavajući uslovi skladištenja. Naročitu pažnju treba posvetiti skladištenju proizvoda koji su osetljivi na toplotu i svetlost. Veoma je važno da se utvrdi adekvatna temperatura skladištenja za svaki proizvod.
64. U svim fazama proizvodnje, stvarni prinos proizvoda treba da bude usaglašen sa teorijskim prinosom. Svako značajnije odstupanje moralo bi da se istraži.
65. Procesna kontrola ima veoma važnu ulogu u obezbeđenju postojanosti kvaliteta bioloških lekova. Ona ispitivanja kvaliteta koja su vrlo bitna za kvalitet (npr. uklanjanje virusa), ali ih je nemoguće sprovesti na gotovom proizvodu, moraju da se izvedu u toku odgovarajućeg postupka proizvodnje.
66. Moraju se čuvati kontrolni uzorci međuproizvoda u dovoljnim količinama i pod odgovarajućim uslovima skladištenja, kako bi se omogućilo ponavljanje ispitivanja i potvrda kvaliteta serije.
67. Mora da postoji stalna provera podataka iz dokumentacije o seriji tokom proizvodnje, kao na primer, proveravanje fizičkih parametara tokom fermentacije.
68. Održavanje stalne kulture je uobičajena praksa i zato se mora obratiti posebna pažnja na zahteve metoda ispitivanja kvaliteta, adekvatne tom načinu proizvodnje.
ANEKS 6 - PROIZVODNJA MEDICINSKIH GASOVA
Napomena:
Ovaj dokumenat je deo preporuka Farmaceutske inspekcijske konvencije (PIC/S).
Ovaj aneks se odnosi na proizvodnju medicinskih gasova, što predstavlja poseban industrijski proces kojim se proizvođači lekova ne bave u svom svakodnevnom radu. Dokument ne sadrži deo o proizvodnji i rukovanju medicinskim gasovima u bolnicama, što je predmet drugih nacionalnih propisa, mada odgovarajuća područja ovog aneksa mogu biti osnov za takve aktivnosti. Proizvodnja medicinskih gasova se uglavnom vrši u zatvorenim sistemima, tako da je kontaminacija proizvoda iz okruženja minimalna. Međutim, postoji rizik od unakrsne kontaminacije drugim gasovima. Proizvodnja medicinskih gasova treba da bude u skladu sa osnovnim zahtevima Dobre proizvođačke prakse (GMP), sa drugim primenjivim aneksima, standardima farmakopeje i ovim aneksom.
2.1. Kvalifikovano lice za puštanje serije u promet, osim praktičnog iskustva mora da poseduje široko znanje o proizvodnji i kontroli medicinskih gasova.
2.2. Osoblje koje učestvuje u proizvodnji medicinskog gasa mora da poznaje zahteve Dobre proizvođačke prakse za medicinske gasove i da bude svesno kritičnih mesta i potencijalnih opasnosti po pacijente od lekova u obliku medicinskog gasa.
3.1. Prostorije
3.1.1. Medicinski gasovi treba da se pune u prostorima/zonama odvojenim od nemedicinskih gasova i između tih zona ne sme biti razmene kontejnera. U izuzetnim slučajevima princip kampanjskog punjenja u istoj zoni može se prihvatiti, pod uslovom da se preduzmu posebne mere opreza i da se obavi neophodna validacija.
3.1.2. U prostorijama mora biti dovoljno prostora za različite postupke koji se preduzimaju u proizvodnji, ispitivanju i skladištenju, kako bi se izbegao rizik od zamene. Prostorije treba da budu čiste i uredne kako bi se obezbedili uslovi za neometan rad i adekvatno skladištenje.
3.1.3. Zone za punjenje treba da su dovoljno velike i da imaju takav raspored koji omogućuje:
a) odvojene i obeležene prostore za različite gasove;
b) jasno obeležavanje i odvajanje praznih boca i boca u različitim fazama punjenja za svaku bocu pojedinačno (npr. "čeka punjenje", "napunjeno", "karantin", "odobreno za puštanje u promet", "odbijeno").
Način na koji se postižu ovi različiti nivoi razdvojenosti zavisiće od vrste, obima i složenosti postupaka, ali se mogu koristiti obeležene podne zone, odeljci, rampe, pregrade i oznake ili drugi odgovarajući načini.
3.2. Oprema
3.2.1. Sva oprema za proizvodnju i ispitivanja treba da se na pravilan način kvalifikuje i redovno kalibriše.
3.2.2. Neophodno je da se obezbedi da se određeni gas puni u odgovarajući kontejner. Između cevi koje sprovode različite gasove ne sme da postoji nikakva međusobna veza, izuzev kod validiranog automatskog punjenja. Cevovodi treba da se opreme priključcima za punjenje, koji odgovaraju samo ventilu određenom za odgovarajući gas ili mešavinu gasova, tako da pogrešan kontejner ne može biti priključen na cevovod (korišćenje cevovoda i priključaka za ventile kontejnera može da se reguliše državnim ili međunarodnim standardima).
3.2.3. Postupak za popravke i održavanje opreme ne sme da utiče na kvalitet medicinskog gasa.
3.2.4. Punjenje nemedicinskih gasova treba da se izbegava u zonama i sa opremom za punjenje medicinskih gasova. Može da se napravi izuzetak ako je kvalitet gasa koji se koristi u nemedicinske svrhe najmanje istog kvaliteta kao medicinski gas, a standardi Dobre proizvođačke prakse su ispunjeni. Mora da postoji validirana metoda sprečavanja vraćanja nemedicinskog gasa kroz cevovod kako bi se sprečila kasnija kontaminacija medicinskog gasa.
3.2.5. Rezervoari za skladištenje i pokretni rezervoari za isporuku treba da su odgovarajući za svaku vrstu i propisan kvalitet toga gasa. Tečni medicinski gasovi mogu da se skladište ili transportuju u istim rezervoarima kao i isti nemedicinski gas, pod uslovom da je kvalitet nemedicinskog gasa isti kao kvalitet medicinskog gasa.
4.1. Podaci u evidencijama za svaku seriju punjenih boca moraju obezbediti sledivost svake napunjene boce kroz sve značajne aspekte odgovarajućih postupaka punjenja.
Dokumentacija treba da sadrži sledeće:
- naziv proizvoda;
- datum i vreme punjenja;
- podatke o mestu punjenja;
- podatke o korišćenoj opremi;
- naziv i podatke prema specifikaciji gasa ili svakog pojedinačnog gasa u smeši;
- postupke pripreme pre punjenja;
- količinu i masu boce pre i posle punjenja;
- ime osobe koja je izvršila postupak punjenja;
- inicijale operatera za svaki značajan korak (raščišćavanje linije, prijem boca, pražnjenje boca itd.);
- ključne parametre potrebne za obezbeđenje pravilnog punjenja pod standardnim uslovima;
- rezultate ispitivanja kontrole kvaliteta, a kada je pre ispitivanja vršena kalibracija opreme, dokumentacija treba da sadrži rezultate referentne specifikacije za gas i rezultate provere kalibracije;
- rezultate odgovarajućih ispitivanja kojima se utvrđuje da su kontejneri napunjeni;
- uzorak etikete sa brojem serije;
- detalje o problemima ili neuobičajenim događajima i potpis odgovorne osobe za odobrenje odstupanja od uputstva za punjenje;
- datum i potpis odgovorne osobe za postupak punjenja, kojim potvrđuje da je postupak izvršen u skladu sa operativnim postupkom.
5.1. Sve kritične faze u različitim postupcima proizvodnje treba validirati.
5.2. Proizvodnja poluproizvoda
5.2.1. Proizvodnja poluproizvoda gasova namenjenih za medicinsku upotrebu može da se vrši hemijskom sintezom ili mogu da se dobiju iz prirodnih izvora prečišćavanjem, ako je to potrebno (npr. u fabrici za separaciju vazduha). Ovi gasovi treba da se smatraju aktivnim farmaceutskim supstancama ili farmaceutskim poluproizvodima, u skladu sa odlukom nadležne institucije.
5.2.2. Mora da postoji dokumentacija u kojoj se specifikuje čistoća gasa, druge komponente i moguće nečistoće koje mogu da budu prisutne u izvornom gasu i pri fazama prečišćavanja ako je to izvodljivo. Treba da postoji šematski prikaz svakog proizvodnog postupka.
5.2.3. Sve faze separacije i prečišćavanja treba da su projektovane za postizanje odgovarajuće efikasnosti. Na primer, nečistoće koje bi mogle neželjeno delovati na određenu fazu prečišćavanja treba ukloniti pre te faze.
5.2.4. Efikasnost postupka separacije i prečišćavanja treba da se validira i da se dalje prati u skladu sa rezultatima validacije. Kada je to potrebno treba da se obezbedi kontinuirana procesna kontrola u cilju praćenja procesa. Održavanje i zamena potrošnih delova opreme, npr. filtera za prečišćavanje, treba da se zasniva na rezultatima praćenja procesa i validacije.
5.2.5. Ako je moguće, potrebno je da se dokumentuju granične vrednosti procesne temperature, a procesna kontrola treba da obuhvata i merenje temperature.
5.2.6. Potrebno je da se validiraju kompjuterizovani sistemi koji se koriste u procesima kontrole i kontinuiranog praćenja procesa proizvodnje.
5.2.7. Za kontinuirane procese potrebno je da se dokumentuju svi podaci u vezi sa kontrolom kvaliteta poluproizvoda gasa.
5.2.8. U toku proizvodnje gasa treba da se kontinuirano prate kvalitet i nečistoće gasa.
5.2.9. Voda za rashlađivanje u toku kompresije vazduha treba da se mikrobiološki kontroliše, kada je u kontaktu sa medicinskim gasom.
5.2.10. Svi postupci prenosa, uključujući i kontrole pre prenosa tečnog gasa iz primarnih skladišta, treba da su u skladu sa pisanim procedurama kako bi se izbegla kontaminacija. Linija transfera treba da sadrži jednosmerni ventil ili drugo pogodno sredstvo. Posebnu pažnju treba posvetiti pranju fleksibilnih spojeva, spojnica i konektora.
5.2.11. Isporuke gasa mogu da se dodaju u rezervoare za skladištenje poluproizvoda gasa koji sadrže iste gasove iz prethodne isporuke. Rezultati uzoraka moraju da pokažu da je kvalitet isporučenog gasa prihvatljiv. Takav uzorak može se uzeti iz:
- isporučenog gasa pre dodavanja isporuke; ili
- iz rezervoara za poluproizvod nakon dodavanja i mešanja.
5.2.12. Poluproizvod gasa namenjen za medicinsku upotrebu smatra se serijom, ispituje se njegov kvalitet u skladu sa odgovarajućim monografijama farmakopeje i odobrava se za punjenje.
5.3. Punjenje i obeležavanje
5.3.1. Za punjenje medicinskih gasova mora da bude utvrđen odgovarajući broj serije.
5.3.2. Kontejneri za medicinske gasove moraju da budu u skladu sa odgovarajućim tehničkim specifikacijama. Izlazni ventili na bocama moraju biti plombirani žigovima o zaštićenom proizvodu nakon punjenja. Kako bi se obezbedila odgovarajuća zaštita od kontaminacije, trebalo bi da boce imaju sigurnosne ventile za održavanje minimalnog pritiska.
5.3.3. Cevovod za punjenje medicinskih gasova, kao i boce, treba da se koriste samo za pojedinačni medicinski gas ili pojedinačnu smešu medicinskih gasova (videti tačku 3.2.2). Treba da postoji sistem koji obezbeđuje praćenje boca i ventila.
5.3.4. Čišćenje i pročišćavanje opreme za punjenje i cevovoda treba da se sprovodi u skladu sa pisanim procedurama. Ovo je posebno važno nakon postupaka održavanja ili prekida u integritetu sistema. Ispitivanja na odsustvo kontaminanata treba da se sprovedu pre nego što se linija pusti u upotrebu. Potrebno je voditi evidenciju o čišćenju.
5.3.5. Boce treba podvrgnuti internoj vizuelnoj proveri kada:
- su potpuno nove;
- u vezi sa bilo kojim testiranjem na hidrostatički pritisak ili ekvivalentnom metodom.
Nakon ugrađivanja ventila, ventil treba držati na poziciji "zatvoreno" kako bi se sprečio ulazak bilo kakvih kontaminanata u boce.
5.3.6. Provere pre punjenja treba da sadrže:
- proveru kojom se utvrđuje rezidualni pritisak (>3 do 5 bara) što potvrđuje da boca nije prazna;
- boce bez rezidualnog pritiska treba ostaviti sa strane radi dodatnih merenja, kako bi se utvrdilo da nisu kontaminirane vodom ili drugim zagađivačima. Ovo može podrazumevati čišćenje validiranim metodama ili vizuelnu proveru, kako je propisano;
- proveru da li su sve oštećene etikete serije i druge oštećene etikete uklonjene;
- vizuelnu, spoljnu proveru svakog ventila i kontejnera na mehanička oštećenja, lučne izgoretine, metalne opiljke i druga oštećenja i kontaminacije uljem ili masnoćom; boce treba da su čiste, ispitane i održavane na pravilan način;
- proveru ventilnog spoja svake boce ili kriogenog suda radi potvrđivanja da se radi o odgovarajućem tipu za namenjeni medicinski gas;
- potvrda da je urađeno ispitivanje hidrostatičkim pritiskom sa datumom i brojem ili potvrda za slično ispitivanje, kao i da su rezultati još uvek validni u skladu sa nacionalnim ili međunarodnim standardima;
- proveru da je svaki kontejner kodiran bojom u skladu sa odgovarajućim standardom.
5.3.7. Boce koje su vraćene na ponovno punjenje treba da se pripreme veoma pažljivo kako bi se rizik od kontaminacije sveo na minimum. Za komprimovane gasove neophodno je postići maksimalni teoretski nivo nečistoće od 500 ppm v/v za pritisak punjenja od 200 bara (i ekvivalentne vrednosti za druge pritiske punjenja).
Boce mogu da se pripreme na sledeći način:
- svaku zaostalu količinu gasa treba ukloniti iz boce pražnjenjem kontejnera [najmanje do rezidualnog apsolutnog pritiska od 150 milibara], ili
- produvavanjem i pročišćavanjem svakog kontejnera korišćenjem validiranih metoda (delimično produvavanje pritiskom do najmanje 7 bara, a zatim izduvavanje).
Kod boca sa ventilima za održavanje rezidualnog (pozitivnog) pritiska, dovoljno je jedno pražnjenje pod vakuumom od 150 milibara, ako je pritisak pozitivan. Kao druga mogućnost morala bi da se uradi kompletna analiza zaostalog gasa za svaki kontejner.
5.3.8. Potrebno je da se sprovedu odgovarajuće provere kako bi se potvrdilo da su kontejneri napunjeni. Indikacija da je punjenje pravilno jeste topla spoljašnjost boce, što može da se potvrdi blagim dodirivanjem u toku punjenja.
5.3.9. Svaka boca treba da je obeležena i kodirana bojom. Broj serije, datum punjenja i datum isteka roka upotrebe mogu da budu na posebnoj etiketi.
6.1. Voda koja se koristi za ispitivanje hidrostatičkim pritiskom treba da je najmanje kvaliteta vode za piće i treba da se rutinski prati mikrobiološka čistoća.
6.2. Svaki medicinski gas treba da se ispita i pusti u promet u skladu sa njegovom specifikacijom. Osim toga, treba da se ispita da li je usaglašen sa odgovarajućom monografijom iz farmakopeje.
6.3. Poluproizvod gasa treba da se odobri za punjenje (videti tačku 5.2.12).
6.4. U slučaju pojedinačnog medicinskog gasa koji se puni putem višecilindričnog cevovoda, najmanje jedna boca proizvoda iz svakog punjenja cevovoda treba da se ispita na identitet, sastav i ako je potrebno sadržaj vode pri svakom menjanju boca na cevovodu.
6.5. U slučaju pojedinačnog medicinskog gasa koji se puni u bocu jedan po jedan pojedinačnim postupcima punjenja, bar jedna boca svakog neprekinutog ciklusa punjenja treba da se ispita na identitet i sastav. Primer neprekinutog ciklusa punjenja je jedna proizvodna smena sa istim osobljem, opremom i serijom poluproizvoda gasa.
6.6. U slučaju medicinskog gasa koji se proizvodi mešanjem u boci iz istog cevovoda potrebno je da se ispita bar jedna boca iz svakog ciklusa punjenja iz cevovoda na identitet, sastav i ako je potrebno sadržaj vode svih gasovitih komponenti, kao i na identitet balansnog gasa u smeši. Kada se boce pune pojedinačno, svaka boca treba da se ispita na identitet i sastav gasova svih gasovitih komponenti i treba da se ispita bar jedna boca svakog neprekinutog ciklusa punjenja na identitet balansnog gasa u smeši.
6.7. Kada su gasovi na liniji mešani pre punjenja (npr. mešavina azotnog oksida, odnosno kiseonika) potrebna je kontinuirana kontrola kvaliteta mešavine koja se puni.
6.8. Kada se boca puni sa više od jednog gasa, proces punjenja mora da obezbedi da su gasovi pravilno mešani u svakoj boci i da su u potpunosti homogeni.
6.9. Pre plombiranja žigovima o zaštićenom proizvodu, svaka napunjena boca treba da se odgovarajućom metodom proveri na curenje. Ako se izvodi uzorkovanje i ispitivanje, test curenja treba da se obavi nakon ispitivanja.
6.10. U slučaju punjenja kriogenog gasa u kriogene sudove radi isporuke korisnicima, svaki sud treba da se ispita na identitet i sadržaj.
6.11. Kriogene sudove, zadržane od strane korisnika, u koje se ponovo pune medicinski gasovi na licu mesta iz namenskih pokretnih rezervoara za isporuku, ne moraju se nakon punjenja uzorkovati ako kompanija koja vrši punjenje isporuči sertifikat analize uzorka uzetog iz pokretnog rezervoara za isporuku. Kriogeni sudovi zadržani od strane korisnika treba da se periodično ispitaju, kako bi se potvrdilo da je sadržaj u skladu sa zahtevima farmakopeje.
6.12. Osim ako nije drugačije navedeno, čuvanje uzoraka nije potrebno.
7. Skladištenje i puštanje serije u promet
7.1. Napunjene boce treba držati u karantinu, dok ih ne odobri kvalifikovano lice odgovorno za puštanje serije leka u promet.
7.2. Boce sa gasom treba da se skladište pokrivene i ne treba ih izlagati ekstremnim temperaturama. Skladišne zone treba da su čiste, suve, dobro ventilirane i bez zapaljivih materijala, kako bi boce ostale čiste do momenta upotrebe.
7.3. Organizacija skladišta treba da omogući razdvajanje različitih gasova, kao i pune od praznih boca i da dozvoli rotiranje zaliha po sistemu "prvi ulazak - prvi izlazak"
7.4. Boce sa gasom treba zaštititi od izlaganja neželjenim vremenskim uslovima u toku transporta. Posebni uslovi skladištenja i transporta treba da se primene za mešavine gasova kod kojih dolazi do fazne separacije pri zamrzavanju.
U ovom tekstu navode se definicije koje se odnose na proizvodnju medicinskih gasova koji nisu dati u rečniku aktuelnog izdanja PIC/S smernica Dobre proizvođačke prakse, ali koji se koriste u ovom aneksu.
Boca je pokretan kontejner pod pritiskom sa kapacitetom koji ne prelazi 150 litara. U ovom dokumentu termin boca podrazumeva i skup boca ili pakovanje boca.
Cevovod je oprema ili aparat projektovan tako da omogućava istovremeno pražnjenje ili punjenje jednog ili više kontejnera gasa.
Gas je supstanca ili smeša supstanci koja je u gasovitom stanju pri 1,013 bara (101,325 kPa) i temperaturi +15 °C ili ima pritisak isparenja koji prelazi 3 bara (300 kPa) na T= + 50 °C (ISO 10286).
Fabrika za separaciju vazduha je fabrika za separaciju vazduha koja uzima vazduh iz atmosfere i vrši separaciju tog vazduha u gasove kiseonik, azot i argon putem procesa prečišćavanja, čišćenja, kompresije, hlađenja, likvefakcije i destilacije.
Izduvavanje je spuštanje pritiska na nivo atmosferskog pritiska.
Jednosmerni ventil je ventil koji dozvoljava protok samo u jednom pravcu.
Komprimovan gas je gas punjen pod pritiskom i koji je u gasovitom stanju na temperaturi T= -50 °C (ISO 10286).
Kontejner je kontejner je kriogeni sud, rezervoar, pokretni rezervoar, boca, skup boca ili bilo koje drugo pakovanje koje je u direktnom kontaktu sa medicinskim gasom.
Kriogeni gas je gas koji prelazi u tečno stanje na 1,013 bara i temperaturi ispod T= -150 °C.
Kriogeni kontejner je statičan ili pokretan termički izolovan kontejner projektovan za držanje tečnih ili kriogenih gasova. Gas se ispušta u gasnom ili tečnom stanju.
Maksimalna teorijska rezidualna nečistoća je nečistoća gasa koja potiče od prethodne kontaminacije koja se zadržala posle pripreme boca za punjenje. Izračunavanje maksimalne teorijske nečistoće je značajno samo za komprimovane gasove i pod pretpostavkom da se ovi gasovi ponašaju kao idealni gasovi.
Medicinski gas je bilo koji gas ili smeša gasova namenjena za primenu na pacijentima u terapijske, dijagnostičke ili profilaktičke svrhe koristeći njihovo farmakološko dejstvo i koji je klasifikovan kao lek.
Pokretan rezervoar je kontejner fiksiran na transportno sredstvo za prenos tečnog ili kriogenog gasa.
Poluproizvod gasa je bilo koji gas namenjen za medicinsku upotrebu koji je prošao celokupnu proizvodnu proceduru, izuzev završnog punjenja.
Pražnjenje je uklanjanje gasa koji je zaostao u kontejneru upotrebom vakuuma.
Pročišćavanje je pražnjenje i čišćenje boce:
- izduvavanjem ili pražnjenjem, ili
- izduvavanjem, delimičnim izduvavanjem pod pritiskom sa gasom o kome se radi, a zatim izduvavanje.
Rezervoar je statičan kontejner za skladištenje tečnog ili kriogenog gasa.
Skup boca je više boca koje su ramom pričvršćene zajedno i povezane cevovodom, a koje se transportuju i koriste kao jedinica.
Test hidrostatičkim pritiskom je test koji se sprovodi iz bezbednosnih razloga na osnovu nacionalnih ili međunarodnih standarda kako bi se potvrdilo da boca ili rezervoar mogu izdržati visoke pritiske.
Tečni gas je gas koji punjen pod pritiskom je delimično u tečnom stanju (gas iznad tečnosti) na T= -50 °C.
Ventil je uređaj za otvaranje ili zatvaranje kontejnera.
Ventil za održavanje minimalnog pritiska je ventil sa sistemom za sprečavanje vraćanja gasa koji održava određeni pritisak (oko 3 do 5 bara iznad atmosferskog pritiska) kako bi se sprečila kontaminacija tokom upotrebe.
Zona je deo proizvodnog prostora, koji je namenjen za proizvodnju gasova.
ANEKS 7 - PROIZVODNJA BILJNIH LEKOVA
Zbog složenog i promenljivog sastava, broja i male količine određenih aktivnih sastojaka, kontrola prolaznih materijala, njihovo skladištenje i prerada zauzimaju posebno značajno mesto u proizvodnji lekova biljnog porekla.
Skladišne zone
1. Droge u sirovom stanju treba da budu uskladištene u odvojenim zonama. Skladišna zona treba da bude dobro provetrena i opremljena na način koji pruža zaštitu od ulaska insekata i drugih životinja, naročito glodara. Potrebno je da se preduzmu efikasne mere, kako bi se sprečilo razmnožavanje spomenutih životinja ili mikroorganizama unetih u skladište sa drogom i da bi se onemogućila unakrsna kontaminacija. Kontejneri treba da budu raspoređeni tako da vazduh nesmetano cirkuliše.
2. Posebna pažnja treba da se obrati na čistoću i dobro održavanje zona za skladištenje, naročito tamo gde se stvara prašina.
3. Skladištenje biljaka, biljnih ekstrakta, tinktura i drugih biljnih preparata može zahtevati specifične uslove u pogledu vlage, temperature ili zaštite od svetla. Propisane uslove treba obezbediti, održavati i kontrolisati.
Proizvodna zona
4. Kad se stvara prašina tokom uzorkovanja, merenja, mešanja ili sl. u toku prerade droga i postupka proizvodnje biljnog leka, da bi se olakšalo čišćenje i izbegla unakrsna kontaminacija, treba da se preduzmu posebne mere, kao što su uklanjanje prašine, korišćenje namenskih prostorija itd.
