SMERNICEDOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE("Sl. glasnik RS", br. 86/2010) |
2. DEO - OSNOVNI ZAHTEVI ZA PROIZVODNJU AKTIVNIH SUPSTANCI KOJE SE UPOTREBLJAVAJU U PROIZVODNJI LEKOVA
Ove smernice su objavljene u novembru 2000. godine kao aneks 18 Smernica Dobre proizvođačke prakse u cilju prihvatanja smernice ICH Q7A od strane EU, a koristili su ih proizvođači i GMP inspektorati na dobrovoljnoj osnovi. Član 46 (f) Direktive 2001/83/EC i član 50 (f) Direktive 2001/82/EC, izmenjeni i dopunjeni Direktivom 2004/27/EC, odnosno 2004/28/EC, postavljaju nove obaveze proizvođačima lekova da koriste samo aktivne supstance koje su proizvedene u skladu sa Dobrom proizvođačkom praksom za polazne supstance. U ovim direktivama se dalje navodi da principi Dobre proizvođačke prakse za polazne supstance treba da budu usvojeni kao detaljne smernice. Zemlje članice su se saglasile da tekst ranijeg aneksa 18. treba da čini osnovu detaljnih smernica koje će predstavljati 2. Deo Smernica Dobre proizvođačke prakse.
Ove smernice treba da obezbede uputstva u pogledu dobre proizvođačke prakse (GMP) u proizvodnji aktivnih supstanci u okviru odgovarajućeg sistema upravljanja kvalitetom. Takođe, cilj je da se obezbedi da aktivne supstance ispunjavaju zahteve u pogledu kvaliteta i čistoće koji su postavljeni ili je navedeno da ih poseduju.
U ovim smernicama "proizvodnja" podrazumeva sve operacije prijema materijala, proizvodnje, pakovanja, prepakivanja, obeležavanja, ponovnog obeležavanja, kontrole kvaliteta, puštanja u promet, skladištenja i distribucije aktivnih supstanci i njihove kontrole. Termin "treba" označava preporuke za koje se očekuje da se primenjuju, osim ako se pokaže da su neprimenljive, ili da su izmenjene odgovarajućim aneksima smernica Dobre proizvođačke prakse ili zamenjene alternativom za koju je dokazano da može da obezbedi bar isti nivo obezbeđenja kvaliteta.
Smernice Dobre proizvođačke prakse kao celina ne obuhvataju aspekte bezbednosti osoblja zaposlenog u proizvodnji, niti aspekte zaštite životne sredine. Te kontrole predstavljaju vlastitu obavezu proizvođača i regulisane su drugim zakonskim propisima.
S obzirom da cilj ovih smernica nije da definišu zahteve za registraciju ili da izmene farmakopejske zahteve, one ne utiču na mogućnost odgovornih nadležnih organa da postave specifične zahteve za registraciju u pogledu aktivnih supstanci prilikom izdavanja dozvola za proizvodnju, odnosno promet. Sve obaveze u pogledu registracione dokumentacije moraju da budu ispunjene.
Ove smernice se odnose na proizvodnju aktivnih supstanci koje se upotrebljavaju u proizvodnji lekova kako za humanu, tako i za veterinarsku upotrebu. One se primenjuju na proizvodnju sterilnih aktivnih supstanci samo do faze neposredno pre nego što se aktivna supstanca steriliše. Sterilizacija i aseptični postupak izrade sterilnih aktivnih supstanci nisu obuhvaćeni ovim smernicama, već treba da se sprovode u skladu sa principima i smernicama dobre proizvođačke prakse na način kako je navedeno u Direktivi 2003/94/ EC i detaljnije razrađeno u aneksu 1 Smernica Dobre proizvođačke prakse.
U slučaju ektoparaziticida za veterinarsku upotrebu, mogu da se koriste i drugi standardi osim ovih smernica, koji garantuju da je materijal odgovarajućeg kvaliteta.
Ove smernice se ne odnose na krv i plazmu, jer Direktiva 2002/98/EC i tehnički zahtevi koji dopunjavaju ovu direktivu daju detaljne zahteve za prikupljanje i testiranje krvi; međutim, odnose se na aktivne supstance koje su proizvedene iz krvi ili plazme. Takođe, ove smernice se ne odnose na poluproizvode lekova. One se odnose na sve ostale aktivne polazne supstance koje su predmet bilo kakvih odstupanja opisanih u aneksima Smernica Dobre proizvođačke prakse, naročito u aneksima 2. do 7, u kojima mogu da se pronađu dodatna uputstva za određene vrste aktivnih supstanci. Ovi aneksi će naknadno biti podvrgnuti reviziji, ali u međuvremenu i samo dok se ne završi ova revizija, proizvođači mogu da nastave da koriste 2. Deo osnovnih zahteva i odgovarajuće anekse za proizvode o kojima se govori u tim aneksima, ili da već sada primenjuju 2. Deo.
U tački 19. data su uputstva koja se odnose samo na proizvodnju aktivnih supstanci koje se koriste u proizvodnji lekova namenjenih za klinička ispitivanja, mada treba imati u vidu da njegovu primenu, u ovom slučaju, zakonski propisi Zajednice ne zahtevaju, iako se ona preporučuje.
"Polazni materijal za proizvodnju aktivne supstance" je sirovina, međuproizvod ili aktivna supstanca koja se koristi u proizvodnji aktivne supstance i koja predstavlja značajan strukturni deo u strukturi aktivne supstance. Polazni materijal za proizvodnju aktivne supstance može da bude komercijalni materijal nabavljen od jednog ili više dobavljača na osnovu ugovora ili komercijalnog sporazuma, ili može da bude proizveden od strane samog proizvođača aktivne supstance. Polazni materijali za proizvodnju aktivne supstance obično imaju definisane hemijske osobine i strukturu.
Proizvođač treba da odredi i dokumentuje argumente za tačku u kojoj započinje proizvodnja aktivne supstance. Kod procesa sinteze, ovo je poznato kao tačka u kojoj se "polazni materijali za proizvodnju aktivne supstance" uvode u proces. Kod drugih procesa (npr. fermentacija, ekstrakcija, prečišćavanje, itd.), ovi argumenti treba da se odrede za svaki slučaj pojedinačno. U tabeli 1. data su uputstva za određivanje tačke u kojoj se polazni materijal za aktivnu supstancu obično uvodi u proces. Od ove tačke pa nadalje, treba da se primenjuje odgovarajuća dobra proizvođačka praksa, onako kako je definisana u ovim smernicama, na proizvodne faze za ove međuproizvode i/ili aktivne supstance. Ovo podrazumeva validaciju kritičnih faza procesa za koje je utvrđeno da utiču na kvalitet aktivne supstance. Međutim, treba imati u vidu da to što je proizvođač odlučio da validira neku fazu procesa ne znači obavezno da je taj deo procesa i kritičan. Smernice iz ovog dokumenta bi obično trebalo da se primenjuju na faze obeležene sivom bojom u tabeli 1. To ne znači da sve prikazane faze treba da budu sprovedene do kraja. Primena dobre proizvođačke prakse u proizvodnji aktivnih supstanci treba da bude strožija, odnosno da se povećavaju zahtevi, kako proces prelazi iz ranih u završne faze odnosno prečišćavanje i pakovanje. Fizička obrada aktivnih supstanci, kao što je, na primer, granulacija, oblaganje ili fizička manipulacija veličinom čestica (npr. mlevenje, mikronizacija), treba da se sprovodi bar u skladu sa standardima ovih smernica. Ove smernice se ne odnose na faze koje prethode prvom uvođenju utvrđene "polazne materije za aktivnu supstancu".
U ovim smernicama, u mnogo navrata se koristi termin aktivni farmaceutski sastojak (API) i on treba da se smatra ekvivalentnim terminu "aktivna supstanca". Rečnik termina u tački 20. Dela 2. bi trebalo da se primenjuje samo u kontekstu 2. Dela. Neki od ovih termina su već definisani u 1. Delu Smernica Dobre proizvođačke prakse i oni bi trebalo da se primenjuju samo u kontekstu 1. Dela.
Tabela 1: Primena ovih Smernica na proizvodnju aktivnih farmaceutskih supstanci (API)
Vrsta proizvodnje |
Primena ovih Smernica na faze (obeležene sivom bojom) koje se koriste u ovoj vrsti proizvodnje |
||||
Hemijska proizvodnja |
Proizvodnja polaznog materijala za aktivnu supstancu |
Uvođenje polaznog materijala za aktivnu supstancu (API) u proces |
Proizvodnja jednog ili više međuproizvoda |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
API dobijena iz polaznog materijala životinjskog porekla |
Prikupljanje organa, tečnosti ili tkiva |
Sečenje, mešanje i/ili početna obrada |
Uvođenje polaznog materijala za API u proces |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
API ekstrahovana iz polaznog materijala biljnog porekla |
Prikupljanje biljaka |
Sečenje i početna(e) ekstrakcija(e) |
Uvođenje polaznog materijala za API u proces |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
Biljni ekstrakti koji se koriste kao API |
Prikupljanje biljaka |
Sečenje i početna ekstrakcija |
|
Dalja ekstrakcija |
Fizička obrada i pakovanje |
API koja se sastoji od usitnjenih ili mlevenih biljaka |
Prikupljanje biljaka i/ili gajenje i berba |
Sečenje/usitnjavanje |
|
|
Fizička obrada i pakovanje |
Biotehnologija: fermentacija/kultivacija ćelija |
Uspostavljanje glavne banke ćelija i radne banke ćelija |
Održavanje radne banke ćelija |
kultivacija ćelija i/ili fermentacija |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
"Klasična" fermentacija radi proizvodnje API |
Uspostavljanje banke ćelija |
Održavanje banke ćelija |
Uvođenje ćelija u fermentaciju |
Izolovanje i prečišćavanje |
Fizička obrada i pakovanje |
2.10 Za kvalitet treba da budu odgovorna sva lica uključena u proizvodnju.
2.11 Svaki proizvođač treba da uspostavi, dokumentuje i primeni efikasan sistem upravljanja kvalitetom, a koji podrazumeva aktivno učešće rukovodstva i zaposlenih u proizvodnji.
2.12 Sistem upravljanja kvalitetom treba da obuhvata organizacionu strukturu, procedure, procese i resurse, kao i aktivnosti neophodne da bi se obezbedilo da aktivni farmaceutski sastojak (API) odgovara postavljenoj specifikaciji u pogledu kvaliteta i čistoće. Sve aktivnosti u vezi sa kvalitetom treba da budu definisane i dokumentovane.
2.13 Treba da postoji služba(e) za kvalitet koja je nezavisna od proizvodnje i koja ispunjava zaduženja kako u pogledu obezbeđenja kvaliteta (QA), tako i kontrole kvaliteta (QC). Ovo može da se postigne preko posebnih službi za QA i QC, ili kao jedno lice ili grupa, u zavisnosti od veličine i strukture organizacije.
2.14 Treba imenovati lica odgovorna za puštanje u promet međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
2.15 Sve aktivnosti u vezi sa kvalitetom treba da se evidentiraju u vreme sprovođenja.
2.16 Svako odstupanje od uspostavljenih procedura treba da se dokumentuje i obrazloži. Kritična odstupanja treba da budu istražena, a istraživanje i njegove zaključke treba dokumentovati.
2.17 Nijedan materijal ne bi trebalo da se odobri za upotrebu pre nego što se na zadovoljavajući način ne završi procena od strane službe(i) za kvalitet, osim u slučaju da postoje odgovarajući sistemi koji omogućavaju takvu upotrebu (npr. puštanje u promet pod uslovima karantina kao što je opisano u tački 10.20 ili upotreba sirovina ili međuproizvoda pre završetka procene).
2.18 Treba da postoje procedure za blagovremeno obaveštavanje odgovornog rukovodstva o regulatornim inspekcijama, ozbiljnim neusaglašenostima u pogledu dobre proizvođačke prakse, defektima kvaliteta proizvoda i sa merama preduzetim u vezi sa tim (npr. reklamacije u pogledu kvaliteta, povlačenja, regulatorne mere, itd.).
2.2 Upravljanje rizikom za kvalitet
2.20 Upravljanje rizikom za kvalitet je sistemski proces procene, kontrole, obaveštavanja i provere rizika za kvalitet aktivne supstance. Može da se primeni proaktivno i retrospektivno.