Specifikacije za polazne materijale
5. Osim podataka koji su opisani u Osnovnim zahtevima (poglavlje 4, tačka 4.11), u specifikacijama za lekovite biljne droge treba da se navedu, kad god je to moguće:
- botanički naziv (ako je prikladno, sa imenom izvora klasifikacije - Linnaeus i sl.);
- pojedinosti o poreklu biljke (zemlja ili region u kom je biljka prikupljena, a kad je moguće, treba da se navedu način gajenja, vreme žetve, postupke prikupljanja, eventualno upotrebljene pesticide pri gajenju i sl.);
- podatak da li se koristi cela biljka ili samo jedan njen deo;
- kad se nabavlja propisno osušena droga, opis metode sušenja;
- opis biljke i odgovarajuća makroskopska ispitivanja;
- odgovarajuće metode identifikacije koje uključuju, kada je moguće, ispitivanje i identifikaciju poznatih aktivnih supstanci ili karakterističnih sastojaka. Referentan originalan uzorak treba da bude sačuvan i dostupan za potrebe identifikacije;
- postupak određivanja sadržaja aktivne supstance koja je nosilac terapijskog dejstva ili karakterističnog sastojka;
- odgovarajuće metode za određivanje moguće kontaminacije pesticidima i dozvoljene granične vrednosti;
- metode ispitivanja moguće kontaminacije gljivicama, odnosno mikroorganizmima (ispitivanja mikrobiološke čistoće), uključujući alfatoksine, prisutne parazite, kao i dozvoljene granice prihvatljivosti;
- metode ispitivanja na prisustvo teških metala i druge potencijalne kontaminante - zagađivače ili falsifikate droga;
- metode ispitivanja na prisustvo stranih materija.
Svaki postupak upotrebljen za smanjenje gljivične, odnosno mikrobiološke kontaminacije ili nekih drugih zaraza, treba da bude dokumentovan. Dokumentacija mora da sadrži sve pojedinosti o postupku, metodama ispitivanja i prihvatljivim granicama za rezidue.
Uputstvo za proizvodnju
6. Uputstvo za proizvodnju treba da sadrži opis različitih proizvodnih postupaka koji se sprovode na sirovoj drogi, kao što su sušenje, usitnjavanje ili prosejavanje, podatke o vremenu trajanja i temperaturi sušenja, kao i o metodama za određivanje veličine delova biljke ili čestica.
U proizvodnji biljnih lekova uputstva moraju da sadrže i detalje o ekscipijensima i rastvaraču, o trajanju i temperaturi ekstrakcije, kao i podatke i metode eventualno primenjenog postupka uparavanja i koncentrovanja (videti takođe uputstvo "Kvalitet biljnih lekova", tom III Pravilnika o medicinskim proizvodima u EZ).
Uzorkovanje
7. Uzorkovanje biljnih polaznih supstanci mora vrlo pažljivo da izvodi samo stručno osoblje, zbog velike heterogenosti biljaka, jer svaka droga predstavlja skup više pojedinačnih biljaka ili njihovih delova. Posebna dokumentacija treba da prati identifikaciju svake serije.
Kontrola kvaliteta
8. Osoblje koje sprovodi ispitivanja i kontrolu kvaliteta mora da poseduje stručna znanja u oblasti biljnih lekova, kako bi bilo u stanju da sprovodi identifikaciju droge, prepozna falsifikate, kao i da utvrdi prisustvo gljivica i drugih štetočina, ili neujednačenost u samoj isporuci droga, i sl.
9. Identifikacija i ispitivanje kvaliteta poluproizvoda, preparata i gotovih biljnih lekova mora da bude sprovedena prema uputstvu "Kvalitet biljnih lekova".
ANEKS 8 - UZORKOVANJE POLAZNIH SUPSTANCI I MATERIJALA ZA PAKOVANJE
Uzorkovanje predstavlja veoma važnu operaciju, tokom koje se uzima samo jedan mali deo čitave serije. Validni zaključci o seriji ne mogu da budu zasnovani na ispitivanjima koja su sprovedena na nereprezentativnim uzorcima. Zato je ispravno uzorkovanje značajan deo sistema obezbeđenja kvaliteta.
Napomena:
O uzorkovanju je napisano u osnovnim zahtevima smernica Dobre proizvođačke prakse, poglavlje 6, tačke 6.11 do 6.14. Ovaj aneks predstavlja dodatno uputstvo o uzorkovanju polaznih supstanci i materijala za pakovanje.
1. Osoblje koje vrši uzorkovanje treba da prođe redovnu početnu i kontinuiranu obuku iz oblasti relevantnih za ispravno uzorkovanje. Obuka uključuje:
- planove uzorkovanja;
- pisane procedure uzorkovanja;
- metode i opremu za uzorkovanje;
- rizike od unakrsne kontaminacije;
- mere predostrožnosti koje treba preduzeti u odnosu na nestabilne, odnosno sterilne supstance;
- značaj vizuelnog pregleda materijala, kontejnera i etiketa;
- značaj beleženja svih neočekivanih ili neuobičajenih događaja.
2. Identitet cele serije polazne supstance može da se utvrdi uzorkovanjem pojedinačnih uzoraka iz svih kontejnera i ako se na svakom uzorku sprovede ispitivanje identifikacije, prema metodi predviđenoj specifikacijom. U slučaju da je ustanovljen validirani postupak uzorkovanja, koji obezbeđuje da ni jedan kontejner u kome se čuvaju polazne supstance ne može biti pogrešno označen, dozvoljeno je da se uzorkuje samo deo od svih kontejnera.
3. Validacija obuhvata sledeće aspekte:
- vrstu i status proizvođača i snabdevača, kao i njihovo poznavanje zahteva Dobre proizvođačke prakse za proizvodnju lekova;
- sistem obezbeđenja kvaliteta proizvođača polaznih supstanci;
- uslove u kojima se proizvode polazne supstance i u kojima se ispituje njihov kvalitet;
- prirodu polaznih supstanci i lekova za čiju proizvodnju će se te supstance upotrebiti.
Kad je sistem takav da na zadovoljavajući način obuhvata gore navedene aspekte, može da se prihvati validirani postupak kojim se dozvoljava izuzimanje uzorkovanja u cilju identifikacije iz svakog od dostavljenih kontejnera polaznih supstanci i to u sledećim slučajevima:
- kad se polazne supstance dostavljaju od proizvođača ili mesta proizvodnje na kome se proizvodi samo jedan proizvod;
- kad se polazne supstance dostavljaju direktno od proizvođača u originalnom zapečaćenom kontejneru, u slučajevima kada postoji istorija pouzdanosti proizvođača i ako se vrši redovna provera sistema obezbeđenja kvaliteta od strane naručioca supstanci (proizvođača leka) ili zvanične ovlašćene institucije.
Nije verovatno da postupak može biti zadovoljavajuće validiran ako:
- polazne supstance isporučuju dobavljači - posrednici (brokeri i sl.); kad mesto gde se proizvode polazne supstance nije poznato ili nije izvršena provera mesta proizvodnje;
- su polazne supstance namenjene za izradu parenteralnih proizvoda.
4. Kvalitet serije polaznih supstanci može da se proceni uzimanjem i ispitivanjem kvaliteta reprezentativnog uzorka. Uzorci koji se uzimaju za identifikaciju mogu da se koriste i u ovu svrhu. Broj uzoraka uzetih za pripremu reprezentativnog uzorka treba da bude statistički određen i definisan u planu uzorkovanja. Treba da se odredi i broj pojedinačnih uzoraka koji se mešaju da bi se formirao sjedinjeni reprezentativni uzorak, pri čemu treba da se vodi računa o prirodi supstanci, znanju dobavljača i homogenosti sjedinjenog uzorka.
Plan uzorkovanja pakovnog materijala mora da obuhvati najmanje sledeće elemente: isporučenu količinu, zahtevani kvalitet, prirodu materijala (unutrašnje pakovanje, odnosno spoljno - štampano pakovanje), postupke proizvodnje odgovarajućeg materijala za pakovanje i raspoložive podatke o sistemu obezbeđenja kvaliteta proizvođača pakovnog materijala na osnovu izvršenih zvaničnih provera.
Broj uzetih uzoraka mora da bude određen statistički i definisan u planu uzorkovanja.
Unutrašnje pakovanje je pakovanje leka prema Ph Yug V, koje je ranije bilo definisano kao primarno pakovanje leka.
Spoljno pakovanje je pakovanje leka prema Ph Yug V, koje je ranije bilo definisano kao sekundarno pakovanje leka.
ANEKS 9 - PROIZVODNJA TEČNIH FARMACEUTSKIH OBLIKA, KREMA I MASTI
Tokom proizvodnje, tečni farmaceutski oblici, kreme i masti mogu da budu podložni mikrobiološkoj i drugim vrstama kontaminacije. Zbog toga je potrebno da se primene posebne mere predostrožnosti kako bi se sprečila pojava kontaminacije.
1. Preporučuje se upotreba zatvorenih sistema za proizvodnju i prenos kako bi se proizvodi zaštitili od kontaminacije. Proizvodni prostori u kojima su izloženi proizvodi ili otvoreni, čisti kontejneri, treba da se efikasno snabdevaju filtriranim vazduhom.
2. Rezervoare, kontejnere, cevovode i pumpe treba projektovati i instalirati na način koji omogućuje lako čišćenje i sanitaciju. Od posebnog značaja je da je oprema tako projektovana, da ima što manje nepristupačnih, "slepih" mesta i delova na kojima bi se mogli nagomilavati ostaci proizvoda, koji mogu podstaći razmnožavanje mikroorganizama.
3. Treba izbegavati upotrebu staklenih aparatura. Nerđajući čelik visokog kvaliteta predstavlja materijal izbora za delove opreme koji dolaze u dodir sa proizvodom.
4. Moraju da se utvrde standardi hemijskog i mikrobiološkog kvaliteta vode koja se koristi u proizvodnji i redovno kontrolisati njen kvalitet. Mora da se vodi posebna briga o održavanju sistema za snabdevanje vodom, kako bi se izbegla opasnost od razmnožavanja mikroorganizama. Posle svake hemijske sanitacije sistema za snabdevanje vodom, treba da se sprovede validirani postupak ispiranja radi efikasnog uklanjanja sredstava za čišćenje i sanitaciju.
5. Kvalitet materijala mora da se proveri pre nego što se izvrši njihov prenos u rezervoare za skladištenje poluproizvoda.
6. Prilikom prenosa materijala propuštanjem kroz cevi, treba proveriti da li je materijal stigao na tačno odredište.
7. Materijali koji ispuštaju vlakna ili druge kontaminate (kartoni, drvene palete i sl.) ne smeju da se unose u prostore u kojima su proizvodi ili čisti kontejneri nezaštićeni.
8. Tokom punjenja treba voditi računa da se održava homogenost mikstura i suspenzija. Postupak mešanja i punjenja treba da se validira. Posebno mora da se vodi računa o održavanju homogenosti na početku procesa punjenja, posle prekida punjenja i na kraju procesa punjenja.
9. Kad se gotov proizvod ne pakuje odmah u odgovarajuće pakovanje, neophodno je da se odredi maksimalni rok i uslovi skladištenja.
ANEKS 10 - PROIZVODNJA PREPARATA ZA INHALACIJU U OBLIKU AEROSOLA POD PRITISKOM SA DOZIMETROM
Proizvodnja preparata za inhalaciju u obliku aerosola pod pritiskom i sa dozimetrom zahteva posebnu pažnju upravo zbog prirode oblika ovog proizvoda. Proizvodnja treba da se obavlja pod uslovima koji kontaminaciju česticama i mikroorganizmima svode na minimum. Od velike važnosti je da se obezbedi odgovarajući kvalitet komponenti ventila i homogenost materijala u slučaju suspenzija.
1. Trenutno postoje dve uobičajene metode za proizvodnju i punjenje:
a) Sistem punjenja u dva koraka (punjenje pod pritiskom). Aktivna supstanca se dodaje u punilac sa visokom tačkom ključanja, doza se puni u bocu, postavlja se ventil, a punilac sa nižom tačkom ključanja se ubrizgava kroz cev ventila kako bi se napravio finalni gotov proizvod. Suspenzija aktivne supstance u puniocu se održava na hladnom, kako bi se smanjio gubitak isparavanjem.
b) Postupak punjenja u jednom koraku (hladno punjenje). Aktivna supstanca se dodaje u mešavinu punilaca i drži se ili pod visokim pritiskom ili na niskoj temperaturi, ili pod oba uslova. Suspenzija se onda puni direktno u bocu u jednom potezu.
2. Ako je moguće, proizvodnju i punjenje treba obavljati u zatvorenom sistemu.
3. Prostor u kom se nalaze proizvodi ili čiste komponente treba da se snabdeva vazduhom preko filtera, koji treba da odgovara zahtevima sredine najmanje klase D i u njega treba da se ulazi kroz vazdušne propusnike.
Proizvodnja i kontrola kvaliteta
4. Ventili za aerosole sa dozimetrom su složeniji tehnički delovi od većine delova koji se koriste u farmaceutskoj proizvodnji. O tome treba da se vodi računa kod specifikacija, uzorkovanja i ispitivanja. Provera sistema obezbeđenja kvaliteta proizvođača ventila je od posebne važnosti.
5. Svi fluidi (npr. tečni ili gasni punioci) treba da se filtriraju kako bi se otklonile čestice veće od 0,2 mikrona. Ako je moguće, poželjno je i dodatno filtriranje neposredno pre punjenja.
6. Čišćenje boca i ventila treba da se sprovodi po validiranoj proceduri, koja je u skladu sa namenom proizvoda, kako bi se obezbedilo odsustvo nepoželjnih mikrobioloških zagađivača ili pomoćnih sredstava za izradu boca i ventila (npr. sredstva za podmazivanje). Nakon čišćenja, ventile treba čuvati u čistim, zatvorenim kontejnerima i treba preduzeti posebne mere opreza kako ne bi došlo do kontaminacije tokom daljeg rukovanja, npr. uzorkovanja. Boce treba stavljati na liniju za punjenje u čistom stanju ili ih treba čistiti na liniji neposredno pre punjenja.
7. Treba da se preduzmu mere opreza u momentu punjenja da bi se obezbedila homogenost suspenzije tokom celog procesa punjenja.
8. Kada se koristi proces punjenja u dva koraka, neophodno je da se obezbedi da težina bude tačna u oba koraka, kako bi se dobio ispravan sastav. U tu svrhu često je poželjna 100%-na provera težine u svakoj fazi.
9. Kontrola nakon punjenja treba da osigura da nema nepoželjnog curenja. Ispitivanje - "test na curenje", treba da se sprovede tako da se izbegne kontaminacija mikroorganizmima i rezidualna vlaga.
ANEKS 11 - KOMPJUTERIZOVANI SISTEMI
Uvođenje kompjuterizovanih sistema u proizvodnju, uključujući skladištenje, distribuciju i kontrolu kvaliteta ne umanjuje potrebu za primenom principa navedenih u smernicama Dobre proizvođačke prakse.
Ukoliko se kompjuterizovanim sistemom zamenjuju manuelne operacije, ni u kom slučaju ne sme da dođe do opadanja kvaliteta proizvoda ili sistema obezbeđenja kvaliteta. Posebna pažnja treba da se obrati na rizik gubitka aspekata prethodnog sistema, koji može nastati usled smanjenja učešća operatera u sistemu.
1. Vrlo je važno da postoji saradnja rukovodećeg, tzv. ključnog osoblja i osoblja uključenog u procese sa kompjuterizovanim sistemima. Lica na odgovornim mestima treba da prođu odgovarajuću obuku za upravljanje i upotrebu kompjuterizovanih sistema u okviru njihovog delokruga odgovornosti. To znači da se mora obezbediti adekvatan stepen stručnosti pri konsultacijama u pogledu projektovanja, validacije, instalacije i rada kompjuterizovanog sistema.
2. Obim potrebne validacije zavisi od brojnih faktora, uključujući područje primene sistema, od toga da li će validacija biti prospektivna ili retrospektivna i toga da li će novi elementi biti ugrađeni u sistem. Validacija treba da se posmatra kao deo ukupnog životnog ciklusa kompjuterizovanog sistema, koji obuhvata fazu planiranja, specifikaciju, programiranje, testiranje, funkcionisanje, dokumentovanje, rad, nadzor i modifikovanje.
3. Oprema mora da se smesti u odgovarajuće uslove tako da spoljni činioci ne bi uticali na rad sistema.
4. Mora da se napiše detaljan opis sistema (uključujući, po potrebi i dijagrame), koji treba redovno ažurirati. Ovaj opis treba da opiše principe, svrhu, mere obezbeđenja i područja primene sistema, osnovna uputstva o načinu upotrebe kompjutera, kao i način kako taj sistem utiče na druge sisteme i postupke.
5. Softver je kritična komponenta kompjuterizovanog sistema. Korisnik softvera mora da preduzme potrebne korake u pripremi softvera u skladu sa sistemom obezbeđenja kvaliteta.
6. Sistem mora da raspolaže, na odgovarajućim pozicijama, ugrađenim sistemima provere tačnog unosa i obrade podataka.
7. Pre nego što se sistem koji koristi kompjuter uvede u upotrebu, mora da se u potpunosti testira, da bi bilo potvrđeno da je u stanju da postigne željene rezultate. Ukoliko se vrši zamena manuelnog sistema kompjuterizovanim sistemom, kao deo testiranja i validacije treba da se oba sistema određeno vreme koriste paralelno.
8. Unos i izmene podataka mogu da vrše isključivo za to ovlašćene osobe. Odgovarajuće metode za sprečavanje neovlašćenog unosa podataka obuhvataju upotrebu hardverskih ključeva, pristupnih kartica, identifikacionih šifri i ograničavanje pristupa kompjuterskim terminalima. Mora da se definiše procedura za izdavanje, poništavanje i izmenu ovlašćenja za unos i izmenu podataka, uključujući i promenu ličnih lozinki. Posebna pažnja treba da se posveti sistemima koji obezbeđuju evidentiranje svakog pokušaja neovlašćenih lica da pristupe sistemu.
9. Kada se kritični podaci unose ručno (npr. odmerena težina, broj serije nekog sastojka tokom razmeravanja i sl.), mora da se obezbedi dodatna provera tačnosti unosa podatka. Ovu proveru može da obavi drugi operater ili se ona vrši uz pomoć validirane elektronske opreme.
10. Sistem mora da evidentira identitet operatera koji unosi ili potvrđuje tačnost unosa kritičnih podataka. Ovlašćenje za izmenu ili dopunu unetih podataka treba ograničiti samo na određena lica. Svaka izmena unosa kritičnih podataka mora da se odobri i evidentira uz obrazloženje za izmenu. Posebna pažnja mora da se posveti ugradnji u sistem komponente za formiranje precizne evidencije svih unosa i izmena ("traga za potrebe nadzora").
11. Sve izmene na sistemu ili kompjuterskom programu mogu da se vrše isključivo u skladu sa definisanom procedurom koja treba da sadrži propise za validaciju, provere, odobravanje i implementaciju izmena.
12. Za potrebe redovne provere kvaliteta mora da se obezbedi mogućnost štampanja čitkih kopija elektronski arhiviranih podataka.
13. U skladu sa tačkom 4.9 u osnovnim zahtevima smernica Dobre proizvođačke prakse, podaci treba da se fizički ili elektronskim sredstvima zaštite od namernih ili slučajnih oštećenja. Mora da se proveri dostupnost, trajnost i tačnost arhiviranih podataka. Ako se predlažu promene kompjuterske opreme ili kompjuterskih programa, navedene provere se vrše učestalošću adekvatnom za medijum koji se koristi za arhiviranje podataka.
14. Zaštita podataka stvaranjem rezervnih kopija u redovnim vremenskim intervalima je obavezna. Rezervne kopije podataka se čuvaju na odvojenom i bezbednom mestu, dok god je to neophodno.
15. Treba da postoje odgovarajući alternativni sistemi, koji će preuzeti funkcije ovog sistema, koji moraju biti operativni i u slučaju pada, odnosno kvara sistema. Vreme potrebno za uključivanje alternativnih struktura mora da se uskladi sa potencijalnom hitnošću potrebe da se koriste. Na primer, informacije neophodne za realizaciju povlačenja lekova iz prometa moraju da budu dostupne, kao kratka poruka, u najkraćem roku.
16. Moraju da se definišu i validiraju procedure po kojima se postupa u slučaju otkazivanja ili kvara sistema. Svi kvarovi i izvršene popravke moraju da se evidentiraju.
17. Mora da se ustanovi procedura za evidentiranje i analizu grešaka, kao i za preduzimanje korektivnih mera.
18. Ukoliko servisiranje kompjutera vrše spoljne ugovorne firme, mora da se sklopi zvaničan pisani ugovor kojim se jasno definišu odgovornosti ugovornih strana (poglavlje 7).
19. Kad se isporuke ili puštanje serija u promet obavlja korišćenjem kompjuterizovanog sistema, taj sistem mora da omogući samo kvalifikovanom licu (QP) da pušta serije leka u promet, kao i da jasno identifikuje i evidentira lice koje vrši puštanje serija u promet.
ANEKS 12 - UPOTREBA JONIZUJUĆEG ZRAČENJA U PROIZVODNJI LEKOVA
Napomena:
Nosilac ili podnosilac zahteva za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet koja kao deo proizvodnje uključuje zračenje, treba da se pozove na smernicu "Jonizujuće zračenje u proizvodnji lekova" datu od strane Komiteta za zaštićene lekove (CPMP - EMEA).
Jonizujuće zračenje može da se koristi tokom proizvodnog procesa u različite svrhe, uključujući smanjenje biološke kontaminacije i sterilizaciju polaznih materijala, komponenti pakovanja ili proizvoda, kao i tretman proizvoda od krvi.
Postoje dva tipa procesa ozračivanja: gama ozračivanje iz radioaktivnog izvora i ozračivanje elektronima visoke energije (beta zračenje) primenom akceleratora. Gama ozračivanje se može primeniti na sledeće različite načine:
1) Stacionarni način: proizvod je smešten na fiksnim mestima oko izvora zračenja i ne može da se stavlja i uklanja dok je izložen dejstvu izvora zračenja.
2) Kontinualni način: automatskim sistemom proizvodi se prenose u ćeliju za ozračivanje, određenom putanjom i odgovarajućom brzinom prolaze pored izvora zračenja i izlaze iz ćelije.
3) Ozračivanje elektronima: proizvod se kreće pored kontinualnog ili impulsnog snopa elektrona visoke energije (beta zračenje), pomerajući se napred-nazad po putanji.
1. Postupak ozračivanja može da izvodi proizvođač lekova ili operater na postrojenju za zračenje "pod ugovorom", pri čemu oba moraju posedovati odgovarajuću dozvolu za proizvodnju.
2. Proizvođač lekova odgovoran je za kvalitet proizvoda uključujući i postizanje cilja ozračivanja. Operater na postrojenju za zračenje koje je "pod ugovorom" odgovoran je da obezbedi da kontejner za ozračivanje (krajnji kontejner u kome se proizvodi ozračuju) bude izložen dozi zračenja koju zahteva proizvođač.
3. Zahtevana doza, uključujući potvrđene granice, mora da bude navedena u dozvoli za stavljanje leka u promet.
4. Dozimetrija se definiše kao merenje apsorbovane doze pomoću dozimetara. Razumevanje i pravilno korišćenje tehnike su od suštinskog značaja za validaciju, puštanje u pogon i kontrolu procesa.
5. Kalibracija svih rutinskih dozimetara mora da bude slediva do nacionalnih ili međunarodnih standarda. Rok važnosti kalibracije mora da bude naveden, potvrđen i ispoštovan.
6. Isti instrument treba da se koristi za postavljanje kalibracione krive rutinskih dozimetara, kao i za merenje promena njihove apsorbancije posle ozračivanja. Ako se koriste različiti instrumenti, mora da se utvrdi apsolutna apsorbancija svakog instrumenta.
7. Zavisno od vrste korišćenog dozimetra, mora da se vodi računa o mogućim uzrocima nepreciznosti, uključujući tu promenu sadržaja vlage, promenu temperature, vreme proteklo između ozračivanja i merenja, kao i jačinu doze.
8. Talasna dužina instrumenta koji se koristi za merenje promena apsorbancije dozimetara i instrument koji se koristi za merenje njihove debljine, moraju da budu redovno kalibrisani u intervalima utvrđenim na osnovu njihove stabilnosti, namene i korišćenja.
9. Validacija je postupak kojim se dokazuje da će se u procesu postići očekivani rezultati, tj. željena apsorbovana doza proizvoda. Zahtevi u pogledu validacije procesa su opširnije izneti u preporukama "Korišćenje jonizujućeg zračenja u proizvodnji lekova".
10. Validacija treba da uključi izradu mape doza, kako bi se ustanovila distribucija apsorbovane doze u kontejneru za ozračivanje, kad je napunjen proizvodom po definisanoj šemi.