2.21 Sistem upravljanja rizikom za kvalitet treba da obezbedi da:
- se procena rizika za kvalitet zasniva na naučnim saznanjima, iskustvu u vezi sa procesom i da se u krajnjem zaštita pacijenata poveže sa obaveštavanjem od strane korisnika aktivne supstance
- nivo napora, formalnosti i dokumentacije o procesu upravljanja rizikom za kvalitet bude srazmeran nivou rizika
Primeri procesa i primene upravljanja rizikom za kvalitet mogu se pronaći, između ostalog, u aneksu 20.
2.3 Odgovornosti službe(i) za kvalitet
2.30 Služba(e) za kvalitet treba da bude uključena u sva pitanja u vezi kvaliteta.
2.31 Služba(e) za kvalitet treba da izvrši reviziju i da odobri sva odgovarajuća dokumenta u vezi sa kvalitetom.
2.32 Osnovne odgovornosti nezavisne(ih) službe(i) za kvalitet ne smeju da se prenesu na druge. Ove odgovornosti treba da budu opisane u pismenoj formi i treba da sadrže, ali ne i da se obavezno ograničavaju na sledeće:
1. Puštanje u promet ili odbijanje svih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Odobravanje za upotrebu ili odbijanje međuproizvoda proizvedenog za dalju upotrebu izvan proizvodne kompanije;
2. Uspostavljanje sistema za odobravanje ili odbijanje sirovina, međuproizvoda, materijala za pakovanje i obeležavanje;
3. Procenu evidencije o proizvodnji serije i evidencije o laboratorijskoj kontroli ključnih faza procesa pre puštanja aktivnog farmaceutskog sastojka (API) u distribuciju;
4. Obezbeđivanje da se značajna odstupanja istraže i reše;
5. Odobravanje svih specifikacija i glavnih uputstava za proizvodnju;
6. Odobravanje svih procedura koje imaju uticaj na kvalitet međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
7. Obezbeđivanje sprovođenja internih provera (samoinspekcija);
8. Odobravanje ugovornih proizvođača međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka;
9. Odobravanje izmena koje potencijalno mogu da utiču na kvalitet međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
10. Reviziju i odobravanje validacionih protokola i izveštaja;
11. Obezbeđivanje istraživanja i rešavanja reklamacija u vezi sa kvalitetom;
12. Obezbeđivanje korišćenja efikasnih sistema za održavanje i kalibrisanje kritične opreme;
13. Obezbeđivanje odgovarajućeg ispitivanja, odnosno kontrole materijala i izveštavanje o rezultatima;
14. Obezbeđivanje postojanja podataka o stabilnosti na osnovu kojih se određuju datum ponovnog testiranja ili datum isteka roka trajanja i uslova skladištenja aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i/ili međuproizvoda kada je potrebno; i
15. Sprovođenje pregleda kvaliteta proizvoda (kao što je utvrđeno u tački 2.5)
2.4 Odgovornost za proizvodne aktivnosti
Odgovornost za proizvodne aktivnosti treba da bude definisana u pismenoj formi i treba da sadrži, ali ne i da se obavezno ograničava na sledeće:
1. Pripremanje, revidiranje, odobravanje i distribuciju uputstava za proizvodnju međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) u skladu sa pisanim procedurama;
2. Proizvodnju aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i, kada je to slučaj, međuproizvoda u skladu sa prethodno odobrenim uputstvima;
3. Pregled svih evidencija o proizvodnji serije i obezbeđivanje da iste budu popunjene i potpisane;
4. Obezbeđivanje da sva odstupanja u proizvodnji budu prijavljena i procenjena, a kritična odstupanja istražena i da su zaključci evidentirani;
5. Obezbeđivanje da su proizvodne prostorije čiste i, kada je to potrebno, dezinfikovane;
6. Obezbeđivanje vršenja neophodnih kalibracija i vođenja evidencije o tome;
7. Obezbeđivanje održavanja prostorija i opreme i vođenja evidencije o tome;
8. Obezbeđivanje pregleda i odobravanja validacionih protokola i izveštaja;
9. Procenu predloženih izmena u pogledu proizvoda, procesa ili opreme; i
10. Obezbeđivanje kvalifikacije novih i, kada je to potrebno, adaptiranih postrojenja i opreme.
2.5 Interne provere (samoinspekcija)
2.50 Kako bi se proverila usaglašenost sa principima dobre proizvođačke prakse za aktivne farmaceutske sastojke (API), treba vršiti redovne interne provere prema utvrđenom, odobrenom planu.
2.51 Nalazi interne provere i korektivne mere treba da se dokumentuju i dostave rukovodstvu. Dogovorene korektivne mere treba da se sprovedu blagovremeno i na efikasan način.
2.6 Pregled kvaliteta proizvoda
2.60 Redovne preglede kvaliteta aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba sprovoditi sa ciljem provere konzistentnosti (doslednosti) procesa. Takve preglede bi obično trebalo sprovoditi i dokumentovati jedanput godišnje, a oni treba da sadrže bar sledeće:
- pregled ključnih kontrola tokom procesa i rezultata ispitivanja kritičnih parametara aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
- pregled svih serija koje nisu odgovarale uspostavljenoj(im) specifikaciji(ama);
- pregled svih kritičnih odstupanja ili neusaglašenosti i istraživanja u vezi sa njima;
- pregled svih izmena procesa ili analitičkih metoda;
- pregled rezultata programa praćenja stabilnosti;
- pregled svih povraćaja, reklamacija i povlačenja zbog neodgovarajućeg kvaliteta; i
- pregled adekvatnosti korektivnih mera.
2.61 Rezultate ovih pregleda treba proceniti i doneti zaključak da li treba da se preduzmu korektivne mere ili da se izvrši revalidacija. Razloge za takvu korektivnu meru treba dokumentovati. Dogovorene korektivne mere treba sprovesti blagovremeno i na efikasan način.
3.10 Treba da postoji odgovarajući broj zaposlenog osoblja koje je, zahvaljujući odgovarajućem obrazovanju, obuci i/ili iskustvu, stručno za proizvodnju i nadzor proizvodnje međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
3.11 Odgovornosti svih zaposlenih u proizvodnji međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da budu definisane u pismenoj formi.
3.12 Kvalifikovano osoblje treba redovno da sprovodi obuku koja treba minimalno da pokriva radne zadatke koje zaposleni izvršava, kao i dobru proizvođačku praksu koja se odnosi na zaduženja zaposlenog. O obuci treba voditi evidencije. Obuku treba periodično procenjivati.
3.20 Osoblje treba da upražnjava dobre navike u pogledu higijene i zdravlja.
3.21 Zaposleni treba da nose čistu odeću odgovarajuću za proizvodnu aktivnost u kojoj učestvuju, a tu odeću treba po potrebi menjati. Dodatne zaštitne delove odeće, kao što su, na primer, štitnici za glavu, lice, šake i ruke treba nositi kada je to potrebno, da bi se međuproizvodi i aktivni farmaceutski sastojci (API) zaštitili od kontaminacije.
3.22 Osoblje treba da izbegava direktan kontakt sa međuproizvodima ili aktivnim farmaceutskim supstancama (API).
3.23 Pušenje, konzumiranje hrane, pića, žvakanje i čuvanje hrane treba da se ograniče na posebne, za to određene zone, koje su odvojene od proizvodnih zona.
3.24 Zaposleni koji boluje od neke zarazne bolesti ili ima otvorene lezije na izloženoj površini tela ne treba da učestvuje u aktivnostima koje bi mogle da ugroze kvalitet aktivnih farmaceutskih supstanci (API). Bilo koje lice za koje se u bilo kom trenutku dokaže (medicinskim pregledom ili zdravstvenim nadzorom) da boluje od neke bolesti ili da ima otvorene rane, treba da se isključi iz aktivnosti kod kojih bi takvo zdravstveno stanje moglo štetno da utiče na kvalitet aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), dok se stanje ne popravi ili dok kvalifikovano medicinsko osoblje ne utvrdi da uključenje tog lica neće ugroziti bezbednost ili kvalitet aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
3.30 Konsultanti koji daju savete u pogledu proizvodnje i kontrole međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da imaju odgovarajuće obrazovanje, obuku i iskustvo, ili bilo koju kombinaciju navedenog, da bi mogli da daju savete u pogledu pitanja za koje su angažovani.
3.31 Treba da se vode evidencije u kojima se navode ime, adresa, kvalifikacije i vrsta usluga koje pružaju ovi konsultanti.
4.10 Zgrade i postrojenja koji se koriste za proizvodnju međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da budu smešteni, projektovani i konstruisani tako da se omogući čišćenje, održavanje i obavljanje operacija, na način koji odgovara vrsti i fazi proizvodnje. Postrojenja treba da budu projektovana tako da se potencijalna kontaminacija svede na minimum. Tamo gde su utvrđene mikrobiološke specifikacije za međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API), postrojenja treba da budu projektovana i tako da, koliko je to moguće, ograniče izloženost nepoželjnim mikrobiološkim kontaminantima.
4.11 Zgrade i postrojenja treba da imaju odgovarajući prostor za pravilan raspored opreme i materijala kako bi se sprečile zamene i kontaminacija.
4.12 Kada oprema sama po sebi pruža odgovarajuću zaštitu materijala (npr. zatvoreni ili izolovani sistemi), takva oprema može da bude smeštena izvan zatvorenog prostora (napolju).
4.13 Tok kretanja materijala i osoblja kroz zgradu ili postrojenja treba da bude takav da je sprečena zamena ili kontaminacija.
4.14 Treba da postoje određene zone ili drugi kontrolisani sistemi za sledeće aktivnosti:
- Prijem, identifikaciju, uzorkovanje i karantin polaznih materijala, u očekivanju odluke o odobravanju ili odbijanju;
- Karantin pre puštanja u promet ili odbijanja međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
- Uzorkovanje međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API);
- Čuvanje odbijenih materijala pre daljeg postupka sa istim (npr. povraćaj, reprocesiranje ili uništavanje);
- Skladištenje materijala odobrenog za upotrebu;
- Proizvodne operacije;
- Proces pakovanja i obeležavanja; i
- Laboratorijsko ispitivanje.
4.15 Za osoblje treba obezbediti odgovarajuće čiste sanitarne prostorije i toalete. Po potrebi, ove prostorije treba da budu snabdevene toplom i hladnom vodom, sapunom ili deterdžentom, aparatom za sušenje ruku ili ubrusima za jednokratnu upotrebu. Sanitarne prostorije i toaleti treba da budu odvojeni od proizvodnih zona, ali moraju da budu lako dostupni iz proizvodnih zona. Takođe, treba obezbediti odgovarajuće prostorije za tuširanje i/ili presvlačenje, tamo gde je to potrebno.
4.16 Laboratorijske zone/operacije obično treba da budu odvojene od proizvodnih. Neke laboratorijske prostorije, a posebno one u kojima se vrši kontrola tokom procesa, mogu da se nalaze u proizvodnim zonama, pod uslovom da operacije proizvodnog procesa ne utiču negativno na preciznost laboratorijskih merenja, kao i da laboratorija i njene operacije ne utiču štetno na proizvodni proces ili na međuproizvode ili aktivne farmaceutske sastojke (API).
4.20 Svi pomoćni sistemi u proizvodnji koji mogu da utiču na kvalitet proizvoda (npr. para, gasovi, komprimovani vazduh, grejanje, ventilacija i klimatizacija) treba da su kvalifikovani i na odgovarajući način kontrolisani, a u slučaju prekoračenja uspostavljenih graničnih vrednosti neophodno je preduzimati odgovarajuće mere. Tehnički crteži ovih pomoćnih sistema treba da budu na raspolaganju.
4.21 Tamo gde za to postoji potreba, neophodno je obezbediti odgovarajuće sisteme za ventilaciju, filtraciju i izduvavanje vazduha. Ovi sistemi treba da budu projektovani i konstruisani tako da se rizik od kontaminacije i unakrsne kontaminacije svede na minimum, kao i da sadrže opremu za kontrolu vazdušnog pritiska, mikroorganizama (tamo gde je to potrebno), prašine, vlažnosti i temperature, u skladu sa fazom proizvodnje. Posebnu pažnju treba posvetiti zonama u kojima su aktivni farmaceutski sastojci (API) direktno izloženi okruženju.
4.22 Ako se u proizvodnim zonama vrši recirkulacija vazduha, potrebno je preduzeti odgovarajuće mere radi kontrole rizika od kontaminacije i unakrsne kontaminacije.
4.23 Fiksirani cevovodi treba da se identifikuju na odgovarajući način. Ovo može da se postigne obeležavanjem sa naznakom sadržaja pojedinačnih linija, putem dokumentacije, kompjuterskih sistema za kontrolu ili na drugi način. Cevovodi treba da budu postavljeni tako da se izbegnu rizici od kontaminacije međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
4.24 Odvodi treba da budu odgovarajuće veličine i treba, kada je to potrebno, da imaju vazdušnu barijeru ili neki pogodan uređaj kojim se sprečava vraćanje sadržaja u sifon.