11. Specifikacija za proces ozračivanja treba da sadrži:
a) detalje o pakovanju proizvoda;
b) šemu punjenja proizvoda unutar kontejnera za ozračivanje. Posebno treba da se obrati pažnja kada se u kontejner za ozračivanje stavljaju različiti proizvodi, da ne bi došlo do smanjenog doziranja zračenja u proizvodima veće gustine ili da proizvod veće gustine ne zakloni druge proizvode. Svako punjenje kontejnera za ozračivanje različitim proizvodima mora da bude specificirano i validirano;
c) šemu postavljanja kontejnera za ozračivanje oko izvora (stacionarni način) ili duž putanje kroz ćeliju (kontinualni način);
d) maksimalne i minimalne granice apsorbovane doze u leku (i odgovarajuću rutinsku dozimetriju);
e) maksimalne i minimalne granice apsorbovane doze u kontejneru za ozračivanje i odgovarajuću rutinsku dozimetriju za praćenje te apsorbovane doze;
f) ostale parametre procesa, uključujući jačinu doze, maksimalno vreme izlaganja, broj izlaganja i sl.
Kad se ozračivanje vrši pod ugovorom, u ugovoru moraju najmanje da budu tačke (d) i (e) specifikacije za proces ozračivanja.
Opšte odredbe
12. Kvalifikacija je rad na dobijanju i dokumentovanju dokaza da će postrojenje za ozračivanje dosledno raditi u okvirima prethodno određenih granica kad se postupa po specifikaciji procesa. U smislu ovog aneksa, prethodno određene granice su maksimalne i minimalne doze koje treba da apsorbuje kontejner za ozračivanje. Isključuje se mogućnost da se pojave varijacije u radu postrojenja koje bi dovele do toga da kontejner primi dozu izvan tih granica, bez znanja operatera.
13. Kvalifikacija uključuje sledeće elemente:
a) projekat, odnosno dizajn;
b) izradu mape doza;
c) dokumentaciju;
d) zahtev za ponovnu kvalifikaciju.
Projekat, odnosno dizajn
14. Apsorbovana doza koju je primio određeni deo kontejnera za ozračivanje u bilo kojoj poziciji u radijacionoj jedinici, zavisi prvenstveno od sledećih činilaca:
a) aktivnosti i geometrije izvora;
b) razdaljine od izvora do kontejnera;
c) trajanja ozračivanja, kontrolisanog pomoću tajmera ili brzine prenošenja;
d) sastava i gustine materijala, uključujući ostale proizvode, između izvora i određenog dela kontejnera.
15. Ukupna apsorbovana doza dodatno će zavisiti od putanje kontejnera kroz radijacionu jedinicu sa kontinualnim načinom ozračivanja ili od mesta postavljanja u radijacionoj jedinici sa stacionarnim načinom ozračivanja, kao i od broja ciklusa izlaganja.
16. Za radijacionu jedinicu sa kontinualnim načinom ozračivanja sa fiksnom putanjom ili za radijacionu jedinicu sa stacionarnim načinom ozračivanja, sa fiksnim mestom postavljanja i pri datoj jačini izvora i vrstom proizvoda, ključni parametar postrojenja koji treba da kontroliše operater je brzina prenošenja ili podešavanje tajmera.
Izrada mape doza
17. Za proceduru izrade mape doza, radijaciona jedinica mora da bude napunjena kontejnerima za ozračivanje koji su ispunjeni modelima proizvoda ili reprezentativnim proizvodima ravnomerne gustine. Dozimetri moraju da budu postavljeni u najmanje tri napunjena kontejnera za ozračivanje koji prolaze kroz radijacionu jedinicu, okruženi sličnim kontejnerima ili modelima proizvoda. Ako proizvod nije uniformno zapakovan, dozimetri treba da se postave u veliki broj kontejnera.
18. Postavljanje dozimetara zavisiće od veličine kontejnera za ozračivanje. Na primer, za kontejnere do veličine od 1 x 1 x 0,5 m pogodna je trodimenzionalna rešetka stranice od 20 cm, duž kontejnera, uključujući spoljašnje površine. Ako su očekivane vrednosti maksimalnih i minimalnih doza poznate iz prethodnih karakterizacija osobina radijacione jedinice, neki dozimetri se mogu premestiti iz zona prosečnih doza i postaviti u zone ekstremnih doza, tako da obrazuju rešetku stranice od 10 cm.
19. Rezultati ovog postupka daće minimalne i maksimalne apsorbovane doze u proizvodu i na površini kontejnera za dati set parametara postrojenja, gustinu proizvoda i šeme punjenja.
20. Za izradu mape doza idealno je da se koriste referentni dozimetri zbog njihove veće preciznosti. Mogu da se koriste rutinski dozimetri, ali se savetuje da se pored njih postave i referentni dozimetri na očekivanim mestima minimalne i maksimalne doze, kao i na mestu rutinskog praćenja pri svakom ponovnom ozračivanju kontejnera. Posmatrane vrednosti doza imaće zajedničku slučajnu nepouzdanost, koja se može proceniti iz varijacija ponovljenih merenja.
21. Minimalna doza, izmerena rutinskim dozimetrima, koja obezbeđuje da svi kontejneri za ozračivanje prime minimalnu zahtevanu dozu, uzima u obzir i slučajnu varijabilnost rutinskih dozimetara koji se koriste.
22. Parametri radijacione jedinice moraju da se održavaju konstantnim, praćenjem i beleženjem tokom izrade mape doza. Zapisi, zajedno sa rezultatima dozimetrije i svim drugim prikupljenim zapisima treba da budu sačuvani.
Radijaciona jedinica za ozračivanje snopom elektrona
Projekt, odnosno dizajn
23. Apsorbovana doza koju je primio određeni deo ozračenog leka zavisi prvenstveno od sledećih činilaca:
a) karakteristika snopa: energije elektrona, srednje vrednosti struje snopa, širine i uniformnosti snopa;
b) brzine konvejera;
c) sastava i gustine proizvoda;
d) sastava, gustine i debljine materijala između izlaznog prozora i određenog dela proizvoda;
e) razdaljine između izlaznog prozora i kontejnera.
24. Ključni parametri koje kontroliše operater su karakteristike snopa i brzina konvejera.
Izrada mape doza
25. Za proceduru izrade mape doza dozimetri treba da se postave između slojeva homogenih listova apsorbera koji čine model leka, ili između slojeva reprezentativnog leka ravnomerne gustine tako da bude moguće da se obavi najmanje deset merenja unutar maksimalnog dometa elektrona. Mora da se vodi računa i o tačkama: 18 do 21.
26. Parametri radijacione jedinice moraju da se održavaju konstantnim, praćenjem i beleženjem tokom izrade mape doza. Zapisi, zajedno sa rezultatima dozimetrije i svim drugim prikupljenim zapisima, treba da se sačuvaju.
27. Kvalifikacija mora da bude ponovljena ako postoji promena u procesu ili radijacionoj jedinici koja bi mogla da utiče na distribuciju doze u kontejneru za ozračivanje (tj. promena izvora). Obim ponovne kvalifikacije zavisiće od stepena promene u radijacionoj jedinici ili rasporedu punjenja kontejnera. Ako postoji sumnja, vrši se ponovno puštanje u rad.
28. Prostorije moraju da budu projektovane i korišćene tako da se razdvoje ozračeni od neozračenih kontejnera, kako bi se izbegla njihova unakrsna kontaminacija. Kad se rukuje sa materijalima u zatvorenim kontejnerima za ozračivanje, nije neophodno da se razdvajaju farmaceutski od drugih materijala, pod uslovom da nema rizika da dođe do kontaminacije farmaceutskih materijala drugim materijalima.
Mora da se isključi svaka mogućnost kontaminacije proizvoda radionuklidima iz izvora.
29. Kontejneri za ozračivanje treba da budu postavljeni prema specifikovanoj šemi punjenja uspostavljenoj tokom validacije.
30. Tokom procesa, doze zračenja u kontejnerima za ozračivanje treba da se prate primenom validiranih postupaka dozimetrije. Odnos između ove doze i doze apsorbovane u proizvodu unutar kontejnera mora da bude ustanovljen tokom validacije procesa i kvalifikacije postrojenja.
31. Indikatori zračenja treba da se koriste kao pomoć za razlikovanje ozračenih od neozračenih kontejnera. Oni ne treba da se koriste kao jedino sredstvo za razlikovanje ili kao znak zadovoljavajućeg toka procesa.
32. Postupak sa mešovitim sadržajem kontejnera unutar ćelije za ozračivanje trebalo bi da se izvede samo kada je, posle proba tokom kvalifikacije ili na osnovu drugih dokaza, poznato da se doza zračenja koju su primili pojedinačni kontejneri nalazi unutar specifikovanih granica.
33. Kada je planirano davanje zahtevane doze zračenja tokom više od jednog izlaganja ili prolaska kroz postrojenje, to treba da bude uz saglasnost nosioca dozvole za stavljanje leka u promet i da se vrši u prethodno određenom vremenskom periodu. O neplaniranim prekidima tokom ozračivanja, ako oni produžavaju proces ozračivanja preko prethodno ugovorenog perioda, trebalo bi obavesti nosioca dozvole za stavljanje u promet.
34. Neozračeni proizvodi moraju da budu razdvojeni od ozračenih proizvoda. Metode kojima se ovo postiže uključuju korišćenje indikatora zračenja (videti 31) i odgovarajuću konstrukciju prostorija (videti 28).
35. Za kontinualni način, dozimetri treba da budu postavljeni tako da su najmanje dva dozimetra izložena zračenju sve vreme.
36. Za stacionarni način, najmanje dva dozimetra treba da budu izložena u položajima koji odgovaraju položajima sa minimumom doze.
37. Za kontinualni način treba da postoji nedvosmisleni znak tačnog položaja izvora i blokada između položaja izvora i kretanja prenosnog sistema. Brzina prenosnog sistema treba stalno da se prati i zapisuje.
38. Za stacionarni način, kretanje i vreme izlaganja svake serije treba da se prate i zapisuju.
39. Za datu željenu dozu, podešavanje tajmera ili brzine prenosnog sistema zahtevaju korekciju zbog opadanja ili dopune izvora. Rok važnosti podešavanja ili brzine mora da bude zapisan i ispoštovan.
Radijaciona jedinica za ozračivanje snopom elektrona
40. Dozimetar treba da se postavi na svaki kontejner.
41. Srednja vrednost struje snopa, energija elektrona, širina skeniranja i brzina prenosnog sistema treba stalno da se zapisuje. Ove promenljive, osim brzine prenosnog sistema, moraju da se kontrolišu u definisanim granicama ustanovljenim prilikom puštanja u rad, zbog njihove sklonosti trenutnoj promeni.
42. Broj primljenih, ozračenih i otpremljenih kontejnera mora da bude usklađen međusobno i sa pripadajućom dokumentacijom. Svaka neusaglašenost mora da bude prijavljena i rešena.
43. Operater na postrojenju za ozračivanje treba pismeno da potvrdi opseg doza koje je primio svaki ozračeni kontejner u seriji ili isporuci.
44. Zapisi o postupku i kontroli za svaku ozračenu seriju moraju da budu pregledani, potpisani od imenovane odgovorne osobe i sačuvani. O načinu i mestu čuvanja treba da se dogovore operater postrojenja i nosilac dozvole za stavljanje u promet.
45. Dokumentacija, zajedno sa dokumentacijom o validaciji i kvalifikaciji postrojenja mora da se čuva godinu dana po isteku roka upotrebe leka ili najmanje pet godina od puštanja u promet poslednjeg proizvoda koji je obrađen u postrojenju, ili bilo koji duži rok.
46. Mikrobiološko praćenje je obaveza proizvođača leka. Ono treba da obuhvati praćenje uslova sredine u kojoj je lek proizveden i praćenje leka pre ozračivanja, kao što je naznačeno u dozvoli za stavljanje u promet.
ANEKS 13 - PROIZVODNJA LEKOVA NAMENJENIH ZA KLINIČKO ISPITIVANJE
Proizvodnja lekova namenjenih za kliničko ispitivanje treba da se obavlja u skladu sa principima i detaljnim uputstvima smernica Dobre proizvođačke praksa za lekove. Druge smernice i uputstva izdata od Evropske komisije treba da se uzmu u obzir tamo gde su ona primenljiva i odgovarajuća u odnosu na fazu razvoja leka. Procedure treba da odgovaraju fazi razvoja leka i da budu takve da se mogu menjati kako se znanje o procesu povećava.
U kliničkim ispitivanjima može da postoji dodatni rizik za učesnike u ispitivanju u odnosu na pacijente koji upotrebljavaju lekove koji imaju dozvolu za stavljanje u promet. Primena smernica Dobre proizvođačke prakse u proizvodnji lekova u fazi ispitivanja ima za cilj da obezbedi da se učesnici u ispitivanju ne izlažu riziku i da na rezultate kliničkih ispitivanja ne utiču neodgovarajuća bezbednost, kvalitet ili efikasnost leka nastali usled nepropisne proizvodnje. Namera je takođe, da se obezbedi konzistentnost serija istog leka koje se upotrebljavaju u istom ili različitim kliničkim ispitivanjima i da se promene nastale tokom razvoja leka adekvatno dokumentuju i opravdaju.
Povećana složenost postupaka proizvodnje lekova u fazi ispitivanja, u poređenju sa registrovanim lekovima, usled nedostatka rutinskih postupaka, raznovrsnosti u dizajnu kliničkih ispitivanja, dizajnu materijala za pakovanje, česte potrebe za randomizacijom i prikrivanjem identiteta proizvoda i povećanog rizika od unakrsne kontaminacije i mešanja proizvoda. Takođe, može postojati nedovoljno znanja o jačini i toksičnosti leka, nedostatak potpune validacije procesa ili se mogu ispitivati registrovani lekovi koji su prepakovani ili modifikovani na neki način.
Ovakvim izazovima može da odgovori osoblje sa temeljnim poznavanjem i obukom o primeni Dobre proizvođačke prakse u proizvodnji lekova namenjenih kliničkom ispitivanju. Neophodna je saradnja sa sponzorima kliničkih ispitivanja koji preuzimaju krajnju odgovornost za sve aspekte kliničkog ispitivanja uključujući i kvalitet lekova namenjenih kliničkom ispitivanju.
Povećana složenost proizvodnih postupaka zahteva izuzetno delotvoran sistem kvaliteta.
Ovaj aneks sadrži i uputstva o naručivanju, dostavljanju i povraćaju lekova koji se klinički ispituju, koja su međusobno povezana i u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse u kliničkom ispitivanju.
Napomena
Učesnicima u ispitivanju mogu da se dostave i proizvodi koji nisu namenjeni kliničkom ispitivanju, placebo ili komparativni proizvodi. Ovi proizvodi se koriste kao pomoćni ili lekovi za preventivu, u dijagnostičke ili terapeutske svrhe, odnosno treba da obezbede pružanje adekvatne medicinske nege ispitaniku. Ovi proizvodi se ne smatraju lekovima namenjenim za kliničko ispitivanje i može ih dostaviti sponzor ili istraživač. Sponzor treba da obezbedi da su oni u skladu sa odobrenjem za sprovođenje ispitivanja, da su odgovarajućeg kvaliteta u svrhe ispitivanja uzimajući u obzir izvor materijala, bez obzira da li su ili nisu registrovani, ili su prepakovani. Za ovakve odluke preporučuje se uključivanje kvalifikovanog lica.
Slepo kliničko ispitivanje je postupak kojim se obezbeđuje da jedna ili više strana uključenih u kliničko ispitivanje nema uvid u pripadnost ispitanika terapijskim grupama. Jednostruko slep pristup znači da ispitanik nema uvid u pripadnost terapijskim grupama, a dvostruko slepi pristup znači da uvid u pripadnost terapijskim grupama nemaju ispitanik, odnosno ispitanici, istraživač, odnosno istraživači, monitor, odnosno monitori, a u nekim slučajevima i osoba koja vrši obradu podataka u vezi sa kliničkim ispitivanjem. U odnosu na lekove namenjene kliničkom ispitivanju, slepo kliničko ispitivanje predstavlja namerno prikrivanje identiteta tih lekova, u skladu sa uputstvima sponzora. Otkrivanje označava postupak kojim otkriva identitet "maskiranih" proizvoda.
Kliničko ispitivanje je bilo koje sistematsko ispitivanje lekova na ljudima, s ciljem da se otkriju ili potvrde klinički, farmakološki, odnosno drugi farmakodinamski efekti lekova koji se ispituju ili da se identifikuju neželjene reakcije na te lekove, odnosno da se ispitaju resorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje lekova koji se ispituju, kako bi se ustanovila bezbednost ili efikasnost tih lekova.
Komparativni lek je lek koji se ispituje ili koji je u prometu (npr. aktivna kontrola), ili placebo sa kojima se upoređuje lek koji se klinički ispituje.
Ispitivani proizvod je farmaceutski oblik aktivne supstance ili placebo koji se ispituje ili sa kojim se ispitivana supstanca poredi u kliničkom ispitivanju. Ispitivani proizvod može da bude i registrovan lek kada se koristi na drugačiji način od onoga koji je odobren u dozvoli za stavljanje u promet, kada se ispituje za novu neodobrenu indikaciju ili kada se ispitivanje sprovodi radi dobijanja više informacija o odobrenoj upotrebi leka.
Unutrašnje pakovanje je kontejner ili drugi materijal za pakovanje sa kojim je lek ili lek namenjen kliničkom ispitivanju u neposrednom kontaktu.
Istraživač u kliničkom ispitivanju je osoba odgovorna za sprovođenje kliničkog ispitivanja.
Glavni istraživač je osoba odgovorna za rukovođenje timom istraživača, ako ispitivanje sprovodi istraživački tim.
Proizvođač, odnosno uvoznik leka namenjenog za kliničko ispitivanje je nosilac dozvole za proizvodnju, odnosno uvoz iz člana 13.1 Direktive 2001/20/EZ.
Nalog je zahtev za proizvodnju, pakovanje, odnosno isporuku određene količine jediničnih pakovanja leka koji se ispituje.
Spoljnje pakovanje je ambalaža u kojoj se nalazi unutrašnje pakovanje leka.
Proizvodni dosije leka je referentna dokumentacija koja sadrži ili upućuje na dokumentaciju koja sadrži sve informacije neophodne za sastavljanje detaljnih pisanih uputstava za proizvodnju, pakovanje, metode ispitivanja kvaliteta, kriterijume za puštanje serija u promet i isporuku lekova namenjenih kliničkom ispitivanju.
Randomizacija je postupak svrstavanja ispitanika u terapijsku ili kontrolnu grupu, korišćenjem elementa slučajnosti pri redosledu uključivanja, sa ciljem izbegavanja pristrasnosti istraživača.
Šifra randomizacije je spisak na kome su naznačene terapije dodeljene svakom od lica koja se podvrgavaju kliničkom ispitivanju.
Isporuka je otpremanje tačne količine poručenih lekova namenjenih za klinička ispitivanja.
Sponzor je pojedinac, preduzeće, organizacija ili institucija koja snosi odgovornost za započinjanje, sprovođenje, odnosno finansiranje kliničkog ispitivanja.
Upravljanje kvalitetom je sistem kvaliteta, osmišljen, uveden i odobren od strane proizvođača ili uvoznika, koji treba da bude opisan pisanim procedurama dostupnim sponzoru, uzimajući u obzir principe Dobre proizvođačke prakse i druge smernice primenljive na lekove u fazi ispitivanja. Specifikacije proizvoda i uputstva za proizvodnju mogu se menjati tokom faze razvoja leka, ali treba obezbediti punu kontrolu i sledivost tih izmena.
Osoblje je osoblje uključeno u proizvodnju lekova namenjenih ispitivanju, treba da bude adekvatno obučeno u skladu sa zahtevima koji su specifični za ovu vrstu lekova.
Kvalifikovano lice je lice odgovorno za puštanje serije leka namenjenog za kliničko ispitivanje, odgovorno je, pre svega, za obezbeđenje sistema koji ispunjava zahteve date u ovom aneksu i stoga treba da poseduje široko znanje iz oblasti farmaceutskog razvoja i procedure kliničkog ispitivanja.
Toksičnost, jačina i senzibilizirajuća svojstva lekova u fazi ispitivanja nisu u potpunosti poznati, što povećava potrebu za smanjenjem na najmanju moguću meru svih rizika od unakrsne kontaminacije. Oprema i prostorije treba da budu tako projektovane, a metode ispitivanja i dozvoljene granične vrednosti nakon čišćenja moraju biti u skladu sa prirodom ovih rizika. Kada je to neophodno, kampanjska proizvodnja može biti prihvatljiva. Prilikom odabira sredstva za čišćenje mora se voditi računa o rastvorljivosti lekovite supstance i ekscipijenata.
Specifikacije (polaznih materijala, primarnog pakovnog materijala, međuproizvoda, poluproizvoda i gotovih proizvoda), proizvodne formule, uputstva za proizvodnju i uputstva za pakovanje treba da budu što je moguće razumljiviji i u skladu sa fazom razvoja proizvoda. Oni treba tokom razvoja proizvoda da se periodično ponovo procenjuju i po potrebi ažuriraju. Svaka nova verzija treba da obuhvati najnovije podatke, korišćenu tehnologiju i zakonske i farmakopejske zahteve, uz pozivanje na prethodnu verziju, tako da se obezbedi sledivost sa prethodnom dokumentacijom. Bilo kakva izmena treba da bude sprovedena prema pisanoj proceduri i sa naznakom uticaja sprovedenih promena na kvalitet proizvoda, npr. na stabilnost i bioekvivalenciju. Razlozi za izmene moraju biti zapisani, a uticaj tih izmena na kvalitet proizvoda i klinička ispitivanja koja su u toku treba da se ispita i dokumentuje.
Jedino sponzor ispitivanja može da izda proizvođaču leka koji se ispituje nalog za proizvodnju, odnosno pakovanje određenog broja jedinica leka, odnosno njihovu isporuku. Nalog treba da bude u pisanoj formi (iako može da se pošalje elektronskim putem) i dovoljno precizan kako bi se izbegla bilo kakva dvosmislenost. Treba da bude zvanično odobren i mora se pozivati na proizvodni dosije leka i u odgovarajućem slučaju na određeni protokol kliničkog ispitivanja.
Proizvodni dosije leka (videti rečnik) treba neprestano ažurirati u skladu sa razvojem proizvoda, uz obezbeđenu sledivost u odnosu na prethodne verzije. Dosije treba da obuhvati ili da upućuje na sledeća dokumenta:
- specifikacije i metode ispitivanja polaznih materijala, materijala za pakovanje, međuproizvoda, proizvoda u bulk-u i gotovih proizvoda;
- proizvodne postupke;
- procesnu kontrolu i metode;
- primerak odobrene etikete;
- relevantne protokole kliničkog ispitivanja i šifre randomizacije;
- relevantne tehničke ugovore (ugovore o poslovno-tehničkoj saradnji);
- podatke o stabilnosti;
- uslove čuvanja i transporta.
Spisak pobrojanih dokumenata nije konačan i nepromenljiv. Sadržina spiska može da se menja u zavisnosti od vrste proizvoda i faze razvoja proizvoda. Ove informacije treba da predstavljaju osnovu za procenu i puštanje određene serije proizvoda od strane kvalifikovanog lica i stoga bi trebalo da mu budu dostupne. U slučaju kada se različite faze proizvodnje obavljaju na različitim mestima proizvodnje pod odgovornošću različitih kvalifikovanih lica, prihvatljivo je da se vode odvojeni dosijei sa informacijama od značaja za aktivnosti na pojedinačnim mestima proizvodnje.
Proizvodna formula i uputstva za proizvodnju
Za svaki proizvodni postupak ili isporuku treba da postoji jasno i odgovarajuće pisano uputstvo i zapisi. U slučaju kada proizvodni postupak nije ponovljiv, tada nije potrebno izraditi Glavnu formulu i uputstvo za proizvodnju. Zapisi su naročito važni za pripremu konačne verzije dokumenata koji će se koristiti u rutinskoj proizvodnji nakon dobijanja dozvole za stavljanje leka u promet. Informacije iz proizvodnog dosijea leka treba koristiti za izradu detaljnih pisanih uputstava za proizvodnju, pakovanje, kontrolu kvaliteta, uslove čuvanja i transporta.
Lekovi namenjeni za kliničko ispitivanje se obično pakuju pojedinačno za svakog ispitanika uključenog u kliničko ispitivanje. Broj jedinica leka koje treba zapakovati treba da se odredi pre početka pakovanja, uzimajući u obzir i broj jedinica leka potrebnih za ispitivanje kvaliteta, kao i broj kontrolnih uzoraka leka koji će se čuvati. Na kraju svake faze proizvodnje treba da dođe do usklađivanja dobijenih i teorijskih prinosa.
Evidencije o proizvodnji i pakovanju serije leka
Evidencije o svakoj operaciji tokom proizvodnje i pakovanja serije leka treba voditi detaljno kako bi se redosled postupaka mogao precizno slediti unazad. Evidencije treba da sadrže sve važne napomene koje opravdavaju korišćene postupke i svaku izvršenu promenu, treba da doprinesu povećanju nivoa znanja o proizvodu i da omoguće poboljšanje proizvodnih postupaka. Evidencije o proizvodnji i pakovanju treba da se čuvaju najmanje tokom perioda preciziranog u Direktivi 91/356, koja je dopunjena odredbama za lekove namenjene kliničkom ispitivanju.
Specifikacije i ispitivanje kvaliteta treba da obuhvate mere zaštite od nenamernog otkrivanja identiteta proizvoda zbog različitog izgleda materijala za pakovanje kod različitih serija.
Tokom faze razvoja leka treba da se odrede kritični parametri, a procesna kontrola treba prvenstveno da se sprovodi u cilju kontrole procesa. Privremeni procesni parametri i parametri procesne kontrole mogu da se odrede na osnovu prethodnih iskustava, uključujući i iskustva iz ranih faza razvoja leka. Ključno osoblje mora da obrati posebnu pažnju pri izradi neophodnih uputstava o proizvodnim postupcima, kao i njihovog stalnog prilagođavanja u skladu sa novim iskustvima stečenim u toku proizvodnje. Određivanje i kontrolu parametara treba bazirati na znanju koje je dostupno u tom trenutku. U toku faze razvoja leka, proizvodni postupci ne moraju da budu validirani u obimu koji je neophodan za rutinsku proizvodnju, ali je neophodna validacija, odnosno kvalifikacija prostorija i opreme. Kod sterilnih proizvoda, validacija procesa sterilizacije mora da bude izvršena po istim standardima kao za registrovane lekove. Isto tako, kada se to zahteva, uz poštovanje naučnih principa i tehnika koje su definisane u smernicama odgovarajućim za ovu oblast, treba dokazati inaktivaciju, odnosno uklanjanje virusa i drugih nečistoća biološkog porekla, da bi se osigurala bezbednost biotehnološki dobijenih proizvoda. Validacija aseptičnih postupaka predstavlja poseban problem kada se proizvodi mala serija. U takvim slučajevima broj aseptično napunjenih jedinica može istovremeno da bude i maksimalan broj proizvedenih jedinica proizvoda. Ako je to izvodljivo u praksi, u toku simulacije procesa, treba napuniti veći broj jedinica hranljivom podlogom kako bi se obezbedila veća pouzdanost dobijenih rezultata. Punjenje i zatvaranje kontejnera se često obavlja ručno ili poluautomatski što u velikoj meri predstavlja opasnost po sterilnost, tako da je neophodno da se posveti veća pažnja obuci operatera i validiranju aseptičnih postupaka pojedinačnih operatera.
Principi primenjivi na komparativni lek
Ako je izmenjen lek koji je registrovan, moraju biti dostupni podaci koji potvrđuju da ove promene ne menjaju značajno prvobitne karakteristike kvaliteta proizvoda (npr. stabilnost, komparativna rastvorljivost, bioraspoloživost). Rok upotrebe komparativnog leka, naznačen na njegovom originalnom pakovanju, je odgovarajući samo za lek u tom pakovanju i ne mora biti primenljiv za lek kada je on prepakovan u drugo unutrašnje pakovanje koje ne pruža jednaku zaštitu ili nije kompatibilno sa proizvodom. Rok upotrebe komparativnog leka, uzimajući u obzir prirodu proizvoda, karakteristike unutrašnjeg pakovanja i uslove čuvanja proizvoda, treba da odredi sponzor ili to treba da bude određeno u njegovo ime. Rok upotrebe treba da bude potvrđen, ne može biti duži od roka naznačenog na originalnom pakovanju i mora biti kompatibilan sa trajanjem kliničkog ispitivanja.
Potrebno je uspostaviti sistem koji omogućava otkrivanje identiteta "maskiranih" proizvoda kada je to potrebno, uključujući i broj serije proizvoda pre slepog ispitivanja. Takođe, u hitnom slučaju treba da se omogući brza identifikacija proizvoda.
Procedure treba da opisuju nastanak, zaštitu, distribuciju, rukovanje i čuvanje svake šifre randomizacije koja se koristi pri pakovanju leka koji se ispituje, kao i mehanizme za otkrivanje šifara. Treba čuvati odgovarajuće evidencije.
Tokom pakovanja lekova koji se ispituju nekada je neophodno da se istovremeno rukuje različitim proizvodima na istoj liniji za pakovanje. Rizik od zamene proizvoda mora da bude sveden na minimum, korišćenjem odgovarajućih procedura, odnosno specijalne opreme uz odgovarajuću obuku osoblja. Postupak pakovanja i obeležavanja lekova koji se ispituju, a naročito u slučaju kada se koriste "maskirani" proizvodi sličnog izgleda, je mnogo složeniji i podložniji greškama (koje je teže otkriti) nego kod registrovanih lekova. Neophodno je da se pojačaju mere opreza u cilju sprečavanja pogrešnog obeležavanja i to obračunom broja etiketa, proverom raščišćenosti linije za pakovanje i procesnom kontrolom koju obavlja adekvatno obučeno osoblje. Pakovanje mora da obezbedi da lek koji se ispituje ostane u nepromenjenom stanju u toku transporta i skladištenja. Svaki pokušaj otvaranja ili oštećenja spoljašnjeg pakovanja mora da bude uočen i evidentiran.
Napomena: u tabeli 1. rezimirani su članovi 26-30.
Obeležavanje treba da bude u skladu sa zahtevima Direktive 91/356 koja je dopunjena odredbama za lekove namenjene kliničkom ispitivanju. Etikete treba da sadrže sledeće informacije, osim ako njihovo izostavljanje može da se opravda npr. korišćenjem centralizovanog elektronskog sistema randomizacije:
- ime, adresu i broj telefona sponzora, naziv ugovorne istraživačke organizacije za kliničko ispitivanje ili istraživača (kontakt za informacije o leku, kliničkom ispitivanju i hitnom otkrivanju šifre randomizacije);
- farmaceutski oblik leka, način primene, pojedinačne doze, a u slučaju otvorenog ispitivanja naziv, odnosno identifikaciju leka i dozu, odnosno jačinu;
- broj, odnosno šifru serije koja identifikuje proizvod i postupak pakovanja;
- referentnu šifru protokola ispitivanja koja omogućava identifikaciju ispitivanja, mesta kliničkog ispitivanja leka, istraživača i sponzora, ako ti podaci nisu prikazani na drugom mestu;
- identifikacioni broj ispitanika, odnosno terapije i u odgovarajućem slučaju broj posete;
- ime istraživača (ako nije prethodno navedeno);
- uputstvo za upotrebu (uputstvo je namenjeno ispitaniku ili licu koje ispitaniku daje lek);
- oznaku "samo za upotrebu u kliničkom ispitivanju" ili sličnu frazu;
- uslove čuvanja leka;
- rok upotrebe (upotreba do određenog datuma, datum isteka roka upotrebe ili datum retestiranja u odgovarajućem slučaju) nedvosmisleno označen u formi mesec i godina;
- "čuvati van domašaja dece", osim za lekove koji se ispituju u bolničkim uslovima.
Adresa i broj telefona glavne kontakt-osobe za informacije o proizvodu, kliničkom ispitivanju ili za svrhe hitnog otkrivanja šifre randomizacije ne moraju da budu naznačeni na etiketi kada su ispitaniku dati ovi podaci u pisanoj formi i kada mu je naloženo da ove informacije uvek ima kod sebe. Podaci treba da budu napisani na službenom jeziku zemlje u kojoj se ispitivanje sprovodi. Podaci navedeni u stavu 26. treba da se nalaze na unutrašnjem i spoljnjem pakovanju (osim unutrašnjeg pakovanja iz slučajeva opisanih u stavovima 29. i 30). Propisan sadržaj etikete na unutrašnjem i spoljnjem pakovanju rezimirani su u tabeli 1. Informacije mogu biti napisane i na drugim jezicima.
Kada se ispitaniku, ili licu koje daje lek, lek dostavlja u unutrašnjem pakovanju zajedno sa spoljnim pakovanjem na kojem se nalaze informacije iz tačke 26, na unutrašnjem pakovanju (ili sredstvu za doziranje koje je sastavni deo unutrašnjeg pakovanja) moraju da budu dostupni sledeći podaci:
- ime sponzora, ugovorne istraživačke organizacije za sprovođenje ispitivanja ili istraživača;
- farmaceutski oblik leka, način primene (može da se izostavi za čvrste farmaceutske oblike), pojedinačnu dozu i u slučaju otvorenog ispitivanja naziv, odnosno identifikaciju leka i dozu, odnosno jačinu;
- broj, odnosno šifru serije leka radi identifikovanja proizvoda i postupka pakovanja;
- referentnu šifru protokola ispitivanja koja omogućava identifikovanje ispitivanja, mesta gde se sprovodi ispitivanje, istraživača i sponzora, ako ti podaci nisu prikazani na drugom mestu;
- identifikacioni broj ispitanika, odnosno terapije i u odgovarajućem slučaju broj posete.
Ako je unutrašnje pakovanje u obliku blistera ili malih pojedinačnih jedinica pakovanja kao što su ampule, na kojima se podaci iz stava 26. ne mogu prikazati, tada na spoljnjem pakovanju treba obezbediti etiketu sa navedenim podacima. Unutrašnje pakovanje mora da sadrži bar sledeće informacije:
- ime sponzora, ugovorne istraživačke organizacije angažovane za sprovođenje ispitivanja ili istraživača;
- način primene (može da se izostavi za čvrste farmaceutske oblike) i dozu, odnosno jačinu;
- broj, odnosno šifru serije leka radi identifikovanja proizvoda i postupka pakovanja;
- referentnu šifru protokola ispitivanja koja omogućava identifikovanje ispitivanja, mesta gde se sprovodi ispitivanje, istraživača i sponzora, ako ti podaci nisu prikazani na drugom mestu;
- identifikacioni broj ispitanika, odnosno terapije i u odgovarajućem slučaju broj posete.
U cilju pojašnjenja pomenutih informacija mogu se koristiti simboli i piktogrami. Dodatne informacije, upozorenja, odnosno uputstva za rukovanje takođe se mogu prikazati. Za klinička ispitivanja sa karakteristikama određenim u članu 14. Direktive 2001/20/EZ, treba dodati sledeće podatke na originalni kontejner, ali se time originalna etiketa ne sme učiniti nejasnom:
- ime sponzora, organizacije angažovane za sprovođenje ispitivanja ili istraživača;
- referentnu šifru protokola ispitivanja koja omogućava identifikovanje mesta ispitivanja, istraživača i ispitanika.
Ako je neophodno da se promeni rok upotrebe leka za kliničko ispitivanje, treba da se obeleži dodatnom etiketom koja sadrži novi rok upotrebe i ponovljeni broj serije. Ova dodatna etiketa može da bude stavljena preko starog roka upotrebe, ali zbog kontrole kvaliteta ne sme da pokriva originalni broj serije. Ovaj postupak dodatnog obeležavanja može da se izvodi na odobrenom mestu proizvodnje. Međutim, kada je to opravdano, ovaj postupak može da se izvede na mestu ispitivanja leka pod nadzorom farmaceuta iz tima koji sprovodi kliničko ispitivanje ili drugog medicinskog stručnjaka u skladu sa nacionalnim propisima. U slučajevima kada ovo nije moguće, postupak dodatnog obeležavanja može da izvrši monitor kliničkog ispitivanja koji je za to obučen. Postupak treba da se izvrši u skladu sa principima Dobre proizvođačke prakse, specifičnim i standardnim operativnim postupcima, kao i u skladu sa ugovorom ako je to potrebno. Postupak treba da proveri drugo lice. Ovo dodatno obeležavanje treba da bude dokumentovano kako u dokumentaciji o sprovođenju kliničkog ispitivanja tako i u dokumentaciji o proizvodnji serije leka.
S obzirom da proizvodni procesi nisu standardizovani i u potpunosti validirani, kontrola kvaliteta gotovog proizvoda značajno doprinosi obezbeđivanju usaglašenosti svake pojedinačne serije sa specifikacijom. Kontrola kvaliteta treba da se obavlja u skladu sa Proizvodnim dosijeom leka i u skladu sa informacijama objavljenim u članu 9 (2) Direktive 2001/20/EZ. Treba da se izvrši i evidentira potvrđivanje delotvornosti "maskiranja" proizvoda. Uzorci svake serije leka koji se ispituje, uključujući i "maskirane" proizvode, treba da se zadrže i čuvaju u toku perioda koji je određen Direktivom 91/356 koja je izmenjena i dopunjena odredbama za lekove namenjene kliničkom ispitivanju. Treba da se razmotri mogućnost čuvanja uzoraka iz svakog postupka pakovanja tokom celog perioda ispitivanja sve dok se ne sastavi završni klinički izveštaj, kako bi se omogućilo potvrđivanje identiteta proizvoda u slučaju nedoslednosti rezultata ispitivanja, kao deo istrage u vezi sa tim.
Puštanje serije leka koji se klinički ispituje (videti stav 43) ne sme da bude izvršeno pre nego kvalifikovano lice potvrdi da su ispunjeni uslovi iz člana 13.3 Direktive 2001/20/EZ (videti stav 39). Kvalifikovano lice mora da uzme u obzir elemente navedene u stavu 40. Dužnosti kvalifikovanog lica u vezi sa lekovima u fazi ispitivanja su uslovljene različitim okolnostima koje mogu da nastanu, a pomenute su u daljem tekstu. U tabeli 2. rezimirani su elementi koji se mogu smatrati najčešćim okolnostima:
1) Ako je lek proizveden u okviru EU, a nema dozvolu za stavljanje u promet, dužnosti kvalifikovanog lica su utvrđene članom 13.3 (a) Direktive 2001/20/EZ,
2) Ako je lek u slobodnom prometu u okviru EU u skladu sa članom 80(b) Direktive 2001/83/EZ i u skladu sa dozvolom za stavljanje u promet EU, bez obzira na mesto proizvodnje, dužnosti su gore navedene, međutim obim sertifikacije može biti ograničen samo da bi se osiguralo da su proizvodi u skladu sa zahtevom za odobrenje za sprovođenje ispitivanja i svim kasnijim postupcima "maskiranja“, pakovanja i obeležavanja specifičnih za određena ispitivanja. Obim Proizvodnog dosijea leka biće ograničen na sličan način (videti 9).
Ako je lek uvezen iz treće zemlje, dužnosti kvalifikovanog lica su utvrđene članom 13.3(b) Direktive 2001/20/EZ. Kada je lek namenjen kliničkom ispitivanju uvezen iz treće zemlje, a predmet je sporazuma između EZ i te zemlje, npr. Sporazum o uzajamnom priznavanju, primenjuju se jednaki standardi Dobre proizvođačke prakse pod uslovom da je takav sporazum odgovarajući za lek koji je u pitanju. U nedostatku Sporazuma o uzajamnom priznavanju, kvalifikovano lice treba da utvrdi da se primenjuju ekvivalentni standardi Dobre proizvođačke prakse uz poznavanje sistema kvaliteta proizvođača leka. Ovo poznavanje se obično stiče kroz učestvovanje u proveri sistema kvaliteta proizvođača. U svakom slučaju, kvalifikovano lice može da izda potvrdu na osnovu dokumentacije koju je dostavio proizvođač iz treće zemlje (videti 40).
Za uvezene komparativne lekove, gde se ne može dobiti adekvatno uverenje radi potvrđivanja da je svaka serija proizvedena u skladu sa ekvivalentnim standardima Dobre proizvođačke prakse, dužnost kvalifikovanog lica je definisana u članu 13.3(c) Direktive 2001/20/EZ.
Procena svake serije leka radi potvrđivanja pre puštanja može da obuhvata:
1) dokumentaciju o proizvodnji serije uključujući izveštaje o kontroli, zapise o procesnoj kontroli i izjavu o puštanju serije koja potvrđuje usklađenost sa proizvodnim dosijeom leka, nalog, protokol i šifru randomizacije. Ova dokumentacija treba da obuhvati sva odstupanja ili planirane izmene, kao i sve kasnije dodatne provere ili ispitivanja koja su, u skladu sa sistemom kvaliteta, evidentirana i overena od strane ovlašćenih lica;
2) uslove proizvodnje;
3) validacioni status postrojenja, procesa i metoda;
4) kontrolu kvaliteta gotovog proizvoda;
5) rezultate svake analize ili ispitivanja obavljenog nakon uvoza kada je to primenljivo;
6) izveštaje o stabilnosti;
7) poreklo i potvrdu uslova skladištenja i transporta;
8) izveštaje o kontroli sistema kvaliteta proizvođača;
9) dokumenta kojima se potvrđuje da proizvođač ima dozvolu za proizvodnju lekova za kliničko ispitivanje ili komparativnih lekova namenjenih izvozu, izdata od strane nadležnih organa zemlje izvoza;
10) u odgovarajućem slučaju, zakonom propisane uslove za izdavanje dozvole za stavljanje leka u promet, primenljive GMP standarde i sve zvanične potvrde o usklađenosti sa Dobrom proizvođačkom praksom;
11) sve druge faktore koje kvalifikovano lice treba da zna, a od značaja su za kvalitet serije leka.
Važnost pomenutih elemenata zavisi od zemlje porekla proizvoda, proizvođača i statusa leka (ima ili nema dozvolu za stavljanje u promet u EU ili trećoj zemlji) kao i od faze razvoja proizvoda.
Sponzor treba da obezbedi da su elementi koje je kvalifikovano lice uzelo u obzir prilikom puštanja serije leka usklađeni sa informacijama shodno članu 9(2) Direktive 2001/20/EZ.
Kada se lekovi namenjeni kliničkom ispitivanju proizvode i pakuju na različitim mestima, pod nadzorom različitih kvalifikovanih lica, treba da se poštuju preporuke navedene u aneksu 16. smernica Dobre proizvođačke prakse, ako su primenljive.
Kada se pakovanje ili obeležavanje, ako je to dozvoljeno nacionalnim propisima, izvodi na mestu kliničkog ispitivanja pod nadzorom farmaceuta iz tima za kliničko ispitivanje ili drugog medicinskog stručnjaka kome je to dozvoljeno prema ovim propisima, nije neophodno da kvalifikovano lice potvrdi pomenute postupke. Sponzor je odgovoran za obezbeđivanje adekvatnog dokumentovanja sprovedenog postupka i izvođenja u skladu sa načelima smernica Dobre proizvođačke prakse i u vezi sa tim treba da potraži savet kvalifikovanog lica.
Isporuka lekova namenjenih kliničkom ispitivanju treba da se izvrši u skladu sa nalogom koji daje sponzor, ili onaj koga je sponzor odredio da to uradi u njegovo ime.
Lekovi namenjeni kliničkom ispitivanju treba da budu pod kontrolom sponzora sve do završetka dvostepene procedure puštanja: puštanje serije od strane kvalifikovanog lica i puštanje nakon ispunjenja uslova iz člana 9. (početak kliničkog ispitivanja) Direktive 2001/20/EZ. Sponzor treba da obezbedi da su oni u skladu sa pojedinostima koje razmatra kvalifikovano lice. Obe faze puštanja treba da se evidentiraju i sačuvaju u odgovarajućem dosijeu o kliničkom ispitivanju, koji vodi sponzor ili se vodi u njegovo ime.
Način dekodiranja treba da bude dostupan ovlašćenim osobama, pre nego se lekovi namenjeni ispitivanju dostave istraživaču.
Treba da se vodi detaljna lista isporuka koje je izvršio proizvođač ili uvoznik, sa navedenim adresama svih primaoca isporuka.
Prenos lekova koji se ispituju sa jednog na drugo mesto ispitivanja treba da se obavlja samo u izuzetnim slučajevima. Takvi prenosi moraju biti predviđeni standardnim operativnim postupcima. Način rukovanja lekom kada je on van kontrole proizvođača npr. kroz izveštaje o nadzoru ispitivanja i evidencije uslova skladištenja na mestu ispitivanja, treba razmotriti u okviru procene podobnosti prenosa leka i tom prilikom treba tražiti savet kvalifikovanog lica. Kada je potrebno izvršiti dodatno obeležavanje proizvod treba da se vrati proizvođaču tog leka, ili nekom drugom ovlašćenom proizvođaču, kao i kvalifikovanom licu na ponovno odobravanje. Neophodno je da se čuvaju evidencije tih postupaka i obezbediti potpunu sledivost.
Zaključke o sprovedenim ispitivanjima u vezi sa reklamacijama na kvalitet leka treba da razmotri proizvođač ili uvoznik sa sponzorom (ako nisu ista lica). Kvalifikovano lice i lica odgovorna za sprovođenje kliničkog ispitivanja treba da razmotre ove zaključke kako bi se procenio potencijalni uticaj na dalji tok ispitivanja, razvoja leka i uticaj na ispitanike.
Procedure povlačenja leka koji se klinički ispituje, kao i dokumentovanje ovih povlačenja treba da utvrdi sponzor u saradnji sa proizvođačem ili uvoznikom (ako nisu u pitanju ista lica). Istraživač i monitor moraju znati svoje odgovornosti u okviru procedure povlačenja. Sponzor treba da obezbedi da snabdevač komparativnog leka ili drugog leka koji će da se koristi u kliničkom ispitivanju poseduje sistem putem koga može da obavesti sponzora o potrebi povlačenja bilo kog od lekova koje je dostavio.
Lekovi koji se ispituju mogu da se vrate pod uslovima koje je sponzor precizirao u odobrenim standardnim operativnim postupcima. Vraćene lekove namenjene kliničkom ispitivanju treba jasno obeležiti kao takve i čuvati u odgovarajućem, namenskom prostoru pod kontrolom. Treba da se vode i čuvaju evidenciju o vraćenim lekovima.
Sponzor je odgovoran za uništavanje neupotrebljenih lekova za kliničko ispitivanje. Ispitivane proizvode ne treba uništavati bez pisanog odobrenja sponzora. Sponzor treba da evidentira i obračuna količine isporučenih, iskorišćenih i vraćenih lekova, ili to treba da se uradi u njegovo ime za svako mesto ispitivanja i svaku fazu ispitivanja. Uništavanje neiskorišćenih lekova za kliničko ispitivanje treba da se obavi za svako mesto kliničkog ispitivanja, nakon obračuna količina upotrebljenog leka koji mora biti obrazložen i odobren i kompletiranja završnog izveštaja kliničkog ispitivanja. Uništavanje treba da se evidentira tako da svi postupci uništavanja budu opravdani. Ove evidencije treba da čuva sponzor. Sponzoru treba dostaviti potvrdu sa datumom izvršenog uništavanja lekova za kliničko ispitivanje ili potvrdu o prijemu lekova na uništavanje. Ovi dokumenti treba da omoguće sledivost serije leka koji se ispituje, odnosno brojeve ispitanika kao i stvarne količine leka koje su uništene.
TABELA 1. OBELEŽAVANJE UNUTRAŠNJEG I SPOLJAŠNJEG PAKOVANJA LEKOVA ZA KLINIČKO ISPITIVANJE (26. do 30)
(a) ime, adresa i br. telefona sponzora, ugovorne istraživačke organizacije ili istraživača (glavni kontakt za informacije o proizvodu, kliničko ispitivanje i hitno otkrivanje); |
OPŠTI SLUČAJ
|
|
(b) farmaceutski oblik leka, način primene, pojedinačne doze, a u slučaju otvorenog ispitivanja naziv, odnosno identifikaciju leka i dozu, odnosno jačinu; |
||
(c)broj, odnosno šifra serije leka radi identifikovanja proizvoda i postupka pakovanja; |
UNUTRAŠNJE PAKOVANJE
|
|
(d) referentna šifra protokola ispitivanja koja omogućava identifikovanje ispitivanja, mesta gde se sprovodi ispitivanje, istraživača i sponzora, ako ti podaci nisu prikazani na drugom mestu; |
||
(e)identifikacioni broj ispitanika, odnosno terapije i u odgovarajućem slučaju broj posete; |
UNUTRAŠNJE PAKOVANJE
|
|
(f)ime istraživača (ako nije navedeno pod (a) ili (d)); |
||
(g) uputstvo za upotrebu (uputstvo je namenjeno ispitaniku ili licu koje ispitaniku daje lek); |
||
(h) "samo za upotrebu u kliničkom ispitivanju" ili slična fraza; |
||
(i)uslove čuvanja leka; |
|
|
(j) rok upotrebe (upotreba do određenog datuma, datum isteka roka upotrebe ili datum retestiranja u odgovarajućem slučaju) nedvosmisleno označen u formi mesec i godina; |
||
(k) "čuvati van domašaja dece", osim za lekove koji se ispituju u bolničkim uslovima |
1 adresa i br. telefona glavnog kontakta za informacije o proizvodu, kliničkom ispitivanju i za hitno otkrivanje ne moraju da se prikažu na etiketi kada je ispitaniku data kartica koja pruža ove podatke, a on ima uputstvo da ove podatke čuva kod sebe sve vreme (stav 27)
2 adresa i br. telefona glavnog kontakta za informacije o proizvodu, kliničkom ispitivanju i za hitno otkrivanje ne moraju da se prikažu na etiketi
3 način upotrebe može da se izostavi za čvrste farmaceutske forme za oralnu upotrebu
4 farmaceutski oblik i pojedinačna doza mogu da se izostave
5 u slučaju da spoljnje pakovanje sadrži podatke navedene u stavu 26.