4.30 Potrebno je da se dokaže da je voda koja se koristi u proizvodnji aktivnih farmaceutskih supstanci (API) pogodna za tu namenu.
4.31 Ukoliko ne postoji opravdanje za drugačiji postupak, voda koja se koristi u proizvodnji treba da zadovoljava bar zahteve iz smernica Svetske zdravstvene organizacije (WHO) za kvalitet vode za piće.
4.32 Ako kvalitet vode za piće nije dovoljan za obezbeđivanje kvaliteta aktivnog farmaceutskog sastojka (API) i ako su postavljeni strožiji zahtevi u pogledu hemijskog i/ili mikrobiološkog kvaliteta vode, treba da se utvrde odgovarajuće specifikacije za fizičko/hemijske osobine, ukupan broj mikroorganizama, nepoželjnih organizama i/ili endotoksina.
4.33 Kada prečišćavanje vode koja se koristi u procesu vrši proizvođač u cilju postizanja utvrđenog kvaliteta, proces prečišćavanja vode treba da se validira i kontroliše uz uspostavljanje graničnih vrednosti za preduzimanje odgovarajućih mera.
4.34 U slučaju kada proizvođač nesterilnog aktivnog farmaceutskog sastojka (API) navodi ili tvrdi da je on pogodan za dalju upotrebu u proizvodnji sterilnog leka, voda koja se koristi u fazama finalnog izolovanja i prečišćavanja mora da se prati i kontroliše u pogledu ukupnog broja mikroorganizama, nepoželjnih organizama i endotoksina.
4.40 Namenske proizvodne zone koje mogu da obuhvataju postrojenja, opremu za prečišćavanje vazduha i/ili procesnu opremu, moraju da se koriste u proizvodnji visoko senzibilizirajućih materijala, kao što su, na primer, penicilini i cefalosporini.
4.41 Namenske proizvodne zone treba obezbediti i kada se u proizvodnji upotrebljava materijal infektivne prirode ili visoke farmakološke aktivnosti ili toksičnosti (npr. neki steroidi ili citotoksični agensi), izuzev ako se uspostave i održavaju procedure validirane inaktivacije i/ili čišćenja.
4.42 Odgovarajuće mere treba uspostaviti i primenjivati da bi se sprečila unakrsna kontaminacija usled kretanja osoblja, prenosa materijala itd. iz jedne namenske zone u drugu.
4.43 Ne treba da se obavlja nikakva proizvodna aktivnost (uključujući merenje, mlevenje, ili pakovanje) sa visoko toksičnim nefarmaceutskim materijalima, kao što su na primer herbicidi i pesticidi, u zgradama i/ili upotrebom opreme koja se koriste za proizvodnju aktivnih farmaceutskih supstanci (API). Rukovanje i skladištenje ovih visoko toksičnih nefarmaceutskih materijala treba da bude odvojeno od aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
4.50 Adekvatno osvetljenje treba da se obezbedi u svim zonama, kako bi se olakšalo čišćenje, održavanje i obavljanje odgovarajućih operacija.
4.6 Otpadne vode i otpadni materijal
4.60 Otpadne vode, otpadni i drugi odbačeni materijal (npr. čvrsti, tečni ili gasoviti nus-proizvodi iz proizvodnje) unutar ili iz zgrada i neposredne okoline treba da se blagovremeno odlažu na bezbedan i higijenski ispravan način. Neophodno je jasno identifikovati kontejnere i/ili cevi za otpadni materijal.
4.7 Higijenske mere i održavanje
4.70 Zgrade u kojima se obavlja proizvodnja međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih supstanci (API), treba propisno održavati i popravljati i držati u čistom stanju.
4.71 Treba uspostaviti pisane procedure u kojima se definiše odgovornost za održavanje higijene i opisuju planovi čišćenja, metode, oprema i materijali koji se koriste u čišćenju zgrada i postrojenja.
4.72 Kada je to neophodno, treba da se uspostave i pisane procedure za upotrebu odgovarajućih rodenticida, insekticida, fungicida, fumigacionih sredstava i sredstava za čišćenje i održavanje higijene kako bi se sprečila kontaminacija opreme, sirovina, materijala za pakovanje/ obeležavanje, međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
5.10 Oprema koja se koristi u proizvodnji međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da bude odgovarajućeg dizajna i dimenzija i da bude postavljena na način koji je odgovarajući za nameravanu upotrebu, čišćenje, sanitaciju (gde je to potrebno) i održavanje.
5.11 Oprema treba da bude konstruisana tako da površine koje dolaze u dodir sa sirovinama, međuproizvodima, ili aktivnim farmaceutskim sastojcima (API) nemaju uticaj na kvalitet međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) izvan odobrenih ili drugih uspostavljenih specifikacija.
5.12 Opremu za proizvodnju treba koristiti samo u okviru radnog opsega utvrđenog u postupku kvalifikacije.
5.13 Treba na odgovarajući način obeležiti veću opremu (npr. reaktori, kontejneri za skladištenje) i trajno instalirane procesne linije koji se koriste u proizvodnji međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
5.14 Supstance koje utiču na funkcionisanje opreme, kao što su sredstva za podmazivanje, fluidi za zagrevanje ili hlađenje, ne treba da dolaze u dodir sa međuproizvodima ili aktivnim farmaceutskim sastojcima (API) na način koji bi mogao izmeniti njihov kvalitet izvan odobrenih ili drugih uspostavljenih specifikacija. Bilo kakva odstupanja treba da se procene kako bi se obezbedilo da nema nikakvih štetnih efekata na pogodnost materijala za njegovu namenu. Kada god je moguće, treba koristiti sredstva za podmazivanje i ulja prehrambenog kvaliteta.
5.15 Kada god je potrebno, treba koristiti zatvorenu ili namensku opremu. Kada se koristi otvorena oprema ili kada se oprema otvara, treba preduzeti odgovarajuće mere predostrožnosti kako bi se rizik od kontaminacije sveo na minimum.
5.16 Potrebno je da postoji komplet tehničkih crteža opreme i ključnih instalacija (npr. instrumenata i pomoćnih sistema) koji odgovaraju trenutnom stanju.
5.2 Održavanje i čišćenje opreme
5.20 Treba uspostaviti planove i procedure (uključujući i dodelu zaduženja) za preventivno održavanje opreme.
5.21 Treba da postoje pisane procedure za čišćenje opreme i njeno kasnije odobravanje za upotrebu u proizvodnji međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih supstanci (API). Procedure čišćenja treba da budu dovoljno detaljne kako bi se omogućilo da operateri mogu da izvrše čišćenje celokupne opreme na ponovljiv i efikasan način. Ove procedure treba da sadrže:
- Dodelu odgovornosti za čišćenje opreme;
- Planove čišćenja, uključujući, gde je potrebno, planove sanitacije;
- Detaljan opis metoda i materijala, uključujući i koncentraciju sredstava za čišćenje koja se koriste za čišćenje opreme;
- Kada je to potrebno, uputstvo za rasklapanje i ponovno sklapanje svakog pojedinačnog dela opreme kako bi se obezbedilo ispravno čišćenje;
- Uputstvo za uklanjanje ili brisanje oznaka prethodne serije;
- Uputstvo za zaštitu čiste opreme od kontaminacije pre upotrebe;
- Pregled čistoće opreme neposredno pre upotrebe, ako je izvodljivo; i
- Kada je potrebno, utvrđivanje maksimalnog vremena koje može da protekne od završetka proizvodnog procesa do čišćenja opreme.
5.22 Oprema i uređaji treba da se čiste, odlažu i kada je to potrebno, podvrgnu sanitaciji ili sterilizaciji kako bi se sprečila kontaminacija ili prenos zaostalog materijala koji bi mogao da izmeni kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka izvan odobrenih ili drugih uspostavljenih specifikacija.
5.23 Kada je oprema namenjena za kontinuiranu proizvodnju ili kampanjsku proizvodnju uzastopnih serija istog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), opremu treba čistiti u odgovarajućim intervalima kako bi se sprečilo nagomilavanje i prenos kontaminanata (npr. degradacioni proizvodi ili nepoželjni nivoi mikroorganizama).
5.24 Nenamenska oprema treba da se čisti između proizvodnje različitih proizvoda kako bi se sprečila unakrsna kontaminacija.
5.25 Potrebno je utvrditi i obrazložiti kriterijume prihvatljivosti za nivoe rezidua i izbor procedura čišćenja i sredstava za čišćenje.
5.26 Oprema treba da se na odgovarajući način obeleži u pogledu sadržaja i statusa čistoće.
5.30 Opremu za kontrolu, merenje težine, druga merenja, monitoring i ispitivanje, koja je od ključne važnosti za obezbeđivanje kvaliteta međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba kalibrisati u skladu sa pisanim procedurama i prema uspostavljenom planu.
5.31 Kalibraciju opreme treba vršiti upotrebom standarda koji su u skladu sa sertifikovanim standardima, ako takvi postoje.
5.32 Treba voditi evidencije izvršenih kalibracija.
5.33 Trenutni kalibracioni status kritične opreme treba da bude poznat i proverljiv.
5.34 Instrumente koji ne zadovoljavaju kalibracione kriterijume ne treba upotrebljavati.
5.35 Odstupanja od odobrenih standarda za kalibraciju kod kritičnih instrumenata treba da se ispitaju kako bi se utvrdilo da li su ona mogla da imaju uticaj na kvalitet međuproizvoda (jednog ili više) ili aktivnog(ih) farmaceutskog(ih) sastojka(aka) (API), proizvedenih upotrebom te opreme od poslednje uspešne kalibracije.
5.40 Kompjuterizovani sistemi koji se koriste u procesima koji su obuhvaćeni Dobrom proizvođačkom praksom moraju da se validiraju. Obim i opseg validacije zavise od raznolikosti, složenosti i kritičnosti kompjuterizovanih sistema.
5.41 Odgovarajućom instalacionom kvalifikacijom i operacionom kvalifikacijom treba da se dokaže pogodnost kompjuterskog hardvera i softvera za izvršenje dodeljenih zadataka.
5.42 Komercijalno dostupan softver koji je kvalifikovan ne zahteva isti nivo testiranja. Ako postojeći sistem nije validiran u trenutku instaliranja, može da se sprovede retrospektivna validacija ako je dostupna odgovarajuća dokumentacija.
5.43 Kompjuterizovani sistemi treba da imaju dovoljno kontrolnih mehanizama za sprečavanje nedozvoljenog pristupa ili izmene podataka. Treba da postoje kontrolni mehanizmi za sprečavanje gubljenja podataka (npr. kada je sistem isključen, a podaci nisu sačuvani). Treba da postoji evidencija o svakoj izvršenoj izmeni podataka, prethodnom unosu, osobi koja je izvršila izmenu kao i vremenu kada je izvršena izmena.
5.44 Treba da postoje pisane procedure za rad i održavanje kompjuterizovanih sistema.
5.45 Kada se ključni podaci unose ručno, treba da se izvrši dodatna kontrola tačnosti unosa. Ovo može da obavi drugi operater ili sam sistem.
5.46 Incidenti u vezi sa kompjuterizovanim sistemima, a koji bi mogli da utiču na kvalitet međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) ili da utiču na pouzdanost evidencija ili rezultata testiranja treba da se evidentiraju i istraže.
5.47 Izmene kompjuterizovanog sistema treba da se vrše u skladu sa procedurom za izmenu i potrebno ih je formalno odobriti, dokumentovati i testirati. Treba da se vodi evidencija o svim izmenama, uključujući i modifikacije i pojačavanja hardvera, softvera i bilo koje druge ključne komponente sistema. Ove evidencije treba da dokažu da se sistem održava u validiranom stanju.
5.48 U slučaju da pad ili kvar sistema može da dovede do trajnog gubitka podataka, potrebno je obezbediti rezervni sistem kopija podataka. Za sve kompjuterizovane sisteme treba obezbediti odgovarajući način zaštite podataka.
5.49 Podaci mogu da se evidentiraju i na drugi način osim kompjuterskog sistema.
6.1 Dokumentacioni sistem i specifikacije
6.10 Sva dokumenta koja se odnose na proizvodnju međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih supstanci (API) treba da se pripremaju, revidiraju, odobravaju i distribuiraju u skladu sa pisanim procedurama. Takva dokumenta mogu da budu u pismenom ili u elektronskom obliku.