TABELA 2: PUŠTANJE SERIJE PROIZVODA
ELEMENTI KOJI SE UZIMAJU U OBZIR(3) |
PROIZVOD DOSTUPAN NA TRŽIŠTU EU |
PROIZVOD UVEZEN IZ TREĆE ZEMLJE |
|||
|
Proizvod je proizveden u okviru EU, a nema dozvolu za stavljanje u promet |
Proizvod ima dozvolu za stavljanje u promet i dostupan je na tržištu EU |
Proizvod bez dozvole za stavljanje u promet u okviru EU |
Proizvod ima dozvolu za stavljanje u promet u okviru EU |
Komparativni lek, za koji dokumentacija koja potvrđuje da je svaka serija proizvedena u skladu sa uslovima koji su barem jednaki uslovima utvrđenim u Direktivi 91/356/EEZ ne može da se dobije |
PRE POSTUPKA KLINIČKOG ISPITIVANJA |
|
|
|
|
|
a) Uslovi transporta i skladištenja |
Da |
|
|
|
|
b) Svi relevantni faktori |
Da |
|
(2) |
|
|
(1) koji pokazuju da je svaka serija proizvedena i puštena u skladu sa: Direktivom 91/356/EEZ, ili standardima DPP koji su barem jednaki standardima utvrđenim u Direktivi 91/356/EEZ. |
- |
|
da |
|
|
c) Dokumentacija koja pokazuje da je svaka serija puštena u okviru EU shodno standardima EU DPP (videti Direktivu 2001/83/EZ, član 51), ili dokumentacija koja pokazuje da je proizvod dostupan na tržištu EU i da je obezbeđen u skladu sa članom 80(b) Direktive 2001/83/EZ |
|
Da |
|
|
|
d) Dokumentacija koja pokazuje da su ispunjeni propisani zakonski uslovi za dobijanje dozvole za stavljanje u promet u zemlji proizvođača i dokumentacija koja pokazuje da je proizvod dostupan na tržištu u toj zemlji |
|
|
|
|
Da |
e) Rezultati svih analiza, testova i provera izvršenih da bi se procenio kvalitet uvezenih serija su u skladu sa: dozvolom za stavljanje u promet (videti Direktivu 2001/83/EZ, član 51b), ili Proizvodnim dosijeom leka, Nalogom, postupkom podnošenja regulatornim organima na osnovu član 9.2. Kada ove analize i testovi nisu izvršeni u EU, onda ovo treba opravdati, a kvalifikovano lice mora da potvrdi da su one izvedene u skladu sa standardima DPP koji su barem jednaki standardima utvrđenim u Direktivi 91/356/EEZ. |
|
|
- |
da |
- |
|
|
|
- |
da |
|
|
|
da |
|
|
|
|
|
|
da |
da |
|
|
|
da |
|
|
|
NAKON POSTUPKA KLINIČKOG ISPITIVANJA |
|
|
|
|
|
f) Pored procene pre postupka kliničkog ispitivanja, svi dalji bitni faktori (1) koji pokazuju da je svaka serija proizvedena u svrhu slepog kliničkog ispitivanja, pakovanja specifičnog za kliničko ispitivanje, obeležavanja i testiranja su u skladu sa: Direktivom 91/356/EEZ, ili Standardima DPP koji su barem jednaki standardima utvrđenim u Direktivi 91/356/EEZ. |
|
|
(2) |
|
|
Da |
|
|
|
|
|
|
|
da |
|
|
|
- |
|
|
|
|
|
(1)Ovi faktori su rezimirani u stavu 40.
(2) Kada se Sporazumom o uzajamnom priznavanju ili sličnim ugovorom kojim su obuhvaćeni ovi proizvodi, priznaje da se primenjuju jednaki standardi DPP.
(3) U svim slučajevima, kada informacija, shodno članu 9(2) Direktive 2001/20/EZ treba da bude u skladu sa faktorima koje razmatra Kvalifikovano lice koje sertifikuje seriju pre puštanja.
ANEKS 14 - PROIZVODNJA LEKOVA DOBIJENIH IZ KRVI ILI IZ KRVNE PLAZME
U skladu sa Direktivom 75/318/EES2, za biološke lekove dobijene iz ljudske krvi ili plazme, polazni materijali, odnosno supstance sadrže izvorne materijale kao što su ćelije ili tečnosti uključujući i krv ili plazmu. Lekovi dobijeni iz ljudske krvi ili plazme imaju određene posebne osobine, koje proizilaze iz biološke prirode izvornog materijala. Npr. izvorni materijal mogu da kontaminiraju agensi koji prenose bolesti, posebno virusi. Bezbednost ovih proizvoda prema tome zavisi od kontrole izvornih materijala i njihovog porekla, kao i od proizvodnih postupaka uključujući i otklanjanje i inaktivaciju virusa.
Osnovni zahtevi smernica Dobre proizvođačke prakse odnose se na lekove dobijene iz ljudske krvi ili plazme, osim ako nije drugačije navedeno. Mogu da se primene i još neki od aneksa smernica kao npr. aneks o proizvodnji sterilnih lekova, upotreba jonizujućeg zračenja u proizvodnji lekova, proizvodnja bioloških lekova i kompjuterizovani sistemi.
S obzirom da na kvalitet gotovih lekova utiču svi proizvodni postupci uključujući i prikupljanje krvi ili plazme, sve postupke treba sprovesti u skladu sa odgovarajućim sistemom obezbeđenja kvaliteta i važećom Dobrom proizvođačkom praksom.
U skladu sa Direktivom 89/381/EES1, neophodno je preduzeti potrebne mere za prevenciju prenošenja zaraznih bolesti i primeniti zahteve i standarde monografija Evropske farmakopeje u delu koji se odnosi na frakcionisanje plazme i na lekove dobijene iz ljudske krvi i plazme. Ove mere odnose se i na primenu sledećih dokumenata: Preporuke Saveta EU od 29. juna 1998. godine "O pogodnosti davaoca krvi i krvne plazme i o pregledu krvi davaoca u EU (98/463/ES)3, "Smernice za pripremu, upotrebu i obezbeđenje kvaliteta komponenti krvi" (Pres Saveta Evrope) i na Izveštaj Ekspertskog komiteta SZO o Biološkoj standardizaciji (WXO Technical Report Series 840, 1994) i Smernicama usvojenim od strane CPMP, posebno smernicom "Lekovi dobijeni iz plazme" (CPMP/BWP/269/95).
Odredbe ovog aneksa odnose se na lekove dobijene iz ljudske krvi i plazme. One ne obuhvataju komponente krvi koje se koriste u transfuzijskoj medicini, s obzirom da ove za sada nisu obuhvaćene Direktivama Evropske zajednice o lekovima. Ali ipak, mnoge od ovih odredbi mogle bi se primeniti na ove komponente, a nadležni organi mogu zahtevati usaglašenost sa njima.
Krv je puna krv prikupljena od jednog davaoca, obrađena ili za transfuziju ili dalju preradu.
Komponente krvi su terapijske komponente krvi (eritrociti, leukociti, plazma, trombociti), koje mogu da se pripreme centrifugiranjem, filtracijom i zamrzavanjem, upotrebom konvencionalne tehnike banke krvi.
Lek dobijen iz krvi ili plazme ima isto značenje kao i ono dobijeno iz direktive 89/381/EES.
Upravljanje kvalitetom je:
1. Obezbeđenje kvaliteta treba da pokriva sve faze koje vode ka gotovom proizvodu, od prikupljanja (uključujući selekciju davaoca, kese za krv, odnosno kontejnere za krv, antikoagulantne rastvore i komplete, odnosno setove, odnosno kitove za ispitivanje krvi) do skladištenja, transporta, proizvodnje, kontrole kvaliteta i isporuke gotovog proizvoda, a sve u skladu sa tekstom i dokumentima datim u uvodu ovog aneksa;
2. Krv ili plazmu koji se koriste kao izvorni materijal za proizvodnju lekova treba da prikupljaju ustanove i treba da ih ispituju laboratorije koje su inspektovane i odobrene od strane nadležnih organa;
3. Ustanova koja prikuplja krv od donatora treba da dokumentuje procedure na osnovu kojih se utvrđuje pogodnost davalaca da daju krv ili plazmu, koji će se koristiti kao izvorni materijal za proizvodnju lekova i rezultate ispitivanja njihovih donacija. Ova dokumentacija mora da bude dostupna proizvođaču leka;
4. Praćenje kvaliteta lekova dobijenih iz ljudske krvi ili plazme treba da se sprovodi na način koji omogućava otkrivanje bilo kakvog odstupanja kvaliteta od specifikacija;
5. Neiskorišćene lekove dobijene iz ljudske krvi ili plazme koji su vraćeni, ne treba ponovo puštati u promet (videti 5.65 osnovnih zahteva).
6. Prostorije koje se koriste za prikupljanje krvi ili plazme treba da su odgovarajuće veličine, konstrukcije i lokacije kako bi omogućile pravilno sprovođenje odgovarajućih postupaka, čišćenje i održavanje. Sakupljanje, procesiranje i ispitivanje krvi i plazme ne treba da se sprovodi u istoj zoni. Treba da postoji pogodan prostor za intervjuisanje davaoca, gde je obezbeđena privatnost.
7. Oprema za proizvodnju, sakupljanje i ispitivanje krvi treba da je projektovana, kvalifikovana i održavana na način da služi svojoj nameni i ne treba da predstavlja bilo kakvu opasnost. Redovno održavanje i kalibriracija opreme se mora dokumentovati u skladu sa uspostavljenim procedurama.
8. U proizvodnji lekova dobijenih iz plazme, preduzimaju se postupci uklanjanja i inaktivacije virusa i treba da se preduzmu koraci da bi se sprečila unakrsna kontaminacija tretiranih sa netretiranim proizvodima; za tretirane proizvode treba da se koriste namenske i odvojene prostorije i oprema.
Prikupljanje krvi i krvne plazme
9. Između proizvođača leka dobijenog iz ljudske krvi ili plazme i ustanove koja je ovlašćena za prikupljanje krvi ili plazme ili organizacije odgovorne za prikupljanje, potrebno je sačiniti standardni ugovor. Smernica o sadržaju ovog standardnog ugovora data je u "Doprinos Delu II dosijea za dobijanje dozvole za promet - kontrola polaznih materijala za proizvodnju derivata krvi III/5272/94"
10. Svaki davalac mora da bude pozitivno identifikovan pri prijemu i potom pre venepunkcije; videti i Preporuku Saveta od 29. juna 1998. godine o pogodnosti davaoca krvi i plazme i o pregledu dobrovoljno date krvi u EU (98/463/ES)4.
11. Za dezinfekciju kože davaoca treba da se definiše metoda, koja mora da se pokaže efikasnom. Nadalje se mora primenjivati ta metoda.
12. Etikete sa brojem donacije moraju da se nezavisno proveravaju kako bi se potvrdila identičnost etiketa na kesama krvi, tubama uzoraka i evidencijama o donaciji.
13. Kese za krv, odnosno kontejnere i sisteme za aferezu, pre upotrebe za sakupljanje krvi ili plazme, potrebno je da se ispita na oštećenje ili kontaminaciju. Broj serije kesa za krv i sistema za aferezu treba da se evidentira, kako bi se obezbedila sledivost.
Sledivost i mere koje se preduzimaju nakon prikupljanja
14. Uz puno poštovanje tajnosti, mora da se postavi sistem koji obezbeđuje sledivost puta svake donacije i unapred od davaoca i unazad od dobijenog gotovog proizvoda, uključujući i naručioca (bolnica ili zdravstveni radnik). Obaveza naručioca je da identifikuje primaoca.
15. Mere koje se preduzimaju nakon prikupljanja:
Da se uspostavi standardni operativni postupak sa opisom sistema uzajamnog informisanja između ustanove za prikupljanje krvi, odnosno plazme i proizvođača leka, kako bi mogli jedni druge informisati u slučaju ako:
- se ustanovi da davalac nije zadovoljio odgovarajuće zdravstvene kriterijume za davaoce;
- je u prethodnoj donaciji davalac bio pozitivan na bilo koji virusni marker, što se utvrdilo naknadno;
- se ustanovi da ispitivanje na virusne markere nije sprovedeno u skladu sa utvrđenim procedurama;
- se kod davalaca razvila infekcija prouzrokovana agensom koji se potencijalno može preneti proizvodima dobijenim iz plazme (XBV, HCV, HAV i drugim non-A, non-B, non-C hepatitis virusima, HIV 1 i 2 i drugim agensima u duhu savremenih saznanja);
- je davalac oboleo od bolesti Creutzfeldt-Jakobs (CJD ili vCJD);
- je primalac krvi ili krvne komponente dobio post-transfuzionu, odnosno infuzionu infekciju, koja sledstveno ukazuje unazad do donora.
Procedura koja treba da se sprovede u slučaju nastanka bilo kojeg od navedenih događaja dokumentuje se u standardnim operativnim postupcima. Traganje unazad sastoji se od praćenja unazad donacija od najmanje 6 meseci pre poslednje negativne donacije. U slučaju pojave bilo kojeg od gore navedenih događaja, mora da se ponovi procena dokumentacije serije. Potrebno je da se pažljivo razmotri potreba za povlačenjem date serije, uzimajući u obzir kriterijume kao što su prisustvo i učešće transmisionog agensa, veličinu pula, vreme proteklo između donacije i serokonverzije, prirode proizvoda i metoda njegove proizvodnje. Kada postoje indikacije da je donacija pridodata plazma pulu, inficirana sa HIV ili hepatitis A, B ili C virusom, slučaj mora da se prijavi nadležnim organima za izdavanje dozvole za stavljanje leka u promet sa mišljenjem proizvođača u vezi sa nastavkom proizvodnje iz zahvaćenog pula ili u vezi sa mogućnošću povlačenja te serije iz prometa. Detaljnije smernice date su u poslednjoj verziji dokumenta CPMP/BWP/269/95.
Proizvodnja i kontrola kvaliteta
16. Pre bilo koje donacije krvi ili plazme ili upotrebe leka dobijenog iz njih, potrebno je da se ispitaju korišćenjem validirane metode ispitivanja odgovarajuće osetljivosti i specifičnosti za sledeće markere specifičnih transfuzijskih infektivnih bolesti:
- HBsAg;
- antitela na HIV 1 i HIV 2;
- antitela na HCV.
Ako se u bilo kom od ovih testova pojavi ponovljeni pozitivni rezultat, donacija nije prihvatljiva (dodatni testovi mogu da se pojave u sastavu nacionalnih propisa).
17. Specifikacijom utvrđene temperature skladištenja krvi, plazme i međuproizvoda pri skladištenju i transportu iz ustanova za prikupljanje do proizvođača ili između različitih proizvodnih lokacija, treba da se proveravaju i validiraju. Isto se odnosi i na isporuku ovih proizvoda.
18. Prvi homogeni plazma pul (npr. nakon izdvajanja krioprecipitata) treba da se ispita validiranim metodama ispitivanja, odgovarajuće osetljivosti i specifičnosti i treba da pokaže negativne rezultate, odnosno da bude nereaktivna na markere transfuzijskih infektivnih bolesti:
- HBsAg;
- antitela na HIV 1 i HIV 2;
- antitela na HCV.
Potvrđeno pozitivni pulovi moraju se odbaciti.
19. Mogu da se puste u promet samo serije dobijene iz plazma pulova ispitanih tehnologijom amplifikacije nukleinske kiseline (NAT) i upotrebom validiranih metoda ispitivanja, odgovarajuće osetljivosti i specifičnosti, a koje nisu bile reaktivne na HCV RHA.
20. Zahtevi koji se odnose na ispitivanje na prisustvo virusa ili drugih infektivnih agenasa treba da se posmatraju u svetlu saznanja o novonastalim infektivnim agensima i dostupnosti odgovarajućih metoda ispitivanja.
21. Obeležavanje na pojedinačnim jedinicama plazme, uskladištenim za puliranje i frakcionisanje, mora da bude u skladu sa odredbama monografije Evropske farmakopeje "Humana plazma i frakcionisanje" i mora da ima identifikacioni broj donacije, ime i adresu ustanove za prikupljanje ili reference službe za transfuziju krvi odgovorne za pripremanje, broj serije kontejnera, temperaturu skladištenja, ukupnu zapreminu ili količinu plazme, vrstu upotrebljenog antikoagulantnog sredstva i datum uzimanja, odnosno separacije.
22. Da bi se na minimum svela mikrobiološka kontaminacija plazme za frakcionisanje ili unošenje stranog materijala, otapanje i puliranje treba sprovoditi u čistoj zoni najmanje nivoa D, uz nošenje odgovarajuće odeće i maski za lice i rukavica. Metode koje se koriste za otvaranje kesa, puliranje i otapanje treba redovno da se prate, na primer ispitivanjem biološkog opterećenja. Zahtevi u vezi sa čistim prostorijama, za sve druge postupke, treba da su u skladu sa zahtevima iz aneksa 1.
23. Potrebno je uspostaviti metode za jasno razlikovanje proizvoda ili međuproizvoda koji su bili podvrgnuti procesu uklanjanja ili inaktivacije virusa od onih koji nisu.
24. Validaciju metoda koje se koriste za otklanjanje ili inaktivaciju virusa ne treba sprovoditi u proizvodnim prostorijama kako se rutinska proizvodnja ne bi dovela u rizik od kontaminacije virusima koji se koriste za validaciju.
25. Kada je moguće, uzorke pojedinačnih donacija treba skladištiti, kako bi se omogućila i olakšala bilo koja pretraga unazad. Ovo bi trebalo da bude odgovornost ustanove za prikupljanje. Uzorke iz svakog pula plazme treba skladišti pod odgovarajućim uslovima najmanje godinu dana nakon isteka roka upotrebe gotovog proizvoda sa najdužim rokom trajanja.
Odlaganje odbačene krvi, plazme ili međuproizvoda
26. Potrebno je uspostaviti standardni operativni postupak za bezbedno i efikasno odlaganje krvi, plazme ili međuproizvoda.
Napomena:
1Direktiva Saveta 89/381/EES od 14. juna 1989. godine koja proširuje sadržaj Direktiva 65/65/EES i 75/319/EES odredbama propisa koji proizilaze iz zakona, pravilnika ili drugih administrativnih akata u vezi sa zaštićenim lekovima i koja utvrđuje posebne odredbe za lekove koji se dobijaju iz ljudske krvi ili ljudske plazme (OJ No L 181 of 28.6.1989)
2Direktiva Saveta 75/318/EES, od 20. maja 1975. godine, o približavanju zakona država članica koji se odnose na analitičke, farmakotoksikološke i kliničke standarde i protokole pri ispitivanju lekova (OJ No L 147 of 9.6.1975, p. 1) u skladu sa poslednjim izmenama i dopunama u Direktivi Saveta 93/39/EEC (OJ No L 214 of 24.8.1993, p. 22).
3O.J. L 20321.7.1998 p. 14 rev. 2)", "Studije validacije virusa: dizajn studije, doprinos i izveštaj studije o validaciji inaktivacije i otklanjanja virusa" publikovano u Volumenu 3A serije "Propisi kojima se uređuju lekovi u Evropskoj uniji") kao i "Doprinos Delu II registracione dokumentacije, koja se zahteva radi izdavanja dozvole za stavljanje leka u promet - "kontrola polaznih materijala za proizvodnju krvnih derivata" (III/5272/94).
4O.J. L 20321.7.1998 p. 14
Ova dokumenta se redovno ažuriraju i referencu treba vezati za poslednju reviziju važeće smernice.
ANEKS 15 - KVALIFIKACIJA I VALIDACIJA
1. Ovaj aneks opisuje principe kvalifikacije i validacije koji se primenjuju u proizvodnji lekova. Zahtevima Dobre proizvođačke prakse je propisano da proizvođači identifikuju validacije koje je potrebno sprovesti, da bi se dokazalo da su kritične tačke u proizvodnim procesima pod kontrolom. Potrebno je validirati značajne izmene prostora, opreme i proizvodnog procesa koje utiču na kvalitet proizvoda. Neophodno je izvršiti procenu rizika, kako bi se odredio obim i razmere neophodne validacije.
2. Potrebno je da se planiraju sve validacione aktivnosti. Osnovni elementi validacionog programa treba jasno da se definišu i dokumentuju u glavnom planu validacije (VMP) ili odgovarajućim dokumentima.
3. Glavni plan validacije (VMP) mora da bude rezimirani dokument, kratak, sažet i jasan.
4. Glavni plan validacije (VMP) treba da sadrži podatke najmanje o sledećem:
a) validacionim principima;
b) organizacionoj strukturi validacionih aktivnosti;
c) sažet pregled opreme, prostora, sistema, i procesa koje treba validirati;
d) format dokumentacije koja će se koristiti za protokole i izveštaje;
e) planiranje i raspored;
f) kontroli izmena;
g) pozivanje na postojeća dokumenta.
5. U slučaju velikih projekata, može da se ukaže potreba da se rade posebni glavni planovi validacije.
6. Potrebno je da se ustanove pisani protokoli u kojima se navodi kako će se sprovesti kvalifikacija i validacija. Protokol mora da bude pregledan i odobren. U protokolu treba da se navedu kritični procesi i kriterijumi prihvatljivosti.
7. Mora da se uradi izveštaj koji upućuje na kvalifikaciju, odnosno validacioni protokol, koji sadrži sve dobijene rezultate, komentar o svim odstupanjima, neophodne crteže, zaključke, kao i predlog korektivnih mera koje je neophodno izvršiti radi otklanjanja nedostataka. Potrebno je da se dokumentuju bilo kakve izmene plana u odnosu na protokol sa odgovarajućim obrazloženjem.
8. Nakon završetka odgovarajuće kvalifikacije, potrebno je formalno pisano odobrenje za sledeći korak u kvalifikaciji i validaciji.
Kvalifikacija projekta
9. Kvalifikacija projekta, odnosno dizajna (DQ) je prvi elemenat u validaciji novih prostora, sistema ili opreme.
10. Usklađenost projekta sa zahtevima Dobre proizvođačke prakse treba da se prikaže i dokumentuje.
Instalaciona kvalifikacija
11. Instalaciona kvalifikacija (IQ) treba da se sprovede na novim ili izmenjenim prostorima, odnosno prostorijama pogona, sistemima i opremi.
12. Instalaciona kvalifikacija (IQ) treba da uključi, ali ne i da se ograniči na sledeće:
a) proveru instaliranja opreme, cevovoda, pomoćnih sistema i instrumenata u skladu sa aktuelnim tehničkim projektima i specifikacijama;
b) prikupljanje od dobavljača i proveru uputstava za rukovanje opremom i zahteva za održavanje;
c) zahteve za kalibraciju,
d) verifikaciju konstrukcionog materijala.
Operaciona kvalifikacija
13. Operaciona kvalifikacija (OQ) treba da sledi instalacionu kvalifikaciju.
14. Operaciona kvalifikacija (OQ) podrazumeva, ali se ne svodi samo na sledeće:
a) ispitivanja koja su dobijena na osnovu poznavanja procesa, sistema i opreme;
b) ispitivanja koja uključuju uslove ili set uslova koji predstavljaju gornje i donje operativne granice (granične vrednosti), ponekad označene kao "najnepovoljniji uslovi".
15. Uspešno sprovedena operaciona kvalifikacija mora da omogući finalizaciju procedura kalibracije, radnih i procedura čišćenja, zahteve za obuku operatera i preventivno održavanje. Operacionom kvalifikacijom se izdaje formalno "odobrenje" za korišćenje određenih prostora, sistema i opreme.
Kvalifikacija performansi
16. Kvalifikacija performansi - procesna kvalifikacija (PQ) treba da sledi uspešno obavljene instalacionu i operacionu kvalifikaciju.
17. Kvalifikacija performansi (PQ) treba da sadrži, ali ne i da se ograniči na sledeće:
a) testiranja, uz upotrebu polaznih supstanci i materijala, odobrenih zamena ili simuliranog proizvoda (placeba), koja su razvijena na osnovu poznavanja procesa i pogona, sistema ili opreme;
b) ispitivanje uslova ili seta uslova koji sadrže gornje i donje granične operativne vrednosti.
18. Kvalifikacija performansi (PQ) se opisuje kao posebna aktivnost, ponekad je pogodno uraditi je zajedno sa OQ.
Kvalifikacije postojećih pogona (u upotrebi), sistema i opreme
19. Treba da postoje dokazi koji potvrđuju i podržavaju operativne parametre i granične vrednosti za kritične promenljive vrednosti opreme i proizvodne postupke. Treba da se dokumentuju kalibracija, čišćenje, preventivno održavanje, operativni postupci i obuka operatera, kao i vođenje evidencije.
Opšti principi
20. Zahtevi i principi navedeni u ovom delu su primenjivi za proizvodnju farmaceutskih doznih oblika. Oni obuhvataju početnu validaciju novih procesa, validaciju modifikovanih procesa i revalidaciju.