6.11 Izdavanje, revizija, zamena i povlačenje svih dokumenata treba da se kontrolišu održavanjem istorijata revizija.
6.12 Treba uspostaviti proceduru za čuvanje svih relevantnih dokumenata (npr. izveštaji o istorijatu razvoja, izveštaji o uvećanju veličine šarži (scale up), izveštaji o transferu tehnologije, izveštaji o validaciji procesa, evidencije o obuci, proizvodnji, kontroli i o distribuciji). Za ova dokumenta treba da se odredi period čuvanja.
6.13 Sve evidencije o proizvodnji, kontroli i distribuciji treba čuvati najmanje godinu dana posle isteka roka trajanja serije. Kod aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) kod kojih je određen datum ponovnog testiranja, evidencije treba čuvati najmanje tri godine nakon što je serija u potpunosti distribuirana.
6.14 Unošenje podataka u evidencije treba da bude neizbrisivo, u za to predviđena mesta, odmah posle izvršenja aktivnosti uz navođenje identifikacionih podatka osobe koja unosi podatke. Ispravke unosa treba da budu datirane i potpisane, a prvobitni unos podataka treba da ostane i dalje čitljiv.
6.15 U toku perioda čuvanja dokumenata (u memoriji), originali ili kopije evidencija moraju biti dostupni na mestu gde su se izvršene aktivnosti opisane u takvim evidencijama. Prihvatljive su evidencije koje mogu odmah da budu dostupne sa druge lokacije elektronskim ili drugim putem.
6.16 Specifikacije, uputstva, procedure i evidencije mogu da se čuvaju ili u obliku originala ili kao verodostojne kopije, kao što su, na primer, fotokopije, mikrofilm, ili druge verne kopije originalnih evidencija. Kada se koriste redukcione tehnike, kao što su, na primer, pravljenje mikrofilmova ili elektronskih evidencija, treba da bude dostupna odgovarajuća oprema za pronalaženje dokumenata i za izradu štampane kopije.
6.17 Treba uspostaviti i dokumentovati specifikacije za sirovine, za međuproizvode kada je potrebno, aktivne farmaceutske sastojke (API) i materijale za pakovanje i obeležavanje. Pored toga, specifikacije mogu biti potrebne i za neke druge materijale kao što su pomoćna sredstva u proizvodnji, ili druge materijale koji se koriste u toku proizvodnje međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih supstanci (API), a koji bi mogli da imaju presudan uticaj na kvalitet. Potrebno je uspostaviti i dokumentovati kriterijume prihvatljivosti za parametre procesne kontrole.
6.18 Ako se na dokumentima koriste elektronski potpisi, oni moraju da budu odobreni i bezbedni.
6.2 Evidencija čišćenja i korišćenja opreme
6.20 Evidencije o upotrebi važnije opreme, čišćenju, sanitaciji i/ili sterilizaciji i održavanju treba da sadrže datum, vreme (ako je to potrebno), naziv proizvoda i broj svake serije proizvedene na toj opremi, kao i podatke o osobi koja je izvršila čišćenje i održavanje.
6.21 Ako je oprema namenjena za proizvodnju jednog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), pojedinačne evidencije o opremi nisu neophodne ako serije tog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) slede u nizu koji može da se prati. U slučaju upotrebe namenske opreme, evidencije čišćenja, održavanja i upotrebe mogu da predstavljaju deo evidencije o proizvodnji serije ili mogu da se vode zasebno.
6.3 Evidencije o sirovinama, međuproizvodima, materijalima za obeležavanje i pakovanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API)
6.30 Treba voditi evidencije koje sadrže sledeće:
- Poslovno ime proizvođača, identitet i količinu svake pošiljke za svaku seriju sirovina, međuproizvoda ili materijala za pakovanje i obeležavanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API); poslovno ime isporučioca/dobavljača; kontrolni broj(evi) isporučioca, ako je(su) poznat(i) ili neki drugi identifikacioni broj; broj dodeljen pri prijemu pošiljke; i datum prijema pošiljke;
- Rezultate svih izvršenih testova ili ispitivanja i zaključke izvedene na osnovu njih;
- Evidencije koje prate upotrebu materijala;
- Dokumentaciju o ispitivanju i pregledu usklađenosti materijala za pakovanje i obeležavanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) sa uspostavljenim specifikacijama; i
- Konačnu odluku u pogledu odbijenih sirovina, međuproizvoda ili materijala za pakovanje i obeležavanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
6.31 Primerak odobrenih etiketa treba sačuvati radi poređenja sa izdatim.
6.4 Glavna uputstva za proizvodnju (Glavne evidencije o proizvodnji i kontroli)
6.40 Kako bi se obezbedila ujednačenost od serije do serije, potrebno je da glavna uputstva za proizvodnju svakog međuproizvoda i aktivnog farmaceutskog sastojka (API) pripremi, datira i potpiše jedna osoba, a da ih nezavisno proveri, datira i potpiše osoba iz službe(i) za kvalitet.
6.41 Glavna uputstva za proizvodnju treba da sadrže:
- Naziv međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koji se proizvodi i identifikacionu šifru referentnog dokumenta, ako je to primenljivo;
- Kompletan spisak sirovina i međuproizvoda označenih nazivima ili šiframa koje su dovoljno specifične za identifikaciju karakteristika u pogledu kvaliteta;
- Precizno navedene količine ili proporcionalan odnos svake sirovine ili međuproizvoda koja će se upotrebiti, uključujući i mernu jedinicu. Kada količina nije definisana, treba priložiti obračun za svaku veličinu serije ili nivo proizvodnje. Kada su navedena variranja u pogledu količina, treba ih obrazložiti;
- Mesto proizvodnje i glavnu proizvodnu opremu koja će se koristiti;
- Detaljna uputstva za proizvodnju, uključujući sledeće:
- redosled operacija,
- opseg procesnih parametara koji će se koristiti,
- Uputstvo za uzorkovanje i kontrole tokom procesa sa kriterijumima prihvatljivosti, gde je to potrebno,
- Vremenske rokove za završetak pojedinih proizvodnih faza i/ili celog procesa, gde je to potrebno; i
- očekivani opseg prinosa proizvodnje u odgovarajućim fazama procesa ili u odgovarajućim vremenskim periodima;
- Kada je to potrebno, treba se pridržavati posebnih napomena i mera predostrožnosti ili upućivanja na iste; i
- Uputstva za skladištenje međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskoj sastojka (API) kako bi se obezbedila njihova pogodnost za upotrebu, uključujući i materijale za pakovanje i obeležavanje, kao i posebne uslove skladištenja sa vremenskim rokovima, gde je to potrebno.
6.5 Evidencije o proizvodnji serije (Evidencije o proizvodnji i kontroli serije)
6.50 Evidencije o proizvodnji serije treba pripremiti za svaki međuproizvod i aktivni farmaceutski sastojak (API), a one treba da sadrže potpune informacije u vezi sa proizvodnjom i kontrolom svake serije. Evidenciju o proizvodnji serije treba proveriti pre njenog izdavanja kako bi se obezbedilo da je to važeća verzija koja je čitljiva, precizna kopija odgovarajućeg glavnog uputstva za proizvodnju. Ako je evidencija o proizvodnji serije izrađena na osnovu zasebnog dela glavnog dokumenta, onda taj dokument treba da sadrži referencu/pozivanje na važeće glavno uputstvo za proizvodnju koje je upotrebljeno.
6.51 Ove evidencije treba da budu numerisane jedinstvenim brojem serije ili identifikacionim brojem, datirane i potpisane pri izdavanju. Kod kontinuirane proizvodnje, šifra proizvoda zajedno sa datumom i vremenom može da posluži kao jedinstvena identifikacija do dodeljivanja konačnog broja.
6.52 Dokumentacija o završetku svake značajne faze u evidencijama o proizvodnji serije (evidencije o proizvodnji i kontroli serije) treba da sadrži sledeće:
- Datume i, kada je to potrebno, vremena;
- Identitet upotrebljene glavne opreme (npr. reaktori, mašine za sušenje, mlinovi, itd.);
- Specifičnu identifikaciju svake serije, uključujući količinu i brojeve serije sirovina, međuproizvoda odnosno svih materijala korišćenih u proizvodnji;
- Evidentirane dobijene rezultate kritičnih procesnih parametara;
- Svako izvršeno uzorkovanje;
- Potpise osoba koje obavljaju i direktno nadgledaju ili proveravaju svaku ključnu fazu u proizvodnoj operaciji;
- Rezultate kontrola tokom procesa i laboratorijskih ispitivanja;
- Dobijene prinose u odgovarajućim fazama proizvodnje ili vremenskim periodima;
- Opis pakovanja i obeležavanja međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API);
- Reprezentativnu etiketu aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, ako je komercijalno dostupna;
- Svako zapaženo odstupanje, procenu odstupanja, sprovedeno istraživanje (ukoliko je potrebno) ili pozivanje na to istraživanje, ako se zasebno čuva; i
- Rezultate ispitivanja koje se vrši radi puštanja u promet.
6.53 Treba uspostaviti i pridržavati se pisanih procedura za istraživanje ključnih odstupanja ili rezultata van specifikacije za seriju međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Istraživanje treba da se proširi i na druge serije koje su možda u vezi sa datim neispunjavanjem ili odstupanjem.
6.6 Evidencije o laboratorijskoj kontroli
6.60 Evidencije o laboratorijskoj kontroli treba da sadrže kompletne podatke dobijene iz svih ispitivanja sprovedenih radi provere ispunjavanja uspostavljenih specifikacija i standarda, uključujući i sledeće:
- Opis uzoraka dostavljenih na ispitivanje, uključujući naziv ili poreklo materijala, broj serije ili drugu šifru za razlikovanje, datum uzimanja uzorka, i kada je to potrebno, količinu i datum kada je uzorak primljen na testiranje;
- Referencu ili pozivanje na svaku korišćenu metodu ispitivanja;
- Podatak o težini, odnosno količini uzorka korišćenog za svaki test, kako je i opisano u metodi; podatke o ili upućivanje na pripremu i ispitivanje referentnih standarda, reagenasa i standardnih rastvora;
- Kompletnu evidenciju svih neobrađenih podataka dobijenih pri svakom testu, uz grafikone, dijagrame i spektre laboratorijskih instrumenata, označenim tako da prikazuju specifičan materijal i seriju koji su ispituju;
- Evidencije svih obračuna izvršenih u vezi sa ispitivanjem, uključujući, na primer, merne jedinice, faktore konverzije i faktore ekvivalencije;
- Navođenje rezultata ispitivanja i njihovo poređenje sa uspostavljenim kriterijumima prihvatljivosti;
- Potpis osobe koja je izvršila svaki test i datum(i) vršenja testova; i
- Datum i potpis druge osobe koja je izvršila proveru originalnih evidencija u pogledu preciznosti, potpunosti i usklađenosti sa uspostavljenim standardima.
6.61 Detaljne evidencije treba voditi i o sledećem:
- Svim izmenama uspostavljene analitičke metode;
- Periodičnoj kalibraciji laboratorijskih instrumenata, aparata, mernih instrumenata i instrumenata za evidentiranje;
- Svim testovima stabilnosti sprovedenim na aktivnim farmaceutskim sastojcima (API); i
- Istraživanju rezultata van specifikacija (OOS).
6.7 Pregled evidencije o proizvodnji serije
6.70 Treba uspostaviti i pridržavati se pisanih procedura u pogledu pregleda i odobravanja evidencija o proizvodnji serije i laboratorijskoj kontroli, uključujući pakovanje i obeležavanje, kako bi se utvrdila usklađenost međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) sa uspostavljenim specifikacijama, pre nego što se serija pusti u promet ili distribuira.
6.71 Služba(e) za kvalitet treba da izvrši(e) pregled i odobri(e) evidencije o proizvodnji serije i laboratorijskoj kontroli za ključne faze procesa, pre puštanja u promet ili distribucije serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Pregled evidencija o proizvodnji i laboratorijskoj kontroli u fazama procesa koje nisu kritične može da izvrši kvalifikovano proizvodno osoblje ili osoblje drugih službi na osnovu procedura odobrenih od strane službe(i) za kvalitet.
6.72 Sve evidencije o odstupanjima, istraživanjima i o rezultatima van specifikacije treba pregledati u okviru pregleda evidencije o seriji pre nego što se ona pusti u promet.
6.73 Služba(e) za kvalitet može(gu) da prenese(u) službi za proizvodnju zaduženje i ovlašćenje za puštanje u promet međuproizvoda, izuzev za one međuproizvode koji su proizvedeni za dalju upotrebu izvan proizvodne kompanije.
7.10 Treba da postoje pisane procedure koje opisuju prijem, identifikaciju, karantin, skladištenje, rukovanje, uzorkovanje, ispitivanje i odobravanje ili odbijanje materijala.
7.11 Proizvođači međuproizvoda i/ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da imaju sistem za procenu dobavljača kritičnih materijala.
7.12 Materijale treba kupovati na osnovu uspostavljene specifikacije, od dobavljača odobrenih od strane službe(i) za kvalitet.
7.13 Ako dobavljač kritičnog materijala nije i proizvođač tog materijala, onda proizvođaču međuproizvoda i/ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) treba da bude poznato poslovno ime i adresa proizvođača tog materijala.
7.14 Izmena izvora nabavke kritičnim sirovinama treba da se tretira u skladu sa tačkom 13, Kontrola izmena.
7.20 Pri prijemu, a pre preuzimanja, svaki kontejner ili grupa kontejnera sa materijalom mora da se pregleda vizuelno u pogledu ispravnosti obeležavanja (uključujući odnos između naziva koji koristi isporučilac i naziva koji interno koristi proizvođač, ako su ova dva naziva različita), oštećenja kontejnera, oštećenja pečata i postojanja dokaza o otvaranju ili kontaminaciji. Materijale treba držati u karantinu dok se ne izvrši uzorkovanje, ispitivanje ili testiranje, prema potrebi, i dok se ne odobre za upotrebu.
7.21 Pre mešanja pristiglih materijala sa postojećim zalihama (npr. rastvarači ili zalihe u silosima), potrebno je da se oni identifikuju kao ispravni, ispitani, prema potrebi, i odobreni za upotrebu. Treba da budu dostupne procedure kojima se sprečava da se pristigli materijali greškom pomešaju sa postojećim zalihama.
7.22 Ako se isporuke materijala u bulk-u vrše u nenamenskim kontejnerima, potrebno je uveriti se da nije došlo do unakrsne kontaminacije iz kontejnera. Ovo se može proveriti na jedan ili više od sledećih načina:
- potvrdom o čišćenju
- ispitivanjem tragova nečistoća
- inspekcijom dobavljača.
7.23 Velike kontejnere za skladištenje i njihove prateće cevi i linije za punjenje i pražnjenje treba na odgovarajući način obeležiti.
7.24 Svakom kontejneru ili grupi kontejnera (serije) materijala treba da se dodeli jedinstvena šifra, broj serije ili prijemni broj. Ovaj broj treba da se koristi u evidenciji rasporeda svake serije. Treba da postoji sistem za identifikaciju statusa svake serije.
7.3 Uzorkovanje i ispitivanje polaznih materijala za proizvodnju
7.30 Treba sprovesti bar jednu analizu da bi se proverio identitet svake serije materijala, sa izuzetkom materijala navedenih u tački 7.32. Sertifikat analize isporučioca može da se upotrebi umesto vršenja drugih analiza pod uslovom da proizvođač ima uspostavljen sistem za procenu dobavljača.
7.31 Odobravanje dobavljača treba da sadrži procenu koja pruža adekvatan dokaz (npr. prethodna istorija kvaliteta) da proizvođač može redovno da dobija materijal koji zadovoljava zahteve uspostavljene u specifikaciji. Treba sprovesti kompletne analize na najmanje tri serije pre nego što se redukuje ispitivanje. Međutim, u odgovarajućim intervalima treba da se izvrši kompletna analiza i da se uporedi sa sertifikatima analize. Pouzdanost sertifikata analize treba proveravati u redovnim intervalima.
7.32 Pomoćna sredstva u proizvodnji, opasne ili visoko toksične sirovine, druge specijalne materijale ili materijale koji se prenose u drugu službu u okviru iste kompanije, nije potrebno analizirati ako se od proizvođača dobije sertifikat analize koji dokazuje da su ove sirovine u skladu sa uspostavljenim specifikacijama. Vizuelni pregled kontejnera, obeležavanja i evidencije brojeva serije treba da pomogne pri utvrđivanju identiteta ovih materijala. Izostavljanje analiziranja ovih materijala treba obrazložiti i dokumentovati.
7.33 Uzorci treba da budu reprezentativni primerci serije materijala iz koje su uzeti. U metodama uzorkovanja potrebno je navesti broj kontejnera koji će se uzorkovati, deo kontejnera iz koga će se uzorkovati i količinu materijala koja će se uzeti iz svakog kontejnera. Broj kontejnera koji će se uzorkovati i veličinu uzorka treba odrediti na osnovu plana uzorkovanja pri čemu se uzima u obzir kritičnost materijala, njegova varijabilnost, prethodna istorija kvaliteta isporučioca i količina potrebna za analizu.
7.34 Uzorkovanje treba sprovoditi na za to predviđenim mestima i u skladu sa procedurama uspostavljenim tako da se spreči kontaminacija materijala koji se uzorkuje i kontaminacija drugih materijala.
7.35 Kontejnere iz kojih se uzimaju uzorci treba otvarati pažljivo i potom ih treba ponovo zatvoriti. Potrebno ih je obeležiti kao kontejnere iz kojih je uzet uzorak.
7.40 Materijalima treba rukovati i skladištiti ih na način kojim se sprečava razgrađivanje, kontaminacija i unakrsna kontaminacija.
7.41 Materijal koji se skladišti u buradima, vrećama ili kutijama od vlakana ne treba da se drži na podu, i po potrebi treba da se smesti tako da se omogući čišćenje i pregled.
7.42 Materijali treba da se skladište pod uslovima i u vremenskom periodu koji neće štetno uticati na njihov kvalitet i obično treba da se vodi računa o tome da se prvo koriste najstarije zalihe.
7.43 Određeni materijali u odgovarajućim kontejnerima mogu da se drže na otvorenom, pod uslovom da identifikacione oznake ostanu čitljive i da se kontejneri na odgovarajući način očiste pre otvaranja i upotrebe.
7.44 Odbijene materijale treba kao takve obeležiti i držati pod uslovima karantina, tako da se spreči neovlašćena upotreba tih materijala u proizvodnji.
7.50 Materijale treba ponovo procenjivati prema potrebi, kako bi se utvrdila njihova pogodnost za upotrebu (npr. posle produženog skladištenja ili izlaganja toploti ili vlazi).
8. PROIZVODNJA I KONTROLA TOKOM PROCESA (PROCESNA KONTROLA)
8.10 Sirovine za proizvodnju međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba meriti ili odmeravati pod odgovarajućim uslovima koji ne utiču na njihovu pogodnost za upotrebu. Uređaji za merenje težine i ostala merenja treba da poseduju preciznost koja odgovara njihovoj nameni.
8.11 Ako je materijal podeljen na manje količine radi kasnijeg korišćenja u proizvodnim operacijama, kontejner u kome se materijal drži treba da bude pogodan i obeležen na takav način da budu dostupne sledeće informacije:
- Naziv materijala i/ili šifra materijala;
- Prijemni ili kontrolni broj;
- Težina ili mera materijala u novom kontejneru i
- Datum ponovnog testiranja ako je potrebno.
8.12 Kritične operacije merenja težine, drugih merenja ili razmeravanja na manje količine treba da se obavljaju u prisustvu supervizora ili ih treba podvrgnuti ekvivalentnoj kontroli. Pre upotrebe, proizvodno osoblje treba da proveri da li su to materijali koji su navedeni u evidencijama o seriji za namenjeni međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API).
8.13 Druge kritične aktivnosti treba obavljati u prisustvu supervizora ili ih treba podvrgnuti ekvivalentnoj kontroli.
8.14 Dobijeni proizvodni prinosi treba da se uporede sa očekivanim prinosima u utvrđenim fazama proizvodnog procesa. Očekivane proizvodne prinose sa odgovarajućim granicama odstupanja treba utvrditi na osnovu prethodno dobijenih laboratorijskih, probnih ili proizvodnih podataka. Odstupanja od proizvodnog prinosa, u kritičnim fazama procesa, treba ispitati kako bi se utvrdio njihov uticaj ili potencijalni uticaj na konačan kvalitet takvih serija.
8.15 Sva odstupanja treba dokumentovati i obrazložiti. Svako kritično odstupanje treba istražiti.
8.16 Procesni status većih jedinica opreme treba da se navede ili na pojedinačnim delovima opreme ili putem odgovarajuće dokumentacije, kompjuterskih kontrolnih sistema ili na neki drugi način.
8.17 Materijali koji treba da se reprocesiraju ili prerade treba da se kontrolišu na odgovarajući način kako bi se sprečila njegova neovlašćena upotreba.
8.20 Ako su u glavnim uputstvima za proizvodnju navedeni vremenski rokovi (tačka 6.41), tih se vremenskih rokova treba pridržavati kako bi se obezbedio kvalitet međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Odstupanja treba dokumentovati i proceniti. Vremenski rokovi mogu da budu neodgovarajući kada se radi o procesu koji traje do postizanja neke ciljne vrednosti (npr. podešavanje pH, hidrogenacija, sušenje do prethodno specificiranog nivoa) jer je završetak reakcija ili procesnih faza uslovljen uzorkovanjem i ispitivanjem tokom procesa.
8.21 Međuproizvodi koji se zadržavaju do nastavka proizvodnje treba da se skladište u odgovarajućim uslovima kako bi se obezbedila njihova pogodnost za upotrebu.
8.3 Uzorkovanje tokom procesa i procesna kontrola
8.30 Potrebno je uspostaviti pisane procedure za praćenje toka procesa i kontrolu izvršenja onih faza procesa proizvodnje koje mogu da prouzrokuju razlike u kvalitativnim karakteristikama međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Kontrole tokom procesa i kriterijume za njihovu prihvatljivost treba definisati na osnovu informacija dobijenih tokom faze razvoja ili na osnovu istorijskih podataka.
8.31 Kriterijumi prihvatljivosti i vrsta i obim ispitivanja mogu da zavise od prirode međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka koji se proizvode, od reakcije ili faze procesa koji se sprovodi i stepena do koga proces može da dovede do razlike u kvalitetu proizvoda. Manje stroge kontrole tokom procesa mogu da budu prikladne u ranim fazama procesa, dok su strožije kontrole prikladnije za kasnije faze procesa (npr. faze izolovanja i prečišćavanja).
8.32 Kritične kontrole tokom procesa (i nadzor kritičnog procesa), uključujući kontrolne tačke i metode treba navesti u pismenoj formi i mora da ih odobri služba(e) za kvalitet.
8.33 Kontrole tokom procesa može da obavlja kvalifikovano osoblje iz proizvodnje, a proces može da se prilagodi bez prethodnog odobrenja službe(i) za kvalitet, ako se ta prilagođavanja vrše u okviru prethodno utvrđenih granica koje je odobrila služba(e) za kvalitet. Svi testovi i rezultati treba da se u potpunosti dokumentuju, što predstavlja deo evidencije o proizvodnji serije.
8.34 U pisanim procedurama treba da se opišu metode uzorkovanja materijala u toku procesa, međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Planovi i procedure uzorkovanja treba da se zasnivaju na naučno zasnovanim praksama uzorkovanja.
8.35 Uzorkovanje tokom procesa treba da se sprovodi primenom procedura koje su uspostavljene tako da se spreči kontaminacija uzorkovanog materijala i drugih međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Potrebno je uspostaviti procedure kojima se garantuje integritet uzoraka posle uzorkovanja.
8.36 Istraživanja rezultata van specifikacija (OOS) obično nisu potrebna za testove procesne kontrole koji se vrše u cilju praćenja i/ili prilagođavanja procesa.
8.4 Mešanje serija međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API)
8.40 Za potrebe ovog dokumenta, mešanje se definiše kao proces kombinovanja materijala sa istom specifikacijom u cilju dobijanja homogenog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Mešanje delova iz pojedinačnih serija tokom procesa (npr. sakupljanje nekoliko punjenja centrifuge iz jedne kristalizacione serije) ili kombinovanje delova iz nekoliko serija radi dalje obrade smatra se delom proizvodnog procesa, a ne mešanjem.
8.41 Serije koje su van specifikacija ne smeju da se mešaju sa drugim serijama u cilju zadovoljavanja zahteva iz specifikacija. Svaka serija koja je u sastavu mešavine treba da je pre mešanja proizvedena ustaljenim procesom i treba da je ispitana i proverena u smislu zadovoljavanja odgovarajućih specifikacija.
8.42 Prihvatljive operacije mešanja uključuju, ali nisu ograničene na sledeće:
- Mešanje malih serija u cilju povećanja veličina serije
- Mešanje ostataka (npr. relativno malih količina izolovanog materijala) iz serija istog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) kako bi se dobila jedna serija.