21. Validacija procesa treba da se završi pre puštanja u promet, odnosno prodaje leka (planirana tj. prospektivna validacija). U izuzetnim situacijama, kada to nije moguće, može biti neophodno da se proces validira u toku rutinske proizvodnje (tekuća validacija). Procesi koji su duže vreme u upotrebi treba takođe da se validiraju (retrospektivna validacija).
22. Proizvodni prostori, sistemi i oprema koji će da se koriste, potrebno je da se prethodno kvalifikuju, a analitičke metode ispitivanja moraju da se validiraju. Osoblje koje sprovodi validacije treba prethodno da prođe odgovarajuće obuke.
23. Proizvodni prostori, sistemi, oprema i procesi moraju da se periodično proveravaju, kako bi se potvrdilo da oni još uvek zadovoljavaju validacioni status.
Prospektivna validacija (Planirana validacija)
24. Prospektivna (planirana) validacija podrazumeva, ali se ne ograničava samo na sledeće:
a) sažet opis procesa;
b) sažet opis kritičnih delova procesa proizvodnje, koje treba razmotriti;
c) spisak opreme, odnosno proizvodnih prostora koji će se koristiti (uključujući kalibrisanu opremu za merenje, praćenje, odnosno evidentiranje) zajedno sa njenim kalibracionim statusom;
d) specifikacije gotovog proizvoda za puštanje u promet;
e) spisak analitičkih metoda ispitivanja;
f) predložene procesne kontrole sa kriterijumima prihvatljivosti;
g) dodatna ispitivanja koja treba da se sprovedu, sa kriterijumima prihvatljivosti i validacijom analitičkih metoda;
h) plan uzorkovanja;
i) metode za evidentiranje i procenu rezultata;
j) funkcije i odgovornosti;
k) predložen raspored (redosled aktivnosti).
25. Koristeći definisani proces (uključujući i naznačene komponente), niz serija gotovog proizvoda može se proizvoditi pod uobičajenim - rutinskim uslovima. Potrebno je obaviti dovoljan broj procesnih ciklusa sa zapisima o svim zapažanjima, da bi se teoretski utvrdio opseg varijacija i trendovi. Opšte je prihvaćeno da su za validaciju procesa dovoljne tri uzastopne serije, odnosno ciklusa u okviru konačno usaglašenih parametara.
26. Serije proizvoda korišćene za validaciju procesa treba da su iste veličine, kao i planirane proizvodne serije leka.
27. Ukoliko se planira prodaja validacionih serija, uslovi pod kojima se one proizvode treba da su potpuno u saglasnosti sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, uključujući i zadovoljavajuće rezultate validacije, i usaglašenost sa dozvolom za stavljanje leka u promet.
Tekuća validacija
28. U izuzetnim okolnostima moguće je da se prihvati da se validacioni program ne završi pre nego što započne rutinska proizvodnja.
29. Odluka da se sprovede tekuća validacija mora da bude opravdana, dokumentovana i odobrena od strane ovlašćenog osoblja.
30. Zahtevi za dokumentaciju kod tekuće validacije su isti kao i oni navedeni za planiranu (prospektivnu) validaciju.
Retrospektivna validacija
31. Retrospektivna validacija je prihvatljiva samo kod dobro uhodanih procesa i neprihvatljiva je u slučajevima izmena u sastavu proizvoda, operativnim postupcima ili opremi.
32. Validacija takvih procesa treba da se zasniva na istorijskim podacima prikupljenim tokom dužeg perioda. To podrazumeva pripremu posebnog protokola, kao i izveštaja o rezultatima na osnovu pregleda podataka, prema kojima se izvodi zaključak i preporuke.
33. Izvor podataka za ovu validaciju treba da uključi, ali ne i da se ograničava samo na: evidencije o proizvodnji i pakovanju serije proizvoda, procesu proizvodnje, dnevnike održavanja opreme, evidencije o promeni osoblja, studije funkcionalnosti procesa, podatke o gotovom proizvodu, uključujući i prikaze trendova i rezultate stabilnosti pri propisanim uslovima čuvanja i skladištenja.
34. Serije odabrane za retrospektivnu validaciju treba da su reprezentativne za sve serije proizvedene u toku posmatranog perioda, uključujući i serije koje nisu bile u skladu sa specifikacijama i treba da ih bude u dovoljnom broju, kako bi se utvrdila konzistentnost procesa. Dodatno ispitivanje kontrolnih uzoraka može biti neophodno radi dobijanja potrebne količine ili vrste podataka za retrospektivnu validaciju procesa.
35. Za retrospektivnu validaciju, trebalo bi uzeti podatke iz deset do trideset uzastopnih serija i ispitati ih kako bi se procenila konzistentnost procesa, ali ako je opravdano može se ispitati i manji broj serija.
Validacija čišćenja
36. Validacija čišćenja mora da se sprovodi kako bi se potvrdila efikasnost postupka čišćenja. Obrazloženje za odabir graničnih vrednosti za prenošenje tragova proizvoda, agenasa za čišćenje i mikrobiološke kontaminacije, treba logično da se zasniva na materijalima koji su uključeni u proces. Granične vrednosti treba da budu ostvarljive, da se mogu dokazati i verifikovati.
37. Treba da se koriste validirane metode ispitivanja, koje su dovoljno osetljive da mogu detektovati rezidue ili onečišćenja - kontaminante. Granična vrednost za detekciju svake metode ispitivanja, treba da je dovoljno osetljiva da može da detektuje utvrđeni prihvatljivi nivo rezidua ili nečistoća.
38. Potrebno je da se validiraju samo postupci čišćenja za površine opreme koja dolazi u kontakt sa proizvodom. Treba da se razmotri pitanje čišćenja nekontaktnih površina. Treba da se validiraju intervali između upotrebe i čišćenja, kao i između čišćenja i ponovne upotrebe. Moraju da se odrede intervali i metode čišćenja.
39. Smatra se prihvatljivim da se za postupke čišćenja kod proizvoda i procesa koji su slični, izabere reprezentativni model sličnih proizvoda i procesa. Može se sprovesti jedna studija validacije zasnovana na pristupu "najnepovoljniji uslovi", radi obuhvatanja kritičnih tačaka.
40. Da bi se validirao postupak čišćenja potrebno je da se izvedu tri uzastopna odgovarajuća čišćenja.
41. Ispitivanje - "sve dok nije čisto" ne smatra se odgovarajućom alternativom validaciji čišćenja.
42. Proizvodi koji simuliraju fizikohemijska svojstva supstanci koje treba ukloniti mogu se, u izuzetnim slučajevima, upotrebiti umesto samih supstanci, kada su te supstance toksične ili opasne.
43. Pisanim standardnim operativnim postupcima (SOP) moraju da se opišu sve aktivnosti koje je potrebno preduzeti u slučaju izmene polaznih supstanci i pakovnog materijala, nekog sastojka proizvoda, procesne opreme, uslova radne sredine (ili mesta proizvodnje), proizvodne metode ili metode ispitivanja, ili bilo koje druge izmene koja utiče na kvalitet proizvoda ili reproduktivnost procesa proizvodnje. Procedura kontrole izmene treba da obezbedi dovoljno podataka kojima se potvrđuje da će se modifikovanim procesom dobiti proizvod odgovarajućeg kvaliteta, u skladu sa odobrenim specifikacijama.
44. Za sve izmene koje mogu uticati na kvalitet proizvoda ili na reproduktivnost proizvodnog procesa mora da se ima formalno odobrenje, na osnovu formalno dokumentovanog zahteva. Moguć uticaj izmene proizvodnog prostora, sistema i opreme na proizvod treba da se proceni, uključujući i analizu mogućeg rizika. Neophodno je da se odredi potreba i obim ponovne kvalifikacije i validacije (rekvalifikacija i revalidacija).
45. Proizvodne prostore, sisteme, opremu i procese, uključujući i čišćenje, treba periodično procenjivati u smislu statusa validacije. Tamo gde nije došlo do značajnih izmena validacionog statusa, izveštaj sa dokazima da su proizvodni prostori, sistemi, oprema i procesi u skladu sa propisanim zahtevima, zadovoljava potrebu za revalidacijom.
Definicije termina upotrebljenih u ovom aneksu koji se odnose na kvalifikaciju i validaciju, a koje nisu date u rečniku termina smernica Dobre proizvođačke praksa, date su u narednom tekstu.
Analiza rizika je metoda kojom se procenjuju i karakterišu kritični parametri u funkcionisanju opreme ili procesa.
Instalaciona kvalifikacija (IQ) je dokumentovana potvrda da prostorni kapaciteti pogona, sistemi i oprema, na način na koji su instalirani ili modifikovani, odgovaraju odobrenom projektu i specifikacijama proizvođača.
Kontrola izmena je dokumentovani sistem u kome kvalifikovani predstavnici odgovarajuće stručnosti razmatraju predložene ili sprovedene izmene, koje bi mogle uticati na validacije proizvodnog prostora, sistema, opreme ili procesa, sa namerom da se utvrdi potreba za sprovođenjem aktivnosti, kojom se dokazuje da se sistem održava u validiranom statusu.
Kvalifikacija performansi (PQ) je dokumentovana potvrda da prostorni kapaciteti pogona, sistemi i oprema, na način na koji su povezani mogu efikasno i reproduktivno da vrše funkciju na osnovu odobrenog proizvodnog postupka i specifikacije gotovog proizvoda.
Kvalifikacija projekta (DQ) je dokumentovana potvrda da je predloženi projekat prostornog kapaciteta pogona, sistema i opreme pogodan za namenjenu svrhu.
Najnepovoljniji slučaj je uslov ili set uslova koji obuhvataju gornje i donje procesne granične slučajeve i okolnosti, u okviru standardnih operativnih postupaka, a koje daju veliku mogućnost da proces bude neusaglašen, u poređenju sa optimalnim uslovima. Takvi uslovi ne moraju obavezno dovesti do neusaglašenosti proizvoda ili proizvodnog procesa.
Operaciona kvalifikacija (OQ) je dokumentovana potvrda da prostorni kapaciteti pogona, sistemi i oprema, na način na koji su instalirani ili modifikovani, vrše funkciju namenski kroz predviđene operacije svih proizvodnih postupaka.
Planirana (prospektivna) validacija je validacija sprovedena pre rutinske proizvodnje proizvoda namenjenih za puštanje u promet, tj. prodaju.
Retrospektivna validacija je validacija procesa za proizvod koji je pušten u promet na osnovu pregleda prikupljenih podataka iz istorijata o seriji proizvoda, odnosno podataka o proizvodnji i ispitivanju kvaliteta serije.
Revalidacija je ponavljanje validacije procesa proizvodnje, kako bi se utvrdilo da su izmene u procesu, odnosno opremi sprovedene u skladu sa postupkom za kontrolu izmene, i da ne utiču neželjeno na karakteristike procesa i kvalitet proizvoda.
Simulirani proizvod je supstanca koja je po fizičkim svojstvima, a kada je to praktično, i hemijskim karakteristikama slična proizvodu podvrgnutom validaciji (npr. iste viskoznosti, veličine čestica, pH itd.). U mnogim slučajevima, može se koristiti placebo serija proizvoda.
Sistem je integrisana oprema koja ima zajedničku odgovarajuću namenu.
Tekuća validacija je validacija koja se sprovodi u toku rutinske proizvodnje proizvoda namenjenih za puštanje u promet, tj. prodaju.
Validacija čišćenja je dokumentovan dokaz da će odobreni postupak čišćenja obezbediti opremu koja je pogodna za proizvodnju lekova.
Validacija procesa je dokumentovan dokaz da se procesom proizvodnje, sprovedenim u okviru utvrđenih parametara, može efikasno i reproduktivno proizvesti lek, koji odgovara prethodno utvrđenim specifikacijama i zahtevima kvaliteta.
ANEKS 16 - IZDAVANJE SERTIFIKATA ILI ODOBRENJA ZA PUŠTANJE SERIJE LEKA U PROMET OD STRANE KVALIFIKOVANOG LICA I POSTUPAK PUŠTANJA SERIJE LEKA U PROMET
1.1. Ovaj aneks, uz osnovne zahteve smernica Dobre proizvođačke prakse (GMP), daje dodatno uputstvo u vezi sa izdavanjem sertifikata ili odobrenja za puštanje serije u promet od strane kvalifikovanog lica (QR) za puštanje serije u promet i o postupku puštanja serije leka u promet u okviru Evropske zajednice (EZ) ili Evropske ekonomske zone (EEZ), za lekove koji imaju dozvolu za stavljanje u promet ili koji se proizvode za izvoz.
Odgovarajući zahtevi sadržani su u članu 51 Direktive 2001/83/ES ili članu 55 Direktive 2001/82/ES.
1.2. Aneks 16 se posebno odnosi na one slučajeve kada se različite faze proizvodnje ili kontrole kvaliteta izvode na različitim mestima proizvodnje ili kod različitih proizvođača, kao i u slučajevima kada se proizvedena serija proizvoda u bulk-u ili međuproizvoda deli na više od jedne serije gotovih proizvoda. Ovaj aneks obuhvata i puštanje serije leka u promet kada je ona uvezena u EZ/EEZ, bez obzira da li, ili ne postoji Sporazum o uzajamnom priznavanju između EZ i trećih zemalja u kojima je lek proizveden. Aneks 16 se može primeniti i na lekove koji su u fazi ispitivanja, uz uvažavanje svih razlika u zakonskoj regulativi i detaljnih uputstava datih u aneksu 13 smernice Dobra proizvođačka praksa.
1.3. U ovom aneksu nisu opisani svi zakonski prihvatljivi aranžmani. Aneks nije namenjen nadležnim organima za kontrolu kvaliteta lekova koji izdaju posebna odobrenja za serije imunobioloških lekova i proizvoda iz krvi u skladu sa članom 11. tačka 5.4 i čl. 109. i 110. Direktive 2001/83/ES.
1.4. Osnovni uslovi za puštanje serije leka u promet su definisani u dozvoli za stavljanje leka u promet. Nijedna odredba ovog aneksa ne smatra se važnijom i ne može biti iznad propisanih uslova iz dozvole za stavljanje leka u promet.
2.1. Svaka serija gotovog proizvoda unutar EZ/EEZ mora da ima sertifikat ili odobrenje potpisano od strane kvalifikovanog lica, pre nego što bude puštena u promet, za isporuku na tržište EZ/EEZ ili za izvoz.
2.2. Cilj ovako kontrolisanog puštanja serije leka u promet je sledeći:
- da se obezbedi da je svaka serija leka, pre puštanja u promet, proizvedena i ispitana u skladu sa zahtevima odobrenih specifikacija iz dozvole za stavljanje leka u promet, smernicama Dobre proizvođačke prakse koja je važeća u EZ ili Dobrom proizvođačkom praksom trećih zemalja koja se priznaje kao ekvivalentna prema sporazumu o uzajamnom priznavanju, kao i svim drugim zakonskim propisima,
- u slučaju potrebe da se ispita nedostatak ili povlačenje serije iz prometa, obezbediti da može lako da se identifikuje kvalifikovano lice koje je izdalo sertifikat ili odobrenje za datu seriju proizvoda, kao i odgovarajuću dokumentaciju.
3.1. Proizvodnja, uključujući i ispitivanje kvaliteta serije leka obavlja se u fazama koje mogu da se odvijaju na različitim mestima proizvodnje (lokacijama) i od strane različitih proizvođača. Svaka faza treba da se sprovodi u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet, smernicama Dobre proizvođačke prakse i drugim zakonskim propisima, o čemu treba da vodi računa kvalifikovano lice koje izdaje sertifikat ili odobrenje za puštanje serije leka u promet.
3.2. U praksi često nije moguće da jedno kvalifikovano lice za puštanje serije leka u promet (QP) bude neposredno uključeno u svaku fazu proizvodnje. Kvalifikovano lice koje izdaje sertifikat ili odobrenje za puštanje serije leka u promet mora se delimično osloniti na odluke drugih kvalifikovanih lica. Kvalifikovano lice (QP) mora obezbediti pouzdanost tih podataka, bilo na osnovu ličnog poznavanja ili na osnovu potvrda datih od strane drugih kvalifikovanih lica (QP) u okviru prihvaćenog sistema Obezbeđenja kvaliteta.
3.3. Kada se neke faze proizvodnje obavljaju u trećoj zemlji i dalje ostaje zahtev da se proizvodnja i ispitivanje kvaliteta proizvoda obavljaju u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet, da proizvođač ima dozvolu za proizvodnju prema zakonima te zemlje i da se proizvodnja sprovodi u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse koja je najmanje jednaka onoj koja je važeća u EZ.
3.4. Izvesni termini u ovom aneksu imaju specifično značenje, a prema definicijama datim u rečniku na kraju aneksa.
4.1. Različite faze proizvodnje, uvoz, ispitivanje kvaliteta i skladištenje jedne serije gotovog proizvoda, mogu da se obavljaju na različitim mestima pre puštanja u promet. Svako od ovih mesta mora da bude odobreno po osnovu jedne ili više dozvola za proizvodnju i treba da ima na raspolaganju najmanje jedno kvalifikovano lice. Međutim, kompletan postupak proizvodnje određene serije gotovog leka, bez obzira na koliko se mesta proizvodnje izvodi, mora da bude u potpunosti predmet interesovanja kvalifikovanog lica (QP) koje, pre puštanja u promet, izdaje sertifikat ili odobrenje za puštanje serije gotovog leka.
4.2. Različite serije proizvoda mogu da se proizvode ili uvoze i puštaju u promet u različitim zemljama na teritoriji EZ/EEZ. Na primer, u dozvoli za stavljanje leka u promet Evropske zajednice može da bude navedeno više mesta puštanja serije leka u promet u okviru EZ, a nacionalne Agencije za lekove mogu, takođe, da odobre više od jednog mesta na kome se može izdavati sertifikat ili odobrenje za puštanje serije gotovog proizvoda. U tom slučaju nosilac dozvole za stavljanje leka u promet, kao i svako navedeno mesto puštanja serije leka u promet, treba da bude u mogućnosti da identifikuje mesto puštanja u promet svake pojedinačne serije, kao i kvalifikovano lice (QP) koje je izdalo sertifikat ili odobrenje za tu seriju.
4.3. Kvalifikovano lice (QP) koje izdaje sertifikat ili odobrenje za seriju gotovog proizvoda pre puštanja u promet, čini to na osnovu ličnog poznavanja svih mesta proizvodnje i proizvodnih postupaka koji su primenjeni, stručnosti osoblja koje je uključeno u proces proizvodnje i sistema kvaliteta u okviru koga oni rade. U suprotnom, kvalifikovano lice može da se osloni na potvrdu jednog ili više kvalifikovanih lica o usaglašenosti pojedinih faza proizvodnje sa prihvaćenim sistemom obezbeđenja kvaliteta. Potvrda od strane drugih kvalifikovanih lica mora da bude dokumentovana i treba jasno da identifikuje elemente koji su predmet potvrde. Potrebno je da se pisanim ugovorom definišu ovakvi poslovni aranžmani.
4.4. Ugovor, pomenut u tački 4.3 je neophodan uvek kada se kvalifikovano lice (QP) oslanja na potvrdu drugog kvalifikovanog lica. Takav ugovor treba, u osnovi, da bude u skladu sa poglavljem 7. osnovnih zahteva smernica Dobre proizvođačke prakse. Kvalifikovano lice (QP), koje izdaje sertifikat ili odobrenje za seriju gotovog proizvoda, mora da obezbedi da su verifikovani svi aranžmani iz ugovora. Forma takvog ugovora treba da bude u skladu sa međusobnim odnosom ugovornih strana; na primer, u formi standardnog operativnog postupka ako su ugovorne strane u okviru iste kompanije, ili zvaničan ugovor između različitih kompanija čak i kad su u istoj grupi, odnosno koncernu.
4.5. Ugovor treba da sadrži obavezu ugovorne strane koja nabavlja međuproizvode ili proizvod u bulk-u, da obavesti drugu ugovornu stranu, tj. primaoca o svim odstupanjima, rezultatima koji su van specifikacije, o neusaglašenosti sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, ispitivanjima, reklamacijama ili o drugim faktorima koje kvalifikovano lice (QP), odgovorno za sertifikovanje serije gotovog proizvoda, treba da uzme u obzir.
4.6. Kod upotrebe kompjuterizovanog sistema za evidentiranje izdavanja sertifikata, tj. odobrenja za puštanje serije u promet, potrebno je posebno da se obrati pažnja na uputstva data u aneksu 11. smernica Dobre proizvođačke prakse.
4.7. Izdavanjem sertifikata od strane kvalifikovanog lica (QP) za puštanje serije gotovog proizvoda u promet, prema dozvoli za stavljanje leka u promet na teritoriji EZ, nije potrebno da se ponavlja ispitivanje kvaliteta za istu seriju leka, pod uslovom da puštena serija ostane na teritoriji EZ/EEZ (serija odobrena u jednoj od zemalja članica ne mora da se sertifikuje u ostalim zemljama članicama).
4.8. Kakvi god specifični uslovi da su ugovoreni u vezi sa izdavanjem sertifikata odnosno odobrenja za puštanje serije u promet, potrebno je da se sačuva sledivost, odnosno da se omogući identifikovanje i povlačenje bez odlaganja iz prometa onih proizvoda koji zbog neodgovarajućeg kvaliteta mogu predstavljati opasnost za celu seriju.
5. Ispitivanje i puštanje u promet serije lekova proizvedenih na teritoriji EZ
5.1. Celokupan postupak proizvodnje se obavlja na jednom mestu proizvodnje, za koje postoji dozvola za proizvodnju. Kada se sve faze proizvodnje i ispitivanja kvaliteta, odvijaju na jednoj lokaciji, obavljanje izvesnih provera i kontrola može biti povereno drugom licu, ali kvalifikovano lice (QP), koje na ovom mestu proizvodnje izdaje sertifikat za seriju gotovog proizvoda, normalno, zadržava ličnu odgovornost za to, u okviru definisanog sistema kvaliteta. Međutim, kvalifikovano lice može da se osloni na potvrde drugih kvalifikovanih lica koje rade na tom mestu i koja su odgovorna za tu fazu.
5.2. Pojedine faze proizvodnje se obavljaju na različitim mestima proizvodnje u okviru iste kompanije. Kada se različite faze proizvodnje serije leka obavljaju na različitim mestima proizvodnje, ali u okviru iste kompanije (ova mesta proizvodnje mogu ali i ne moraju biti obuhvaćena istom dozvolom za proizvodnju), za svaku od tih faza proizvodnje odgovorno je kvalifikovano lice (QP). Sertifikat za seriju gotovog proizvoda mora da izda kvalifikovano lice nosioca dozvole za proizvodnju, koje je odgovorno za puštanje serije leka u promet, pri čemu može da preuzme ličnu odgovornost za sve faze proizvodnje ili može da uzme u obzir potvrdu za ranije faze od strane kvalifikovanih lica koja su za njih odgovorna.
5.3. Neke od međufaza u proizvodnji obavljaju se ugovorno u drugim kompanijama. Jednu ili više faza proizvodnje i kontrole kvaliteta može ugovorno vršiti nosilac dozvole za proizvodnju u drugoj kompaniji. Kvalifikovano lice (QP) davaoca ugovora, može prihvatiti potvrdu za odgovarajuću fazu proizvodnje, izdatu od strane kvalifikovanog lica (QP) primaoca ugovora, ali je odgovorno da obezbedi da se ceo ugovorom povereni postupak obavlja u skladu sa uslovima pisanog ugovora. Sertifikat ili odobrenje za puštanje serije leka u promet izdaje kvalifikovano lice (QP) nosioca dozvole za proizvodnju koji je odgovoran za puštanje serije u promet.
5.4. Serija proizvoda u bulk-u se finalizuje (pakuje) na različitim mestima proizvodnje u nekoliko serija gotovog proizvoda, koje se puštaju u promet pod jednom dozvolom za stavljanje u promet. To je slučaj, na primer, kada postoji nacionalna dozvola za stavljanje leka u promet, pri čemu se sva mesta proizvodnje (finalizacije) nalaze u jednoj zemlji članici, ili kada postoji jedna dozvola za stavljanje leka u promet Evropske zajednice pri čemu se mesta proizvodnje (finalizacije) nalaze u više zemalja članica.
5.4.1. Jedna od mogućnosti je da kvalifikovano lice (QP) nosioca dozvole za proizvodnju koji proizvodi seriju proizvoda u bulk-u, izda sertifikat ili odobrenje za sve serije gotovog proizvoda pre puštanja u promet. U tom slučaju, QP može ili da preuzme ličnu odgovornost za sve faze proizvodnje ili da prihvati potvrdu izdatu od strane kvalifikovanih lica sa mesta na kojima se vrši završni postupak proizvodnje (finalizacija) iz serije proizvoda u bulk-u.
5.4.2. Druga mogućnost je da kvalifikovano lice (QP), proizvođača koji je sproveo završni postupak proizvodnje (finalizaciju), izda sertifikat za svaku seriju gotovog proizvoda pre puštanja u promet. U tom slučaju, QP može ili da preuzme ličnu odgovornost za sve faze proizvodnje ili da prihvati potvrdu za seriju proizvoda u bulk-u izdatu od strane kvalifikovanog lica (QP) proizvođača te serije proizvoda u bulk-u.
5.4.3. U svim slučajevima kada se završni postupak proizvodnje (finalizacija) vrši na različitim mestima proizvodnje, a prema jedinstvenoj dozvoli za stavljanje leka u promet, treba da postoji jedna osoba, odnosno kvalifikovano lice proizvođača serije proizvoda u bulk-u, koje je u svim segmentima odgovorno za sve "odobrene serije gotovog proizvoda", proizvedene od jedne serije proizvoda u bulk-u. QP mora da ima saznanje o svim evidentiranim problemima u pogledu kvaliteta serija gotovog proizvoda i da koordinira svim neophodnim aktivnostima, koje se preduzimaju usled problema sa serijom proizvoda u bulk-u. Bez obzira što nije neophodno da budu isti brojevi serije proizvoda u bulk-u i serija gotovog proizvoda, potrebno je da postoji dokumentovana veza između ova dva serijska broja, tako da se ne izgubi sledivost.
5.5. Serija proizvoda u bulk-u se finalizuje (pakuje) na različitim mestima proizvodnje u nekoliko serija gotovog proizvoda, koje se puštaju u promet na osnovu različitih dozvola za stavljanje u promet. Ovo je slučaj kada je, na primer, multinacionalna kompanija nosilac nacionalne dozvole za stavljanje u promet proizvoda u nekoliko zemalja članica ili kada proizvođač generičkih lekova kupuje proizvode u bulk-u, vrši njihovu finalizaciju (pakovanje) i pušta u promet na osnovu svoje dozvole za stavljanje datog leka u promet.
5.5.1. Kvalifikovano lice (QP) proizvođača koji vrši završnu fazu proizvodnje (finalizaciju), koje izdaje sertifikat ili odobrenje za seriju gotovog proizvoda, može ili preuzeti ličnu odgovornost za sve faze proizvodnje ili prihvatiti potvrdu za seriju proizvoda u bulk-u, izdatu od strane kvalifikovanog lica (QP) proizvođača serije proizvoda u bulk-u.
5.5.2. O svakoj neusaglašenosti koja se ustanovi kod bilo koje serije gotovog proizvoda, a koja potiče od serije proizvoda u bulk-u, mora biti obavešteno kvalifikovano lice odgovorno za izdavanje sertifikata, tj. odobrenja za puštanje serije proizvoda u bulk-u. Kvalifikovano lice zatim mora preduzeti neophodne mere, koje se odnose na sve serije gotovog proizvoda proizvedene od te serije proizvoda u bulk-u koja je pod "sumnjom". Ova mogućnost treba da bude precizno definisana pisanim ugovorom.
5.6. Serija gotovog proizvoda se kupuje i pušta u promet preko nosioca dozvole za stavljanje leka u promet, a u skladu sa njegovom dozvolom za stavljanje u promet. Ovaj slučaj postoji, na primer, kada jedna "generička" kompanija koja je nosilac dozvole za stavljanje u promet leka koji proizvodi druga kompanija, kupuje gotove proizvode za koje nije izdat sertifikat ili odobrenje za puštanje u promet prema njegovoj dozvoli za stavljanje u promet. Tada, za ove proizvode njegovo kvalifikovano lice (QP) izdaje sopstveni sertifikat odnosno odobrenje za puštanje serije gotovog leka u promet na osnovu sopstvene dozvole za proizvodnju i u skladu sa sopstvenom dozvolom za stavljanje leka u promet. U takvoj situaciji, kvalifikovano lice (QP) kupca treba da izda sertifikat ili odobrenje za puštanje u promet za seriju gotovog proizvoda, a pre samog puštanja u promet. Kvalifikovano lice (QP) može da preuzme ličnu odgovornost za sve faze proizvodnje ili može prihvatiti potvrdu za seriju izdatu od strane kvalifikovanog lica (QP) proizvođača, odnosno prodavca.
5.7. Mesto kontrole kvaliteta i mesto proizvodnje su odobreni, odnosno navedeni u okviru različitih dozvola za proizvodnju. Kvalifikovano lice (QP), koje izdaje sertifikat ili odobrenje za puštanje serije gotovog leka u promet, može preuzeti ličnu odgovornost za sva laboratorijska ispitivanja kvaliteta ili može prihvatiti potvrdu od strane drugog kvalifikovanog lica u pogledu ispitivanja i rezultata. Druga laboratorija i kvalifikovano lice (QP) ne moraju biti iz iste zemlje članice kao nosilac dozvole za stavljanje leka u promet koji pušta u promet datu seriju. U odsustvu gore navedene potvrde, potrebno je da kvalifikovano lice (QP) lično poznaje laboratoriju i postupke koji se tiču ispitivanja gotovog proizvoda za koji izdaje potvrdu o puštanju u promet.
6. Ispitivanje serije i postupak puštanja u promet lekova uvezenih iz treće zemlje
6.1. Opšte:
6.1.1. Uvoz gotovih proizvoda treba da obavi uvoznik, čija se definicija nalazi u rečniku ovog aneksa.
6.1.2. Svaka serija uvezenog gotovog proizvoda treba da ima odobrenje za puštanje serije u promet izdatu od strane kvalifikovanog lica (QP) uvoznika pre njenog puštanja u promet na teritoriji EZ/EEZ.
6.1.3. Ukoliko ne postoji ugovor o uzajamnom priznavanju između Evropske zajednice i treće zemlje (videti deo 7. ovog aneksa), potrebno je ispitati kvalitet uzoraka iz svake serije gotovog proizvoda koja se želi pustiti u promet na teritoriji EZ, pre izdavanja odobrenja za puštanje serije u promet od strane kvalifikovanog lica uvoznika (QP). Uvoz i samo ispitivanje kvaliteta ne moraju da se obave u istoj zemlji članici.
6.1.4. Uputstva iz ovog odeljka treba da se primene, kad je to moguće, i na uvoz poluproizvoda.
6.2. Uvoz kompletne serije ili jednog dela serije leka - serija ili deo serije uvezenog leka mora, pre puštanja u promet, da bude sertifikovana, odnosno odobrena od strane kvalifikovanog lica (QP) uvoznika. Kvalifikovano lice uvoznika (QP) može da prihvati potvrdu koja se odnosi na kontrole, uzorkovanje ili ispitivanje kvaliteta uvezene serije, a koja je izdata od strane kvalifikovanog lica (QP) drugog nosioca dozvole za proizvodnju (u okviru EZ/EEZ).
6.3. Deo serije gotovog proizvoda uvozi se nakon što je prethodno deo iste serije uvezen na istu ili drugu lokaciju.
6.3.1. Kvalifikovano lice (QP) uvoznika, koji uvozi drugi deo iste serije, može prihvatiti ispitivanje kvaliteta i sertifikat koji je izdalo kvalifikovano lice za prvi deo serije. U tom slučaju, kvalifikovano lice (QP) uvoznika mora da obezbedi, na osnovu dokaza, da dva dela uvezene serije zaista potiču od iste serije leka, da je drugi deo uvezene serije transportovan pod istim uslovima kao i prvi deo, kao i da su ispitani uzorci bili reprezentativni za celu seriju leka.
6.3.2. Uslovi iz tačke 6.3.1. moraju da se poštuju u najvećoj mogućoj meri kada proizvođač iz treće zemlje i uvoznici sa teritorije EZ/EEZ pripadaju istoj kompaniji, koja posluje prema korporativnom sistemu obezbeđenja kvaliteta. Ukoliko kvalifikovano lice (QP) uvoznika ne može da obezbedi poštovanje uslova iz tačke 6.3.1 treba da se sprovede ispitivanje kvaliteta za svaki deo uvezene serije leka kao da je u pitanju posebna serija.
6.3.3. Kada se različiti delovi serije puštaju u promet na osnovu iste dozvole za stavljanje leka u promet, jedno kvalifikovano lice (QP), obično uvoznika prvog dela serije, treba da preuzme ukupnu odgovornost i da obezbedi da se čuvaju evidencije o uvozu svih delova serije i omogući da se svim uvezenim delovima serije leka koje se distribuiraju, može ući u trag u okviru tržišta EZ/EEZ. Kvalifikovano lice uvoznika mora da ima saznanja o bilo kom evidentiranom nedostatku u vezi sa kvalitetom leka, za bilo koji deo serije i treba da koordinira svim neophodnim aktivnostima u vezi sa neusaglašenostima proizvoda i njihovim otklanjanjem. Ovo se mora obezbediti pisanim ugovorom, koji zaključuju svi uvoznici koji su u taj uvoz uključeni.
6.4. Mesta za uzimanje uzoraka za ispitivanje kvaliteta u EZ/EEZ
6.4.1. Uzorci treba da budu reprezentativni za celu seriju i da budu ispitani u okviru EZ/EEZ. Da bi se postigla njihova reprezentativnost, neke uzorke je najbolje uzeti tokom procesa proizvodnje u trećoj zemlji. Na primer, uzorke za ispitivanje sterilnosti najbolje je uzimati tokom procesa punjenja. Međutim, da bi se ostvarila reprezentativnost serije leka posle skladištenja i transporta, potrebno je takođe uzeti uzorke i nakon prijema serije na teritoriji EZ/EEZ.
6.4.2. Kada se bilo koji uzorci leka uzimaju u trećoj zemlji, potrebno je da budu otpremljeni pod istim uslovima i zajedno sa serijom koju reprezentuju ili, ukoliko se šalju odvojeno, potrebno je dokazati da su uzorci i dalje reprezentativni, na primer, definisanjem i praćenjem uslova skladištenja i transporta. Kada kvalifikovano lice uvoznika želi da se ispitivanje kvaliteta vrši na uzorcima uzetim u trećoj zemlji, to mora biti opravdano tehnički.
7. Ispitivanje kvaliteta serije i puštanje u promet lekova koji su uvezeni iz treće zemlje sa kojom EZ ima sporazum o uzajamnom priznavanju (MRA)
7.1. Osim ako nije drugačije određeno sporazumom, sporazum o međusobnom priznavanju zadržava zahtev da kvalifikovano lice sa teritorije EZ/EEZ izda sertifikat ili odobrenje za datu seriju leka, pre nego što se pusti u promet ili isporuči u okviru teritorije EZ/EEZ. Zavisno od pojedinih odredbi iz posebnog sporazuma, kvalifikovano lice uvoznika (QP) može da prihvati potvrdu proizvođača da je serija leka proizvedena i kvalitet ispitan u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet i standardima Dobre proizvođačke prakse treće zemlje, pa nije potrebno ponoviti kompletno ispitivanje kvaliteta. Kvalifikovano lice uvoznika (QP) može da izda sertifikat ili odobrenje za puštanje serije leka u promet, ako je saglasno sa odgovarajućom potvrdom proizvođača, ako je serija leka transportovana prema propisanim uslovima, kao i da je izvršen prijem i da je uskladištena na teritoriji EZ/EEZ od strane uvoznika kako je definisano u delu 8. ovog aneksa.
7.2. Ostali postupci, uključujući i one koji se odnose na prijem i ispitivanje kvaliteta dela serije uvezene u različitim vremenskim periodima, kao i na različitim lokacijama, treba da su identični kako je definisano u delu 6. ovog aneksa.
8. Rutinska zaduženja, odnosno odgovornosti kvalifikovanog lica
8.1. Pre izdavanja sertifikata ili odobrenja za puštanje u promet, kvalifikovano lice (QP) čija je to dužnost, mora da obezbedi, u skladu sa prethodno navedenim smernicama, da su ispunjeni najmanje sledeći zahtevi:
a) serija i njena proizvodnja moraju biti u skladu sa zahtevima iz dozvole za stavljanje leka u promet (uključujući dozvolu koja je potrebna za uvoz, ako se radi o uvozu);
b) proizvodnja treba da bude obavljena u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse ili, u slučaju kada se serija uvozi iz treće zemlje, u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom koja je bar ekvivalentna smernicama Dobre proizvođačke prakse propisanoj u EU;
c) glavni proizvodni i procesi ispitivanja kvaliteta treba da budu validirani; pri čemu su uzeti u obzir stvarni uslovi proizvodnje i evidencije o proizvodnji serije;
d) bilo kakva odstupanja ili planirane izmene u proizvodnji ili kontroli kvaliteta treba da budu odobrena od strane osoba koje su za to odgovorne, u skladu sa utvrđenim sistemom obezbeđenja kvaliteta. O svim izmenama, koje zahtevaju izmene i dopune (varijacije) dozvole za stavljanje leka u promet ili dozvoli za proizvodnju, potrebno je da se obaveste nadležni organi koji moraju te izmene i dopune da odobre;
e) sve neophodne provere i ispitivanja su izvršena, uključujući svako naknadno uzorkovanje, interne provere, ispitivanja ili provere koje se preduzimaju u slučaju odstupanja ili planiranih izmena;
f) sva neophodna dokumentacija o proizvodnji i ispitivanju kvaliteta mora da bude kompletna i potpisana od strane za to odgovornog osoblja;
g) sve provere su izvršene u skladu sa utvrđenim sistemom obezbeđenja kvaliteta;
h) kvalifikovano lice treba da uzme u obzir i sve druge faktore o kojima ima saznanje da utiču na kvalitet serije.
Kvalifikovano lice može imati dodatne dužnosti u skladu sa nacionalnim propisima ili administrativnim procedurama.
8.2. Kvalifikovano lice koje potvrđuje usaglašenost intermedijerne faze proizvodnje, kako je opisano u tački 4.3 ima iste obaveze kao i gore navedene, a koje se odnose na odgovarajuću fazu proizvodnje, osim ukoliko nije drugačije određeno ugovorom sa drugim kvalifikovanim licima.
8.3. Kvalifikovano lice treba da usavršava svoje znanje i iskustvo u pogledu tehničkog i naučnog progresa i promena u sistemu upravljanja kvalitetom, koji su od značaja za kvalitet proizvoda za koje izdaje sertifikat ili odobrenje za puštanje serije u promet.
8.4. Ako se od kvalifikovanog lica (QP) traži da izda sertifikat ili odobrenje za puštanje u promet za seriju one vrste proizvoda za koje ne poseduje dovoljno znanja, na primer, kada proizvođač za koga on radi uvede u asortiman novi proizvod ili u slučaju kada počne da radi za drugog proizvođača, QP mora prvo da obezbedi sticanje odgovarajućeg znanja i iskustva koji su mu neophodni za obavljanje dužnosti iz domena svoje odgovornosti.
U skladu sa nacionalnim propisima, od kvalifikovanog lica (QP) se može zahtevati da obavesti nadležne organe o važnim izmenama zaduženja u okviru njegove odgovornosti i ako je to potrebno kvalifikovano lice treba da bude dodatno nominovano za te dužnosti od nadležnih institucija.
Pojedine reči i izrazi upotrebljeni u ovom aneksu imaju specifična značenja, koja su navedena u ovom rečniku. Takođe treba koristiti i rečnik osnovnih zahteva smernica Dobre proizvođačke prakse.
Serija proizvoda u bulk-u - serija proizvoda, veličine definisane u zahtevu podnetom za dobijanje dozvole za stavljanje leka u promet, koja je prošla sve faze proizvodnje osim pakovanja u unutrašnje pakovanje ili pakovanja u spoljašnje pakovanje. (Serija proizvoda u bulk-u je, na primer, serija proizvedenog tečnog farmaceutskog proizvoda u nepodeljenom stanju - u bulk-u, čvrsti farmaceutski oblici kao što su tablete i kapsule koji nisu upakovani u unutrašnje pakovanje, ili napunjene ampule).
Sertifikacija, Izdavanje odobrenja za seriju gotovog proizvoda je odobrenje u registru ili sličnom dokumentu koje izdaje kvalifikovano lice, prema članu 51. Direktive 2001/83/EZ i članu 55 Direktive 2001/82/EZ, pre puštanja serije u promet ili distribuciju.
Potvrda je potpisana izjava da je proces proizvodnje ili ispitivanje kvaliteta proizvoda izvršeno u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom i dozvolom za stavljanje leka u promet, prema pisanom ugovoru sa kvalifikovanim licem odgovornim za izdavanje potvrde za seriju proizvoda pre puštanja u promet.
Serija gotovog proizvoda je u vezi sa kontrolom gotovog proizvoda, serija gotovog proizvoda definisana je u delu 1. Modula 3. tačka 3.2.2.5 Direktive 2001/83/EZ i delu 2. odeljak F Direktive 2001/82/EZ. U kontekstu ovog aneksa, izraz naročito označava seriju proizvoda u finalnom pakovanju za puštanje u promet.
Uvoznik je nosilac dozvole, prema članu 40.3 Direktive 2001/83/EZ i članu 44.3 Direktive 2001/82/EZ, za uvoz medicinskih proizvoda iz trećih zemalja.
Sporazum o uzajamnom priznavanju je "odgovarajući sporazum" između EZ i treće zemlje-izvoznice, koji se pominje u članu 51(2) Direktive 2001/83/EZ i članu 55(2) Direktive 2001/82/EZ.
Kvalifikovano lice (QP) je osoba čije su dužnosti definisane članom 48. Direktive 2001/83/EZ i članom 52. Direktive 2001/82/EZ.
ANEKS 17 - PARAMETARSKO PUŠTANJE SERIJE LEKA U PROMET
1.1. Definicija termina "Parametarsko puštanje" koja se koristi u ovom aneksu zasniva se na definiciji koju predlaže Evropska organizacija za kvalitet: "Sistem puštanja leka u promet koji obezbeđuje da je proizvod propisanog kvaliteta na osnovu podataka prikupljenih u toku proizvodnog procesa i na osnovu usaglašenosti sa zahtevima smernica Dobre proizvođačke prakse (GMP) koji se odnose na parametarsko puštanje."
1.2. Parametarsko puštanje leka treba da bude u skladu sa osnovnim zahtevima smernica Dobre proizvođačke prakse, odgovarajućim aneksima i uputstvima ovog aneksa.
2.1. Postoji saglasnost o tome da sveobuhvatna procesna ispitivanja i kontrole u toku procesa mogu da obezbede usaglašenost gotovog proizvoda sa specifikacijom u većoj meri nego što to može samo ispitivanje gotovog proizvoda.
2.2. Dozvola za parametarsko puštanje može da se da za neke specifične parametre, kao alternativa rutinskom ispitivanju gotovih proizvoda. Dozvolu za parametarsko puštanje treba zajedno da daju, odbiju ili povuku osobe odgovorne za procenu kvaliteta proizvoda i GMP inspektori.
3. Parametarsko puštanje sterilnih proizvoda
3.1. U ovom aneksu se razmatra samo onaj deo parametarskog puštanja serije, koji se odnosi na rutinsko puštanje gotovih proizvoda, bez prethodno sprovedenog ispitivanja sterilnosti. Nesprovođenje ispitivanja sterilnosti dozvoljeno je samo ukoliko se dokaže da su ostvareni unapred zadati, validirani uslovi, koji u potpunosti obezbeđuju sterilnost proizvoda.
3.2. Ispitivanje sterilnosti, zbog statističkih ograničenja metode, daje mogućnost da se otkriju samo značajni propusti u postupku sterilizacije.
3.3. Parametarsko puštanje serije leka može biti odobreno ako evidencije o proizvodnji serije pokazuju ispravnost proizvodnje date serije i pružaju dovoljno dokaza da je proizvodni proces osmišljen i validiran tako da je sterilnost proizvoda obezbeđena.
3.4. Parametarsko puštanje serije može da se dozvoli samo za proizvode koji se podvrgavaju završnoj sterilizaciji u finalnom pakovanju.
3.5. Za parametarsko puštanje mogu da budu uzete u obzir metode sterilizacije prema zahtevima Evropske farmakopeje: sterilizacija suvom toplotom, sterilizacija vodenom parom i jonizujućim zračenjem.
3.6. Nije uobičajeno da se razmatra prikladnost potpuno novog proizvoda za parametarsko puštanje serije, jer su zadovoljavajući rezultati ispitivanja sterilnosti tokom određenog vremenskog perioda, deo kriterijuma za donošenje odluke o parametarskom puštanju serije. Ako je "novi" proizvod samo manja varijacija, sa stanovišta obezbeđenja sterilnosti, postojeći podaci o ispitivanju sterilnosti drugih proizvoda mogu se smatrati relevantnim.
3.7. Neophodno je uraditi analizu rizika sistema obezbeđenja sterilnosti, koja daje procenu mogućnosti puštanja nesterilnih proizvoda.
3.8. Proizvođač mora da ima istorijat dobre usaglašenosti sa zahtevima smernica Dobre proizvođačke prakse.
3.9. Prilikom procene usaglašenosti sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, treba uzeti u obzir prethodno zabeležene slučajeve nesterilnosti određenog proizvoda, kao i rezultate ispitivanja sterilnosti tog proizvoda i proizvoda koji prolaze kroz isti ili sličan sistem za obezbeđenje sterilnosti.
3.10. Iskusno, kvalifikovano osoblje za obezbeđenje sterilnosti kao i mikrobiolog, moraju redovno biti prisutni na mestu proizvodnje i sterilizacije.
3.11. Dizajn i originalna validacija određenog proizvoda moraju da garantuju očuvanje integriteta pod svim relevantnim uslovima.
3.12. U sistemu kontrole izmena mora da se predvidi obaveza zaposlenih, čija je odgovornost obezbeđenje sterilnosti, da izveštavaju o svakoj izmeni.
3.13. Mora da postoji sistem za ispitivanje mikrobiološke kontaminiranosti proizvoda pre sterilizacije.
3.14. Mora da se isključi svaka mogućnost mešanja sterilisanih i nesterilisanih proizvoda. Fizičke barijere ili validirani elektronski sistemi mogu da spreče takvu mogućnost.
3.15. Potrebno je kroz najmanje dva nezavisna sistema proveriti da li zapisi o sterilizaciji odgovaraju specifikaciji. Ovaj sistem provere mogu da čine dva operatera ili validirani kompjuterizovani sistem i jedna osoba, koja vrši proveru.
3.16. Pre parametarskog odobravanja svake serije proizvoda, potrebno je da se potvrdi sledeće:
- da je obavljeno planirano održavanje i rutinske provere sterilizatora koji se upotrebljava;
- da su odgovorne osobe za obezbeđenje sterilnosti i mikrobiolog, odobrili sve popravke i modifikacije;
- da su svi instrumenti kalibrisani;
- da je sterilizator validiran za odgovarajući raspored punjenja i proizvod koji je u njemu bio podvrgnut postupku sterilizacije.
Nakon što se dobije dozvola, odnosno odobrenje za parametarsko puštanje, odluka o puštanju ili odbijanju serije treba da se zasniva na usaglašenosti sa odobrenim specifikacijama. Neusaglašenost sa specifikacijom mora se uzeti u obzir za parametarsko puštanje, bez obzira na kasnije zadovoljavajuće rezultate ispitivanja sterilnosti.
Napomena:
Ovaj aneks treba primeniti zajedno sa CPMP/QWP/3015/99 koji je evropska Komisija za lekove (CPMP) usvojila februara 2001.
ANEKS 19 - REFERENTNI I KONTROLNI UZORCI
Ovaj aneks daje smernice za uzimanje i čuvanje referentnih uzoraka polaznih materijala, materijala za pakovanje i gotovih proizvoda, kao i kontrolnih uzoraka gotovih proizvoda.
Posebni zahtevi za lekove namenjene kliničkom ispitivanju dati su u aneksu 13. Ovaj aneks takođe sadrži smernice za uzimanje kontrolnih uzoraka paralelno uvezenih, odnosno distribuiranih lekova.
2.1 Uzorci se čuvaju iz dva razloga: prvo da bi se obezbedio uzorak za analitičko ispitivanje i kao drugo, da bi se obezbedio primerak gotovog proizvoda. Uzorci se stoga svrstavaju u dve kategorije:
- Referentni uzorak: uzorak serije polaznog materijala, materijala za pakovanje ili gotovog proizvoda koji se čuva radi analize za vreme roka trajanja date serije, ukoliko za tim bude potrebe. U slučaju kada njihova stabilnost to dozvoljava, treba da se čuvaju i referentni uzorci iz kritičnih faza proizvodnje (npr. oni koje je potrebno analitički testirati i odobriti za dalju upotrebu) ili uzorci međuproizvoda koji su transportovani van kontrole proizvođača.
- Kontrolni uzorak: uzorak potpuno upakovanog proizvoda iz serije gotovih proizvoda. Ovakav uzorak se čuva radi identifikacije, npr. izgleda, pakovanja, obeležavanja, sažetka karakteristika leka, uputstva za pacijenta, broja serije, datuma isteka roka upotrebe, ako se pojavi potreba za tim tokom roka trajanja date serije. U izuzetnim slučajevima nije potrebno čuvati duple uzorke npr. kada se pakuju male serije proizvoda za različita tržišta ili kada je u pitanju veoma skup proizvod.