8.43 Proces mešanja treba adekvatno kontrolisati i dokumentovati, a mešanu seriju treba ispitati, kada je to potrebno, kako bi se utvrdilo da je u skladu sa uspostavljenom specifikacijom.
8.44 Evidencija o proizvodnji serije za proces mešanja treba da omogući sledljivost do pojedinačnih serija koje sačinjavaju mešavinu.
8.45 Kada su fizičke osobine aktivnog farmaceutskog sastojka kritične (npr. kada su aktivni farmaceutski sastojci namenjeni za upotrebu u čvrstim oralnim oblicima ili suspenzijama), operacije mešanja treba da se validiraju da bi se dokazala homogenost kombinovane serije. Validacija mora da uključi ispitivanje kritičnih osobina (npr. distribucija veličine čestica, nasipna gustina) na koje proces mešanja može da utiče.
8.46 Ako mešanje može negativno da utiče na stabilnost, treba izvršiti ispitivanje stabilnosti gotovih mešanih serija.
8.47 Datum isteka roka trajanja ili ponovnog testiranja mešane serije treba da se zasniva na datumu proizvodnje najstarijih ostataka ili serije u mešavini.
8.50 Rezidualne materije mogu da se prenose u sledeće serije istog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ukoliko postoji adekvatna kontrola. U ove primere spadaju rezidui (ostaci) koji su zalepljeni za zidove mikronizatora, sloj vlažnih kristala koji je zaostao u dobošu centrifuge nakon pražnjenja, kao i nepotpuno pražnjenje tečnosti ili kristala iz procesnih sudova prilikom prenosa materijala u sledeću fazu procesa. Takvo prenošenje ne sme da dovede do prenosa degradacionih proizvoda ili kontaminacije mikroorganizmima koji mogu nepovoljno da izmene uspostavljeni profil nečistoće aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
8.51 Proizvodne operacije treba da se sprovode na način koji će sprečiti kontaminaciju međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) drugim materijalima.
8.52 Posle prečišćavanja aktivnim farmaceutskim sastojcima (API) treba rukovati na takav način da se preduzmu mere predostrožnosti radi sprečavanja kontaminacije.
9. PAKOVANJE I OBELEŽAVANJE AKTIVNIH FARMACEUTSKIH SASTOJAKA (API) I MEĐUPROIZVODA
9.10 Treba da postoje pisane procedure koje opisuju prijem, identifikaciju, karantin, uzorkovanje, ispitivanje i/ili testiranje i odobravanje za upotrebu, kao i rukovanje materijalima za pakovanje i obeležavanje.
9.11 Materijali za pakovanje i obeležavanje treba da budu u skladu sa uspostavljenim specifikacijama. Oni koji nisu u skladu sa takvim specifikacijama treba da se odbiju kako bi se sprečila njihova upotreba u operacijama za koje nisu pogodni.
9.12 Treba voditi evidenciju o svakoj pošiljci materijala za obeležavanje i pakovanje koja dokazuje prijem, ispitivanje ili testiranje, kao i da li je materijal prihvaćen ili odbijen.
9.20 Kontejneri treba da obezbede adekvatnu zaštitu od razgrađivanja ili kontaminacije međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) do koje može da dođe tokom transporta i preporučenih uslova skladištenja.
9.21 Kontejneri treba da budu čisti i, kada je to potrebno zbog prirode međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), treba da budu dezinfikovani kako bi se obezbedila njihova podobnost za namenjenu upotrebu. Ovi kontejneri ne treba da budu reaktivni, aditivni ili apsorptivni kako ne bi izmenili kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) izvan utvrđenih granica.
9.22 Ako se ponovo koriste, kontejneri treba da se čiste u skladu sa dokumentovanim procedurama, a sve prethodne etikete treba ukloniti ili izbrisati.
9.3 Izdavanje i kontrola etiketa
9.30 Pristup prostoru za skladištenje materijala za obeležavanje treba da bude ograničen samo na ovlašćeno osoblje.
9.31 Treba koristiti procedure za usaglašavanje količine izdatih, upotrebljenih i vraćenih etiketa, kao i za procenu utvrđenih neusaglašenosti između broja obeleženih kontejnera i broja izdatih etiketa. Takve neusaglašenosti treba istražiti, a istraživanje treba da odobri(e) služba(e) za kvalitet.
9.32 Celokupan višak etiketa na kojima se nalaze brojevi serije ili drugi podaci u vezi sa određenom serijom treba da se unište. Vraćene etikete treba da se drže i skladište na način koji sprečava zabune i omogućava pravilnu identifikaciju.
9.33 Suvišne i zastarele etikete treba uništiti.
9.34 Opremu za štampanje podataka u operacijama pakovanja treba kontrolisati kako bi se osiguralo da su odštampani podaci u skladu sa podacima specificiranim u evidenciji o proizvodnji serije.
9.35 Odštampane etikete izdate za seriju treba pažljivo ispitati u pogledu ispravnosti identiteta i usklađenosti sa specifikacijama u glavnoj evidenciji o proizvodnji serije. Rezultate ovog ispitivanja treba dokumentovati.
9.36 Primerak odštampane etikete, kao reprezentativan primerak upotrebljenih etiketa, treba priložiti u evidenciji o proizvodnji serije.
9.4 Operacije pakovanja i obeležavanja
9.40 Treba da postoje dokumentovane procedure koje su uspostavljene tako da obezbeđuju korišćenje ispravnog materijala za pakovanje i etiketa.
9.41 Operacije obeležavanja treba da budu uspostavljene na takav način da se spreče zabune. Treba da postoji fizička ili prostorna razdvojenost od operacija sa drugim međuproizvodima ili aktivnim farmaceutskim sastojcima (API).
9.42 Na etiketama koja se koriste za kontejnere međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) treba da se navedu naziv ili identifikacioni broj, broj serije proizvoda i uslovi skladištenja, kada su te informacije od ključne važnosti da bi se obezbedio kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
9.43 Ukoliko međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API) treba da se koristi van kontrole proizvođačevog sistema za upravljanje materijalima, na etiketi treba da stoje i poslovno ime i adresa proizvođača, količina sadržaja, posebni uslovi transporta, kao svi drugi posebni zakonski zahtevi. Kod međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) koji imaju određen rok trajanja, datum isteka roka trajanja treba da se navede na etiketi kao i u Sertifikatu analize. Kada su u pitanju međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) koji imaju određen rok za ponovno testiranje, datum ponovnog testiranja treba da se navede na etiketi i/ili u Sertifikatu analize.
9.44 Prostorije u kojima se vrši pakovanje i obeležavanje treba kontrolisati neposredno pre upotrebe kako bi se osiguralo da su uklonjeni svi materijali koji nisu potrebni za sledeću operaciju pakovanja. Ovo ispitivanje treba da se dokumentuje u evidencijama o proizvodnji serije, u dnevniku opreme ili drugom dokumentacionom sistemu.
9.45 Upakovani i obeleženi međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) treba da se pregledaju kako bi se osiguralo da kontejneri i pakovanja u seriji imaju ispravne etikete. Ovaj pregled treba da predstavlja deo operacije pakovanja. Rezultati ovih pregleda treba da se evidentiraju u evidencijama o proizvodnji ili kontroli serije.
9.46 Kontejneri međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) koji se transportuju van kontrole proizvođača treba da se zapečate na takav način da, u slučaju da je pečat polomljen ili nedostaje, primalac isporuke bude upozoren na mogućnost da je sadržaj izmenjen.
10. SKLADIŠTENJE I DISTRIBUCIJA
10.10 Treba da postoje prostorije za skladištenje pod odgovarajućim uslovima svih materijala (npr. kontrolisana temperatura i vlažnost kada je to neophodno). Treba da se vode evidencije o ovim uslovima ako su oni kritični za održavanje karakteristika materijala.
10.11 Ukoliko ne postoji alternativni sistem za prevenciju nenamerne ili neovlašćene upotrebe materijala u statusu karantina, odbijenih, vraćenih ili materijala povučenih iz prometa, moraju da se odrede posebni skladišni prostori za privremeno skladištenje tih materijala do donošenja odluke o njihovoj upotrebi.
10.20 Aktivni farmaceutski sastojci (API) i međuproizvodi mogu da se odobre za distribuciju trećoj strani samo ako je dato odobrenje za puštanje u promet od strane službe(i) za kvalitet. Aktivni farmaceutski sastojci (API) i međuproizvodi mogu da se pod statusom karantina prenesu u drugu službu pod kontrolom proizvođača ako to odobri(e) služba(e) za kvalitet, kao i pod uslovom da postoje odgovarajuće kontrole i dokumentacija.
10.21 Aktivni farmaceutski sastojci (API) i međuproizvodi treba da se transportuju na takav način koji nema nepovoljan uticaj na njihov kvalitet.
10.22 Posebni uslovi transporta ili skladištenja nekog aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda treba da se navedu na etiketi.
10.23 Proizvođač treba da obezbedi da primalac ugovora (ugovarač) za transport aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda poznaje i pridržava se odgovarajućih uslova transporta i skladištenja.
10.24 Treba da postoji sistem pomoću koga može odmah da se odredi kome je distribuirana svaka serija međuproizvoda i/ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), kako bi se omogućilo njeno povlačenje.
11.10 Nezavisna(e) služba(e) za kvalitet treba da ima na raspolaganju odgovarajuće laboratorije.
11.11 Treba da postoje dokumentovane procedure koje opisuju uzorkovanje, testiranje, odobravanje ili odbijanje materijala, kao i evidentiranje i čuvanje laboratorijskih podataka. Laboratorijske evidencije treba voditi u skladu sa tačkom 6.6.
11.12 Sve specifikacije, planovi uzorkovanja i procedure ispitivanja treba da budu naučno validne i prikladne kako bi se obezbedilo da sirovine, međuproizvodi i aktivni farmaceutski sastojci (API), kao i etikete i materijali za pakovanje, budu u skladu sa uspostavljenim standardima kvaliteta i/ili čistoće. Specifikacije i metode ispitivanja moraju da budu u skladu sa onima navedenim u dokumentaciji za registraciju. Mogu da postoje i dodatne specifikacije pored onih navedenih u dokumentaciji za registraciju. Specifikacije, planove uzorkovanja i metode ispitivanja, uključujući i njihove izmene, treba da predloži odgovarajuća organizaciona jedinica, a njihovu reviziju i odobravanje vrši(e) služba(e) za kvalitet.
11.13 Treba uspostaviti odgovarajuće specifikacije za aktivne farmaceutske sastojke (API) u skladu sa prihvaćenim standardima i proizvodnim procesom. Specifikacije treba da sadrže kontrolu nečistoća (npr. organskih nečistoća, neorganskih nečistoća i rezidualnih rastvarača). Ako aktivni farmaceutski sastojak (API) ima u specifikaciji zahtev u pogledu mikrobiološke čistoće, treba uspostaviti i pridržavati se odgovarajućih graničnih akcionih vrednosti u pogledu ukupnog broja mikroorganizama i štetnih organizama. Ako aktivni farmaceutski sastojak (API) ima u specifikaciji zahtev za endotoksine, treba uspostaviti i pridržavati se odgovarajućih graničnih akcionih vrednosti.
11.14 Laboratorijske kontrole treba pratiti i dokumentovati u vreme izvođenja. Bilo kakva odstupanja od navedenih procedura treba da se dokumentuju i obrazlože.
11.15 Bilo koji rezultat koji je van specifikacije treba da se istraži i dokumentuje u skladu sa procedurom. Ova procedura treba da zahteva analizu podataka, procenu da li postoji neki značajan problem, dodelu zaduženja za korektivne mere i zaključke. Svako ponovno uzorkovanje i/ili ponovno testiranje posle rezultata van specifikacije treba da se izvrši u skladu sa dokumentovanom procedurom.
11.16 Reagensi i standardni rastvori treba da se pripremaju i obeležavaju u skladu sa pisanim procedurama. Rokovi trajanja treba da se primene na odgovarajući način kod analitičkih reagensa ili standardnih rastvora.
11.17 Primarni referentni standardi treba da se nabave prema potrebi za odgovarajuće aktivne farmaceutske sastojke (API). Izvor svakog primarnog referentnog standarda treba da se dokumentuje. Treba da se vode evidencije o skladištenju i upotrebi svakog primarnog referentnog standarda u skladu sa preporukama isporučioca. Primarni referentni standardi nabavljeni od zvanično priznatog izvora se obično upotrebljavaju bez testiranja ako su čuvani pod uslovima koje je preporučio dobavljač.