Za gotove proizvode, u većini slučajeva referentni i kontrolni uzorci su identični, tj. čuvaju se kao potpuno upakovane jedinice proizvoda. U tim slučajevima, referentni i kontrolni uzorci se mogu smatrati međusobno zamenljivim.
2.2. Neophodno je da se kod proizvođača, uvoznika ili na prijavljenom mestu puštanja serije leka u promet, kako je definisano u poglavljima 7 i 8, čuvaju referentni, odnosno kontrolni uzorci svake proizvedene serije gotovog proizvoda, kao i da proizvođač čuva referentni uzorak serije polaznog materijala (uzeti u obzir određene izuzetke - videti stav 3.2 u nastavku), odnosno međuproizvoda. Svako mesto proizvodnje gde se vrši pakovanje treba da čuva referentne uzorke svake serije materijala za pakovanje, unutrašnjeg i štampanog. Prihvatljivo je čuvanje uzoraka materijala za pakovanje kao sastavnog dela referentnog, odnosno kontrolnog uzorka gotovog proizvoda.
3.1. Referentni i kontrolni uzorci svake serije gotovog proizvoda treba da se čuvaju najmanje godinu dana nakon isteka roka upotrebe. Referentni uzorak treba da se čuva u svom originalnom unutrašnjem pakovanju ili u pakovanju napravljenom od istog materijala kao i unutrašnje pakovanje u kome se gotov proizvod stavlja u promet (za veterinarske lekove koji ne spadaju u imunološke proizvode, videti Aneks 4, stavove 8. i 9)
3.2. Osim ako zakon države članice, koja je ujedno i zemlja proizvodnje, ne propisuje duži period, uzorci polaznih materijala (osim rastvarača, gasova ili vode koja se koristi u procesu proizvodnje), treba da se čuvaju najmanje dve godine nakon puštanja leka u promet. Taj period može da bude skraćen ukoliko je period stabilnosti materijala kraći, kako je navedeno u relevantnoj specifikaciji. Materijal za pakovanje treba čuvati do isteka roka upotrebe gotovog proizvoda.
Veličina referentnih i kontrolnih uzoraka
4.1. Veličina referentnog uzorka mora da bude dovoljna da omogući, bar u dva navrata, celokupno analitičko ispitivanje te serije u skladu sa registracionom dokumentacijom koja je procenjena i odobrena od strane nadležnog organa.
4.2. Nacionalni propisi, tamo gde su u primeni, koji se odnose na veličinu referentnih uzoraka i ako je neophodno, kontrolnih uzoraka, treba da se poštuju.
4.3. Referentni uzorci treba da budu reprezentativni za seriju polaznog materijala, međuproizvoda ili gotovog proizvoda iz koje su uzeti. Mogu da se uzimaju i drugi uzorci koji služe za praćenje najkritičnijih delova procesa (npr. početka ili kraja procesa). Kada se serija pakuje u dva ili više odvojenih procesa pakovanja, treba da se uzme najmanje po jedan kontrolni uzorak iz svakog procesa pakovanja. Bilo koji predloženi izuzetak od napred navedenog treba da se obrazloži i sa njim treba da se složi relevantan nadležni organ.
4.4. Treba da se obezbedi da svi neophodni analitički materijali i oprema budu na raspolaganju ili da se mogu lako nabaviti, kako bi se mogli izvršiti svi testovi dati u specifikaciji, do godinu dana nakon isteka roka upotrebe poslednje proizvedene serije.
5.1. Čuvanje referentnih uzoraka gotovih proizvoda i aktivnih supstanci treba da bude u skladu sa važećom verzijom Smernica za određivanje uslova čuvanja medicinskih proizvoda i aktivnih supstanci.
5.2. Uslovi čuvanja treba da budu u skladu sa dozvolom za stavljanje leka u promet (npr. čuvanje u hladnim komorama kada je to potrebno).
6.1. Kada nosilac dozvole za stavljanje leka u promet nije isto pravno lice kao za prijavljeno mesto puštanja serije leka u promet u okviru EEZ, odgovornost za uzimanje i čuvanje referentnih, odnosno kontrolnih uzoraka treba da se definiše u pisanom ugovoru koji potpisuju obe ugovorne strane u skladu sa Poglavljem 7. smernica Dobre proizvođačke prakse. Ovo se primenjuje i u slučaju kada se neki od postupaka proizvodnje ili puštanje serije leka u promet izvode na mestu različitom od onog koje ima potpunu odgovornost za seriju leka na EEZ tržištu, a pisanim ugovorom između ugovornih strana treba da budu definisane pojedinačne odgovornosti za uzimanje i čuvanje referentnih, odnosno kontrolnih uzoraka.
6.2. Kvalifikovano lice koje pušta seriju leka u promet treba da obezbedi da svi relevantni referentni i kontrolni uzorci budu dostupni u razumnom vremenskom roku. U slučaju kada je to potrebno, moraju da postoje pisani ugovori o ovakvim dogovorima.
6.3. Kada se proizvodnja gotovog proizvoda obavlja na više proizvodnih mesta, dostupnost pisanih ugovora je ključni element za kontrolu uzimanja i čuvanja referentnih i kontrolnih uzoraka.
Referentni uzorci - opšte odredbe
7.1. Referentni uzorci služe za analizu i stoga treba da budu dostupni laboratoriji koja koristi validirane metode. Za uzorke polaznih materijala koji se koriste za proizvodnju lekova u EEZ, to je mesto proizvodnje gotovog proizvoda. Za uzorke gotovih proizvoda koji su proizvedeni u okviru EEZ, to je mesto proizvodnje gotovog proizvoda.
7.2. Za gotove proizvode proizvedene u zemlji izvan EEZ:
7.2.1. Tamo gde važi Sporazum o uzajamnom priznavanju (MRA), referentni uzorci mogu da se uzmu i čuvaju na mestu proizvodnje gotovog proizvoda. Ovo mora da bude definisano u pisanom ugovoru (kao što je pomenuto u prethodnoj tački 6) između uvoznika, odnosno mesta puštanja serije leka u promet i proizvođača koji se nalazi izvan EEZ.
7.2.2. Tamo gde ne važi Sporazum o uzajamnom priznavanju (MRA), referentni uzorci gotovog proizvoda mogu da se uzmu i čuvaju od strane proizvođača koji ima dozvolu za proizvodnju, a koji se nalazi u okviru EEZ. Ovi uzorci treba da se uzimaju u skladu sa pisanim ugovorom (ili ugovorima) zaključenim između svih ugovornih strana. Ove uzorke je najbolje čuvati na mestu gde su obavljena testiranja za uvoz.
7.2.3. Referentni uzorci polaznih i materijala za pakovanje treba da se čuvaju na mestu proizvodnje gde su korišćeni za proizvodnju medicinskog proizvoda.
Kontrolni uzorci - opšte odredbe
8.1. Kontrolni uzorci treba da budu reprezentativni za celu seriju gotovih proizvoda koji se distribuiraju u okviru EEZ i namenjeni su za ispitivanje u cilju potvrđivanja netehničkih osobina koje treba da budu u saglasnosti sa dozvolom za stavljanje u promet ili zakonskom regulativom EU. Zbog toga kontrolni uzorci treba da se čuvaju u okviru EEZ. Najbolje je da se čuvaju na mestu gde se nalazi kvalifikovano lice koje pušta seriju leka u promet.
8.2. U skladu sa prethodnom tačkom 8.1, kada je na snazi Sporazum o uzajamnom priznavanju i kada se referentni uzorci čuvaju kod proizvođača u zemlji izvan EEZ (navedeno u tački 7.2.2.), odvojeni kontrolni uzorci treba da se čuvaju unutar EEZ.
8.3. Kontrolni uzorci treba da se čuvaju u objektima proizvođača koji ima dozvolu za proizvodnju, kako bi se nadležnim organima omogućio lakši pristup.
8.4. Kada je više od jednog mesta proizvodnje unutar EEZ uključeno u proizvodnju, pakovanje, kontrolu, odnosno puštanje serije u promet, u zavisnosti od proizvoda, odgovornost za uzimanje i čuvanje kontrolnih uzoraka treba da bude definisana pisanim ugovorom zaključenim između ugovornih strana.
Referentni i kontrolni uzorci za paralelno uvezene, odnosno distribuirane proizvode
9.1. Kada se spoljašnje pakovanje proizvoda ne otvara, treba da se čuva samo materijal za pakovanje koji je korišćen, jer ne postoji, ili je nizak rizik od mešanja proizvoda.
9.2. Kada se spoljašnje pakovanje otvara, na primer, da bi se promenila kartonska kutija ili uputstvo za pacijenta, onda treba da se čuva po jedan kontrolni uzorak za svaki postupak pakovanja, jer postoji rizik od zamene proizvoda u toku prepakivanja. Važno je da se omogući brzo otkrivanje odgovornosti u slučaju zamene proizvoda (originalni proizvođač ili prepakivač u slučaju paralelnog uvoza proizvoda) i određivanje obima povlačenja iz prometa u slučaju da je to potrebno.
Referentni i kontrolni uzorci u slučaju prestanka rada proizvođača
10.1. Kada proizvođač prestane sa radom i kada se dozvola za proizvodnju ukine, opozove ili prestane da važi, verovatno će biti u prometu mnoge serije lekova koje je proizveo taj proizvođač, a kojima rok upotrebe nije istekao. Da bi te serije proizvoda mogle da ostanu u prometu, proizvođač mora da napravi precizne ugovore o prenosu referentnih i kontrolnih uzoraka (i odgovarajuće GMP dokumentacije) na ovlašćeno mesto čuvanja. Proizvođač treba da dokaže nadležnom organu da su ugovori o čuvanju uzoraka zadovoljavajući i da će uzorci da budu dostupni, ako bude potrebe za tim, za eventualno ispitivanje.
10.2. Ako proizvođač nije u mogućnosti da zaključi neophodne ugovore može da se delegira drugi proizvođač. Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet nadležan je da odredi drugog proizvođača i da pruži sve neophodne informacije nadležnim organima. Pored toga, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet, u vezi sa predloženim ugovorima za čuvanje referentnih i kontrolnih uzoraka, treba da konsultuje nadležni organ svake od zemalja članica u kojoj je puštena u promet bilo koja serija kojoj nije istekao rok trajanja.
10.3. Ovi uslovi se takođe odnose na slučaj prestanka rada proizvođača koji se nalazi izvan EEZ. U tom slučaju, uvoznik je odgovoran da obezbedi zaključivanje ovakvih ugovora i konsultovanje nadležnih organa.
Definicije date u ovom rečniku odnose se na izraze date u smernicama Dobre proizvođačke prakse. U drugom kontekstu one mogu imati drugačije značenje.
Banka ćelija, odnosno sistem banke ćelija je sistem kojim se proizvode uzastopne serije proizvoda pomoću kultura ćelija dobijenih od iste matične, glavne banke ćelije. Za pripremu radne banke ćelija koristi se veliki broj kontejnera iz glavne banke ćelija. Validacija sistema banke ćelija vrši se za svaki nivo pasaža ili broja udvostručavanja populacije iznad onog postignutog u toku rutinske proizvodnje.
Matična banka ćelija: kultura (potpuno karakterističnih) ćelija podeljena u kontejnere jedinstvenim postupkom, prerađenih (procesuiranih) zajedno na način koji obezbeđuje njihovu uniformnost i koja se čuva na način koji obezbeđuje stabilnost. Matična banka ćelija se obično čuva na temperaturi od -70°C ili nižoj temperaturi.
Radna banka ćelija: kultura ćelija, dobijena iz matične banke ćelija, koja je namenjena za upotrebu u pripremi proizvodnje kulture ćelija. Radna banka ćelija se obično čuva na temperaturi od -70°C ili nižoj temperaturi.
Biljna droga je sveža ili osušena lekovita biljka ili određeni delovi sveže ili osušene lekovite biljke.
Biljni lek je lek koji, kao aktivne supstance, sadrži isključivo biljne droge, odnosno preparate biljnih droga.
Biološki agensi su mikroorganizmi, koji mogu biti patogeni ili ne, uključujući i mikroorganizme dobijene genetskim inženjeringom, zatim kulture ćelija i endoparaziti.
Bioreaktor je zatvoren sistem, kao npr. fermentor, u koji se biološki agensi uvode zajedno sa drugim supstancama u cilju njihovog umnožavanja ili proizvodnje supstanci reakcijom sa drugim jedinjenjima. Bioreaktori su obično opremljeni uređajima za podešavanje uslova, kontrolu, povezivanje, dodavanje i ispuštanje supstanci.
Broj serije je karakteristična kombinacija brojeva, odnosno slova koja specifično identifikuje seriju.
Cilindar je kontejner projektovan za čuvanje gasa pod visokim pritiskom.
Čist prostor je prostor sa definisanom kontrolom čestične i mikrobiološke kontaminacije, koji je projektovan i koristi se na način kojim je smanjeno unošenje, stvaranje i zadržavanje kontaminanata u prostoru.
Napomena:
Različite klase čistoće sredine definisani su u aneksu 1 smernice Dobre proizvođačka praksa
Čist, odnosno izolovan prostor (čista soba) je prostor projektovan tako da se koristi na način koji omogućava istovremeno ispunjavanje uslova čistog prostora i ograničenog prostora, odnosno čiste prostorije (čista soba).
Gotov proizvod je proizvod koji je prošao sve postupke procesa proizvodnje, uključujući i finalno pakovanje u definisano spoljno pakovanje proizvoda.
Inficiran je kontaminiran stranim biološkim agensima i zbog toga potencijalno u stanju da dalje širi infekciju.
Izolacija je postupak izolovanja bioloških agenasa ili drugih materijala u definisanom prostoru.
Primarna izolacija je sistem izolacije kojim se sprečava izlazak bioloških agenasa u neposrednu radnu sredinu. Podrazumeva se upotreba zatvorenih kontejnera ili sigurnosnih bioloških kabineta, zajedno sa primenom odgovarajućih bezbednosnih operativnih postupaka.
Sekundarna izolacija je sistem izolacije kojim se sprečava izlazak bioloških agenasa u spoljnu sredinu ili druge radne prostore. Podrazumeva se upotreba prostorija sa specijalno projektovanim regulisanjem protoka vazduha, postojanje vazdušnih propusnika, odnosno sterilizatora za izlaz materijala i primena odgovarajućih bezbednosnih operativnih postupaka. U mnogim slučajevima ona se može koristiti za povećanje efikasnosti primarne izolacije.
Izvor semena je sistem izvora semena prema kome se uzastopne serije nekog proizvoda dobijaju od istog matičnog, odnosno glavnog izvora semena sa datim brojem pasaža. Za rutinsku proizvodnju radni izvor semena priprema se od matičnog, odnosno glavnog izvora semena. Gotov proizvod se dobija iz radnog izvora semena i on u odnosu na matični, odnosno glavni izvor semena nema više pasaža nego što ima vakcina za koju je u kliničkim ispitivanjima dokazana zadovoljavajuća bezbednost i efikasnost. Poreklo i sledivost (istorijat) matičnog, odnosno glavnog izvora semena i radnog izvora semena moraju se evidentirati.
Matični, odnosno glavni izvor semena je kultura mikroorganizama koja se u jednoj operaciji distribuira iz zbirne količine u kontejnere na način kojim se obezbeđuje ujednačenost, sprečava kontaminacija i obezbeđuje odgovarajuća stabilnost. Matični, odnosno glavni izvor semena, u tečnom obliku, se obično čuva na temperaturi od minus 70°C ili nižoj. Liofiliziran matični, odnosno glavni izvor semena se čuva na temperaturi za koju je dokazano da obezbeđuje stabilnost.
Radni izvor semena je kultura mikroorganizama dobijena od matičnog, odnosno glavnog izvora semena namenjena za upotrebu u proizvodnji. Radni izvor semena se distribuira u kontejnere i čuva na isti način kao i matični, odnosno glavni izvor semena.
Kalibracija je skup operacija kojima se, pod određenim uslovima, utvrđuje odnos između vrednosti koje pokazuje merni instrument ili merni sistem, ili vrednosti predstavljenih merenjem supstanci i odgovarajućih poznatih vrednosti referentnih standarda.
Karantin je status polaznih supstanci ili materijala za pakovanje, međuproizvoda ili poluproizvoda, odnosno gotovih proizvoda, koji su izolovani fizički ili na neki drugi odgovarajući način, u periodu kada se odlučuje o njihovom odobravanju ili neprihvatanju za dalju upotrebu, odnosno za puštanje serije gotovog leka u promet.
Kompjuterizovani sistem je sistem koji obuhvata unos podataka, elektronsku obradu podataka i izlazne podatke koji se koriste za pripremu izveštaja ili automatsko upravljanje procesima.
Kontrola kvaliteta - videti poglavlje 1 iz opštih odredbi smernica Dobre proizvođačke prakse.
Kontrolisan prostor je prostor koji je projektovan tako da postoji kontrola unosa potencijalnih kontaminanata (dovod vazduha čiji kvalitet približno odgovara stepenu čistoće klase D može biti odgovarajući) i posledice slučajnog oslobađanja živih organizama. Stepen primenjene kontrole treba da bude primeren prirodi organizama koji se koriste u procesu. U ovom prostoru, u najmanjem, mora se održavati negativan pritisak u odnosu na spoljašnju sredinu i mora biti obezbeđeno efikasno uklanjanje manjih količina kontaminanata nošenih vazduhom.
Kriogeni kontejner je kontejner projektovan za čuvanje tečnog gasa na izuzetno niskim temperaturama.
Kultura ćelija je proizvod in-vitro gajenih ćelija izolovanih iz višećelijskog organizma.
Kvalifikacija je dokumentovan postupak kojim se potvrđuje da sva oprema i sistemi funkcionišu ispravno i daju konzistentno očekivane rezultate. Termin validacija se nekad upotrebljava i u širem značenju obuhvatajući pojam kvalifikacije.
Lek je proizvod koji sadrži supstancu ili kombinaciju supstanci proizvedenih i namenjenih za lečenje ili sprečavanje bolesti kod ljudi ili životinja. Svaka supstanca ili kombinacija supstanci koja se koristi za postavljanje dijagnoze, poboljšanje ili modifikovanje fizioloških funkcija kod ljudi ili životinja, kao i za postizanje drugih medicinski opravdanih ciljeva.
Lekovita biljka je cela biljka ili njen deo koji se koristi u medicinske svrhe.
Materijal za pakovanje je materijal koji se koristi za pakovanje leka, izuzev zbirnog pakovanja koje se koristi prilikom transporta ili otpremanja. Materijal za pakovanje može biti za unutrašnje ili spoljno pakovanje u zavisnosti od toga da li će biti u direktnom kontaktu sa proizvodom ili ne.
Međuproizvod je supstanca ili materijal koji moraju biti podvrgnuti narednim fazama proizvodnje pre nego što postane poluproizvod (bulk).
Ograničen prostor je prostor koji je projektovan tako da se koristi na način (sa odgovarajućim sistemom za protok vazduha i filtraciju) kojim se sprečava kontaminacija spoljašnje sredine biološkim agensima iz tog prostora.
Pakovanje je postupak, uključujući operacije punjenja i obeležavanja, kojem mora biti podvrgnut poluproizvod kako bi nastao gotov proizvod, odnosno da bi se završio proces proizvodnje.
Napomena: Sterilno punjenje se ne smatra delom postupka pakovanja, jer se puni primarni kontejner, a ne radi se o finalnom pakovanju.
Polazna supstanca je svaka supstanca koja se koristi u proizvodnji lekova, izuzev materijala za pakovanje.
Poluproizvod ("bulk") je proizvod dobijen nakon završetka svih postupaka proizvodnje osim pakovanja u spoljno pakovanje.
Postupak proizvodnje je skup svih operacija koje treba izvršiti, mere predostrožnosti koje treba preduzeti i mere koje se primenjuju, direktno ili indirektno vezane za proizvodnju lekova.
Povraćaj leka iz prometa je postupak vraćanja leka proizvođaču ili distributeru koji može biti, ali ne mora biti, posledica neusaglašenosti sa zahtevima kvaliteta.
Prerada je prerada cele serije ili dela serije leka nezadovoljavajućeg kvaliteta iz određene faze proizvodnje, tako da se nakon jedne ili više dodatnih operacija može postići zahtevani kvalitet.
Proces proizvodnje su svi proizvodni postupci koji se primenjuju u proizvodnji gotovog proizvoda, od prijema polaznih materijala, preko prerade i postupka pakovanja u spoljno pakovanje gotovog proizvoda.
Procesna kontrola su ispitivanja kvaliteta koje se vrše u toku procesa proizvodnje radi praćenja i, po potrebi, podešavanja parametara procesa, u cilju usaglašavanja proizvoda sa određenom specifikacijom. Kontrola ambijentalnih uslova ili opreme takođe se može smatrati delom procesne kontrole.
Proizvodnja su sve aktivnosti u vezi nabavke polaznih supstanci, pakovnog materijala i proizvoda, proces proizvodnje, procesna kontrola, odobravanje supstanci i materijala za proizvodnju, odnosno puštanje u promet gotovog proizvoda, skladištenje, distribucija lekova i odgovarajuća ispitivanja kvaliteta gotovog proizvoda.
Proizvođač je svako pravno lice koje obavlja delatnost za koju je neophodna dozvola za proizvodnju prema Zakonu o lekovima i medicinskim sredstvima.
Radiofarmaceutski lekovi ili tzv. "radiofarmaceutici" su svi lekovi koji u trenutku kada su pripremljeni za upotrebu sadrže jedan ili više radionuklida (radioaktivnih izotopa).
Razvodnik je oprema ili aparat projektovan tako da omogućuje istovremeno punjenje jednog ili više kontejnera za gas iz istog izvora.
Regeneracija je uvođenje cele ili dela prethodno proizvedene serije zahtevanog kvaliteta u drugu seriju u određenoj fazi postupka proizvodnje.
Serija je određena količina polaznih supstanci, materijala za pakovanje ili proizvoda dobijenih u jednom procesu ili seriji procesa tako da se može očekivati da su homogeni.
Napomena:
Radi završetka neke faze u određenom postupku proizvodnje, moguće je da serija mora biti podeljena na nekoliko podserija, koje će kasnije biti sjedinjene u finalnu homogenu seriju. U slučaju kontinuirane proizvodnje, serija mora odgovarati tačno definisanom procesu proizvodnje, koji se karakteriše očekivanom homogenošću.
U definiciji ispitivanja kvaliteta gotovog proizvoda datoj u aneksu 1. Direktive 2001/83/EC, koju je zamenila Direktiva 2003/63/EC, pod serijom leka smatra se: "ukupna količina gotovog proizvoda (finalnog farmaceutskog oblika) proizvedenog od iste početne količine polaznih supstanci i koje potiču od jedne serije proizvodnih postupaka ili jednog postupka sterilizacije ili, u slučaju kontinuirane proizvodnje, ukupna količina gotovog proizvoda proizvedena u određenom vremenskom periodu".
Sistemi koristi se u smislu modela međusobno povezanih aktivnosti i tehnika u cilju formiranja organizovane celine.
Specifikacija - videti poglavlje 4 iz opštih odredbi smernica Dobre proizvođačke prakse.
Standardni operativni postupak (SOP) je detaljan opis svih aktivnosti koje treba izvršiti, mere predostrožnosti koje treba poštovati, a koje se direktno ili indirektno odnose na proizvodnju lekova.
Sterilnost je odsustvo mikroorganizama. Uslovi za ispitivanje sterilnosti dati su u Evropskoj farmakopeji.
Tečni gas je gas koji prilikom punjenja, pri normalnoj temperaturi i pritisku, ostaje u tečnom stanju u cilindru.
Unakrsna kontaminacija je međusobna kontaminacija supstanci ili proizvoda drugom supstancom ili proizvodom.
Usaglašavanje prinosa je poređenje, uzimajući u obzir nominalna odstupanja između teoretskih i stvarno dobijenih proizvoda ili upotrebljenih količina polaznih supstanci i materijala.
Validacija je dokumentovan postupak u skladu sa aneksom 14 smernica Dobre proizvođačke prakse, kojim se potvrđuje da metode, sistemi, oprema, procesi, određeni proizvodni postupak ili sveukupne aktivnosti u proizvodnji nekog leka, polazne supstance i pakovni materijali dovode konzistentno do očekivanih rezultata.
Vazdušni propusnik je zatvoreni prostor sa dvoja ili više vrata koji je postavljen između dve ili više prostorija, npr. različite klase čistoće, u cilju kontrole protoka vazduha između tih prostorija prilikom ulaska u njih. Vazdušni propusnik se projektuje i koristi za prolaz ljudi ili materijala.
Visokoinfektivni mikoorganizam je biološki agens za koji u odgovarajućoj zemlji ili geografskom području ne postoji bolest koju on izaziva ili ta bolest podleže profilaktičkim merama ili programu iskorenjivanja.