11.18 Kada primarni referentni standard nije nabavljen od zvanično priznatog izvora, treba da se uspostavi "interni primarni standard". U tom slučaju treba da se izvrši odgovarajuće testiranje kako bi se u potpunosti utvrdio identitet i čistoća primarnog referentnog standarda. Treba da se vodi odgovarajuća dokumentacija o ovom testiranju.
11.19 Sekundarni referentni standardi treba da se na odgovarajući način pripreme, identifikuju, testiraju, odobre i čuvaju. Podobnost svake serije sekundarnog referentnog standarda treba da se utvrdi pre prve upotrebe i to poređenjem sa primarnim referentnim standardom. Svaku seriju sekundarnog referentnog standarda treba periodično ponovo kvalifikovati u skladu sa pismenim protokolom.
11.2 Testiranje međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API)
11.20 Za svaku seriju međuproizvoda i aktivnog farmaceutskog sastojka (API), treba da se sprovedu odgovarajući laboratorijski testovi kako bi se utvrdila usklađenost sa specifikacijama.
11.21 Za svaki aktivni farmaceutski sastojak (API) obično treba da se definiše profil nečistoća koji opisuje utvrđene i neutvrđene nečistoće prisutne u seriji proizvedenoj specifičnim kontrolisanim proizvodnim procesom. Profil nečistoća treba da sadrži identitet ili neku kvalitativnu analitičku odrednicu (npr. vreme retencije), opseg svake zapažene nečistoće i klasifikaciju svake identifikovane nečistoće (npr. neorganska, organska, rastvarač). Profil nečistoća obično zavisi od proizvodnog procesa i porekla aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Profili nečistoća obično nisu potrebni za aktivne farmaceutske sastojke (API) biljnog ili životinjskog porekla. Biotehnološka razmatranja obuhvaćena su Smernicom ICH Q6B.
11.22 Profil nečistoća treba da se u odgovarajućim intervalima uporedi sa profilom nečistoća u propisima ili sa ranijim podacima kako bi se otkrile promene aktivnog farmaceutskog sastojka (API) koje su rezultat promene sirovina, parametara funkcionisanja opreme ili proizvodnog procesa.
11.23 Ogovarajući mikrobiološki testovi treba da se sprovode na svakoj seriji međuproizvoda i aktivnog farmaceutskog sastojka (API) kod koga je mikrobiološka čistoća postavljena kao zahtev u specifikaciji.
11.3 Validacija analitičkih procedura - videti tačku 12.
11.4 Sertifikati analize
11.40 Originalni Sertifikati analize treba da se izdaju na zahtev za svaku seriju međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
11.41 U Sertifikatu analize treba da se navedu podaci o nazivu međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) uključujući i, gde je to potrebno, njegov stepe čistoće, broj serije i datum puštanja u promet. Za međuproizvode ili aktivne farmaceutske sastojke (API) sa rokom trajanja, datum isteka roka trajanja treba da se navede na etiketi i u Sertifikatu analize. Za međuproizvode ili aktivne farmaceutske sastojke (API) koji imaju određen rok za ponovno testiranje, datum ponovnog testiranja treba da se navede na etiketi i/ili u Sertifikatu analize.
11.42 U Sertifikatu treba da se navedu svi testovi izvršeni u skladu sa farmakopejskim ili zahtevima kupca, uključujući i granice prihvatljivosti i dobijene numeričke rezultate (ako su rezultati testova numerički).
11.43 Sertifikati treba da budu datirani i potpisani od strane ovlašćenog osoblja iz službe(i) za kvalitet i treba da sadrže poslovno ime, adresu i telefonski broj originalnog proizvođača. Ako je analize izvršila firma koje vrši prepakivanje ili reprocesiranje, u Sertifikatu analize treba da stoji poslovno ime, adresa i telefonski broj firme koje vrši prepakivanje/reprocesiranje, kao i pozivanje na poslovno ime originalnog proizvođača.
11.44 Ako firma koje vrši prepakivanje/reprocesiranje, zastupnici ili predstavnici izdaju nove Sertifikate ili se Sertifikati izdaju u njihovo ime, u ovim Sertifikatima treba da stoji poslovno ime, adresa i telefonski broj laboratorije koja je izvršila analizu. Oni takođe treba da sadrže pozivanje na poslovno ime i adresu originalnog proizvođača i originalni Sertifikat, čija je kopija priložena.
11.5 Praćenje stabilnosti aktivnih farmaceutskih sastojaka (API)
11.50 Treba da se uspostavi dokumentovan program kontinuiranog praćenja stabilnosti aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), a rezultate treba upotrebiti za potvrđivanje odgovarajućih uslova skladištenja i datuma ponovnog testiranja, odnosno roka trajanja.
11.51 Procedure koje se koriste pri ispitivanju stabilnosti treba da budu validirane i da budu takve da ukazuju na promene stabilnosti.
11.52 Uzorci za praćenje stabilnosti treba da se čuvaju u kontejnerima koji odgovaraju kontejnerima u kojima se proizvodi nalaze u prometu. Na primer, ako se aktivni farmaceutski sastojak (API) u promet stavlja u vrećama unutar buradi od vlakana, uzorci za praćenje stabilnosti mogu da se pakuju u vrećama od istog materijala i u manjim buradima napravljenim od materijala sličnog ili istog sastava kao burad za tržište.
11.53 Obično prve tri komercijalne proizvodne serije treba da se podvrgnu programu praćenja stabilnosti kako bi se potvrdio datum ponovnog testiranja ili rok trajanja. Međutim, ako podaci iz prethodnih ispitivanja pokazuju da se može očekivati da će aktivni farmaceutski sastojak (API) ostati stabilan tokom najmanje dve godine, u programu praćenja stabilnosti mogu da se koriste manje od tri serije.
11.54 Nakon toga, programu praćenja stabilnosti treba da se doda najmanje jedna serija proizvedenog aktivnog farmaceutskog sastojka (API) godišnje (osim u slučaju da nijedna serija nije proizvedena te godine) i da se testira najmanje jedanput godišnje kako bi se potvrdila stabilnost.
11.55 Kod aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) sa kratkim rokom trajanja, testiranje treba da se obavlja češće. Na primer, kod biotehnoloških/bioloških i drugih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) koji imaju rok trajanja od godinu dana ili manje, uzorke za stabilnost treba uzimati i testirati jedanput mesečno tokom prva tri meseca, a posle toga u tromesečnim intervalima. Kada postoje podaci koji potvrđuju da stabilnost aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) nije ugrožena, može se razmotriti izostavljanje određenih intervala za testiranje (npr. testiranje na 9 meseci).
11.56 Gde je to potrebno, uslovi skladištenja uzoraka za ispitivanje stabilnosti treba da budu u skladu sa ICH smernicama koje se odnose na stabilnost.
11.6 Datum isteka roka trajanja i retestiranja (ponovnog testiranja)
11.60 Kada neki međuproizvod treba da se transportuje van kontrole proizvođačevog sistema za upravljanje materijalima, a utvrđen je datum isteka roka trajanja ili ponovnog testiranja, treba da budu dostupni dodatni podaci o stabilnosti (npr. objavljeni podaci, rezultati testova).
11.61 Datum isteka roka trajanja ili ponovnog testiranja aktivnog farmaceutskog sastojka (API) treba da se zasniva na proceni podataka dobijenih iz studija stabilnosti. Uobičajena je praksa da se koristi datum ponovnog testiranja, a ne datum isteka roka trajanja.
11.62 Preliminarni datumi isteka roka trajanja ili ponovnog testiranja aktivnog farmaceutskog sastojka (API) mogu da se zasnivaju na rezultatima ispitivanja na probnim serijama ako (1) su probne serije proizvedene metodom proizvodnje i procedurom koja odgovara konačnom postupku koji će se koristiti u komercijalnoj proizvodnji i (2) ako kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API) reprezentuje materijal koji će se proizvoditi na komercijalnom nivou.
11.63 Za ponovljeno testiranje potrebno je uzeti reprezentativni uzorak.
11.70 Pakovanje i čuvanje rezervnih uzoraka vrši se radi potencijalne procene kvaliteta serija aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), a ne radi testiranja stabilnosti u budućnosti.
11.71 Na odgovarajući način identifikovani rezervni uzorci svake serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) treba da se čuvaju godinu dana posle roka isteka roka trajanja serije koji je dodelio proizvođač ili tri godine posle distribucije serije, a uzima se duži od ova dva navedena roka. Kod aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) sa datumom ponovnog testiranja, slični rezervni uzorci treba da se čuvaju tri godine posle potpune distribucije serije od strane proizvođača.
11.72 Rezervni uzorak treba da se čuva u istom materijalu za pakovanje u kome se skladišti i aktivni farmaceutski sastojak (API) ili koji je ekvivalentan ili koji daje bolju zaštitu od pakovanja za tržište. Potrebno je sačuvati dovoljne količine uzoraka kako bi mogle da se sprovedu bar dve kompletne analize u skladu sa farmakopejskim zahtevima ili, ako ne postoji monografija u farmakopeji, dve kompletne analize prema specifikaciji.
12.10 Potrebno je da se dokumentuju sveukupna politika kompanije, namere i pristup validaciji, uključujući i validaciju proizvodnih procesa, procedura čišćenja, analitičkih metoda, procedura kontrolnih testova tokom procesa, kompjuterizovanih sistema, kao i osobe zadužene za osmišljavanje, reviziju, odobravanje i dokumentovanje svake faze validacije.
12.11 Ključne parametre/osobine obično treba identifikovati tokom faze razvoja ili na osnovu ranijih podataka, a takođe treba odrediti i obim ponovljivih operacija. Ovo treba da podrazumeva sledeće:
- Definisanje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) u smislu njegovih ključnih osobina;
- Identifikovanje procesnih parametara koji mogu da utiču na ključne osobine kvaliteta aktivnog farmaceutskog sastojka (API);
- Utvrđivanje opsega za svaki ključni procesni parametar za koji se očekuje da će biti upotrebljen tokom rutinske proizvodnje i procesne kontrole.
12.12 Validacija treba da obuhvati i one operacije za koje se utvrdi da su od ključnog značaja za kvalitet i čistoću aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
12.2 Dokumentacija o validaciji
12.20 Treba da se uspostavi validacioni protokol u pismenoj formi u kome se navodi kako će se sprovesti validacija određenog procesa. Protokol treba da revidira(ju) i odobri(e) služba(e) za kvalitet i druge zadužene službe.
12.21 U validacionom protokolu treba da se navedu ključne faze procesa i kriterijumi prihvatljivosti, kao i vrsta validacije koja će se sprovesti (npr. retrospektivna, prospektivna, istovremena) kao i broj procesnih ciklusa.
12.22 Treba pripremiti izveštaj o validaciji koji se poziva na validacioni protokol, i u kome se sumiraju dobijeni rezultati, daje komentar o svim primećenim odstupanjima i izvode odgovarajući zaključci, uključujući davanje preporuke za izmene kojima bi se korigovali nedostaci.
12.23 Sva odstupanja od validacionog protokola treba da se dokumentuju uz odgovarajuće obrazloženje.
12.30 Pre započinjanja aktivnosti validacije procesa, treba da se obavi odgovarajuća kvalifikacija ključne opreme i pomoćnih sistema. Kvalifikacija se obično vrši sprovođenjem sledećih aktivnosti, pojedinačno ili kombinovano:
- Kvalifikacija dizajna (DQ): dokumentovana verifikacija da je predloženi projekat postrojenja, opreme ili sistema pogodan za nameravanu svrhu.
- Instalaciona kvalifikacija (IQ): dokumentovana verifikacija da oprema ili sistemi, na način na koji su instalirani ili modifikovani, odgovaraju odobrenom projektu, preporukama proizvođača i/ili zahtevima korisnika.
- Operaciona kvalifikacija (OQ): dokumentovana verifikacija da oprema ili sistemi, na način na koji su instalirani ili modifikovani, obavljaju nameravanu funkciju tokom celokupnog predviđenog operacionog opsega.
- Kvalifikacija izvođenja (PQ): dokumentovana verifikacija da oprema i pomoćni sistemi, nakon povezivanja, mogu da funkcionišu efikasno i ponovljivo, na osnovu odobrenih metoda i specifikacija procesa.
12.4 Pristupi validaciji procesa
12.40 Validacija procesa (PV) je dokumentovani dokaz da proces, kada se sprovodi u okviru uspostavljenih parametara, može da funkcioniše efikasno i ponovljivo i da proizvede međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API) koji zadovoljava prethodno definisane specifikacije i osobine u pogledu kvaliteta.
12.41 Postoje tri moguća pristupa validaciji. Prospektivna validacija je najpoželjniji pristup, ali postoje izuzeci kada se mogu upotrebiti drugi pristupi. Ovi pristupi i njihova primenljivost se navode u daljem tekstu.
12.42 Prospektivna validacija obično treba da se sprovodi kod svih procesa proizvodnje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), kao što je definisano u tački 12.12. Prospektivna validacija koja se vrši kod procesa proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) treba da se obavi pre komercijalne distribucije leka proizvedenog od tog aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
12.43 Istovremena validacija može da se sprovede onda kada podaci iz ponovljenih proizvodnih ciklusa nisu dostupni zbog toga što je proizveden samo ograničen broj serija aktivnog farmaceutskog sastojka (API), zbog toga što se serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) proizvode retko, ili se serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) proizvode validiranim procesom koji je modifikovan. Pre završetka istovremene validacije, serije mogu da se puste u promet i koriste za proizvodnju leka za komercijalnu distribuciju na osnovu sveobuhvatnog praćenja i testiranja serija aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
12.44 Može da se napravi izuzetak u slučaju retrospektivne validacije kod dobro ustanovljenih procesa koji su korišćeni bez značajnijih promena u pogledu kvaliteta aktivnog farmaceutskog sastojka (API) nastalih usled promena u pogledu sirovinama, opreme, sistema, postrojenja ili proizvodnog procesa. Ovaj pristup validaciji može da se koristi u sledećim slučajevima:
(1) Kada su identifikovane ključne osobine u pogledu kvaliteta i ključni parametri procesa;
(2) Kada su uspostavljeni odgovarajući kriterijumi prihvatljivosti i kontrole tokom procesa;
(3) Kada nije bilo značajnijih nedostataka u procesu/kod proizvoda koji se mogu pripisati uzrocima koji nisu greška operatora ili kvar opreme koje nije u vezi sa pogodnošću opreme, i
(4) Kada su uspostavljeni profili nečistoća za postojeći aktivni farmaceutski sastojak (API).
12.45 Serije koje se biraju za retrospektivnu validaciju treba da budu reprezentativne za sve serije proizvedene u toku perioda koji se razmatra, uključujući i sve serije koje nisu zadovoljile zahteve specifikacije, i treba da budu dovoljno brojne kako bi se demonstrirala doslednost procesa. Rezervni uzorci mogu da se testiraju u cilju dobijanja podataka za retrospektivnu validaciju procesa.
12.5 Program validacije procesa
12.50 Broj proizvodnih ciklusa koji se validiraju zavisiće od složenosti procesa ili od veličine izmene procesa koji se razmatra. Kod prospektivne i istovremene validacije, treba koristiti tri uzastopne uspešno proizvodne serije, ali postoje situacije u kojima su potrebni dodatni proizvodni ciklusi koji treba da dokažu doslednost procesa (npr. složeni procesi proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili procesi proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) sa produženim vremenom završetka). Kod retrospektivne validacije, uglavnom treba da se ispitaju podaci iz deset to trideset uzastopnih serija kako bi se procenila doslednost procesa, ali može da se ispita i manji broj serija ako je to opravdano.
12.51 Tokom studija validacije procesa potrebno je kontrolisati i pratiti ključne parametre procesa. U proces validacije ne treba uključivati parametre procesa koji ne utiču na kvalitet, kao što su, na primer, promenljive veličine koje se kontrolišu kako bi se smanjio utrošak električne energije ili korišćenje opreme.
12.52 Validacija procesa treba da potvrdi da je profil nečistoća svakog aktivnog farmaceutskog sastojka (API) u okviru granica utvrđenih specifikacijom. Profil nečistoća treba da bude sličan ili bolji od ranijih podataka i, kada je to primenljivo, od profila utvrđenog tokom razvoja procesa ili od profila serija koje se koriste za kliničke i toksikološke studije.
12.6 Periodična revizija validiranih sistema
12.60 Sisteme i procese treba periodično procenjivati kako bi se proverilo da li još uvek funkcionišu na validan način. Ako nisu izvršene nikakve značajne izmene sistema ili procesa, a pregled kvaliteta potvrđuje da sistem ili proces dosledno proizvode materijal u skladu sa specifikacijama, obično nema potrebe za revalidacijom.
12.70 Procedure čišćenja obično treba da se validiraju. U načelu, validacija čišćenja treba da se usmeri na situacije ili faze procesa u kojima kontaminacija ili prenos materijala predstavljaju najveći rizik za kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Na primer, u ranim fazama proizvodnje može biti nepotrebno da se validiraju procedure čišćenja opreme, kada se zaostaci uklanjaju u kasnijim fazama prečišćavanja.
12.71 Validacija čišćenja treba da odgovara načinu na koji se oprema zaista koristi. Ako se razni aktivni farmaceutski sastojci (API) ili međuproizvodi proizvode na istoj opremi, a oprema se čisti istim postupkom, za validaciju čišćenja može da se odabere reprezentativni međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API). Ovaj izbor treba da se zasniva na rastvorljivosti i složenosti postupka čišćenja, kao i na proračunu granica rezidualnih materija zasnovanih na osnovu aktivnosti, toksičnosti i stabilnosti.
12.72 U protokolu za validaciju čišćenja treba da se opišu oprema koja se čisti, procedure, materijali, prihvatljivi nivoi čišćenja, parametri koje treba pratiti i kontrolisati i analitičke metode. U protokolu takođe treba da se navede vrsta uzoraka koje treba uzeti, kao i način na koji se oni prikupljaju i obeležavaju.
12.73 Uzorkovanje treba da uključi i uzimanje brisa, ispiranje ili alternativne metode (npr. direktna ekstrakcija), kada je to slučaj, kako bi se otkrile i rastvorljive i nerastvorljive rezidualne materije. Korišćene metode uzorkovanja treba da budu takve da mogu kvantitativno da se izmere nivoi zaostataka na površini opreme posle čišćenja. Uzorkovanje brisom može da bude neizvodljivo kada površine koje dolaze u kontakt sa proizvodom nisu lako dostupne zbog dizajna opreme i/ili ograničenja procesa (npr. unutrašnje površine creva, cevi za prenos, rezervoari reaktora sa malim ulazima ili koji dolaze u kontakt sa toksičnim materijalima, i mala složena oprema kao što su mikronizatori i mikrofluidizatori).
12.74 Treba koristiti validirane analitičke metode koje su dovoljno osetljive da detektuju rezidue ili kontaminante. Granice detekcije svake analitičke metode treba da budu dovoljno osetljive da mogu da se detektuju uspostavljeni prihvatljivi nivoa rezidua ili kontaminanta. Treba da se utvrdi i mogući nivo oporavka metoda. Granične vrednosti rezidua treba da budu izvodljive, dostižne, proverljive i da budu zasnovane na najštetnijim reziduama. Granične vrednosti mogu se zasnivati na minimumu poznatog farmakološkog, toksikološkog ili fiziološkog dejstva aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili njegove najštetnije komponente.
12.75 Studije čišćenja/sanitacije opreme treba da uključe i mikrobiološku i kontaminaciju endotoksinima kod onih procesa gde postoji potreba da se smanji ukupan broj mikroorganizama ili količina endotoksina u aktivnom farmaceutskom sastojku (API), ili kod procesa gde takva kontaminacija može da bude značajna (npr. korišćenje nesterilnih aktivnih farmaceutskih supstanci (API) u proizvodnji sterilnih lekova).
12.76 Procedure čišćenja treba nadzirati u odgovarajućim intervalima posle validacije kako bi se osiguralo da su ove procedure efikasne kada se koriste tokom rutinske proizvodnje. Čistoća opreme može da se prati analitičkim testiranjem i vizuelnim pregledom, gde je to izvodljivo. Vizuelni pregled može da omogući detekciju veće kontaminacije koncentrisane na malim površinama, koja bi inače mogla ostati neprimećena ako bi se primenilo samo uzorkovanje i/ili analiza.
12.8 Validacija analitičkih metoda
12.80 Analitičke metode moraju da se validiraju, osim u slučaju kada je metoda koja se koristi obuhvaćena farmakopejom ili drugom priznatom standardnom referencom. Ipak, pogodnost svih korišćenih metoda testiranja treba proveriti u realnim uslovima upotrebe i dokumentovati.
12.81 Analitičke metode treba da se validiraju tako da se uključi razmatranje o karakteristika iz ICH smernica o validaciji analitičkih metoda. Stepen sprovedene validacije analitičkih metoda treba da odražava svrhu analize i fazu proizvodnog procesa aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
12.82 Odgovarajuću kvalifikaciju analitičke opreme treba razmotriti pre započinjanja validacije analitičkih metoda.
12.83 Treba da se vode kompletne evidencije o svim izmenama validirane analitičke metode. Takve evidencije treba da sadrže razlog za izmenu i odgovarajuće podatke kojima se potvrđuje da izmena daje rezultate koji su jednako tačni i pouzdani koliko i uspostavljena metoda.
13.10 Treba da se uspostavi formalni sistem kontrole izmena kako bi se procenile sve izmene koje mogu da utiču na proizvodnju i kontrolu međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
13.11 Pisane procedure treba da omoguće identifikaciju, dokumentovanje, odgovarajuću reviziju i odobravanje izmena u pogledu sirovina, specifikacija, analitičkih metoda, postrojenja, pomoćnih sistema, opreme (uključujući kompjuterski hardver), procesnih faza, materijala za obeležavanje i pakovanje i kompjuterskog softvera.
13.12 Sve predloge za relevantne izmene u smislu dobre proizvođačke prakse treba da sastave, pregledaju i odobre odgovarajuće organizacione službe, a služba(e) za kvalitet treba da ih revidira(ju) i odobri(e).
13.13 Potencijalni uticaj predloženih izmena na kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka treba da se proceni. Postupak klasifikacije može biti od pomoći u određivanju nivoa testiranja, validacije i dokumentovanja neophodnog za obrazlaganje izmena validiranog procesa. Izmene se mogu klasifikovati (npr. kao manje ili veće) u zavisnosti od prirode i veličine izmena, kao i od efekata koje ove izmene mogu da imaju na proces. Na osnovu naučnog prosuđivanja treba da se odredi koja dodatna testiranja i studije validacije su odgovarajuće za obrazlaganje neke izmene validiranog procesa.
13.14 Pri primeni odobrenih izmena, treba preduzeti mere koje će obezbedi reviziju svih dokumenata na koje izmene utiču.
13.15 Posle sprovođenja izmene, treba da se izvrši procena prvih serija proizvedenih ili testiranih nakon izmene.
13.16 Treba proceniti u kojoj meri ključne izmene mogu da utiču na određene datume ponovnog testiranja ili rok trajanja. Ako je potrebno, uzorci međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) proizvedeni izmenjenim procesom mogu da se podvrgnu ubrzanom programu studija stabilnosti i/ili mogu da se dodaju programu praćenja stabilnosti.
13.17 Proizvođače odgovarajućih gotovih lekova treba obavestiti o izmenama uspostavljenih procedura za kontrolu proizvodnje i procesa koje mogu da utiču na kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
14. ODBIJANJE I PONOVNA UPOTREBA MATERIJALA
14.10 Međuproizvodi i aktivni farmaceutski sastojci (API) koji ne zadovoljavaju zahteve uspostavljenih specifikacija treba kao takvi da se obeleže i stave u karantin. Ovi međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) mogu da se reprocesiraju ili prerade na način koji je opisan u sledećoj tački. Treba evidentirati konačan postupak sa odbijenim materijalima.
14.20 Ponovno uvođenje međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API), uključujući i onog koji ne zadovoljava standarde ili specifikacije, u proces i reprocesiranje koje uključuje ponavljanje faze kristalizacije ili drugih odgovarajućih faza hemijske ili fizičke obrade (npr. destilacija, filtracija, hromatografija, mlevenje), a koje predstavljaju deo ustanovljenog procesa proizvodnje, generalno se smatra prihvatljivim. Međutim, ako se takvo reprocesiranje koristi za veći broj serija, onda bi takvo reprocesiranje trebalo uključiti kao sastavni deo standardnog procesa proizvodnje.
14.21 Nastavak procesne faze, nakon što je kontrolni test tokom procesa pokazao da ta faza u procesu nije kompletna, smatra se delom normalnog procesa. To se ne smatra reprocesiranjem.
14.22 Vraćanje neizreagovalog materijala u proces i ponavljanje hemijske reakcije smatra se reprocesiranjem, osim ako to nije deo ustaljenog procesa. Takvom reprocesiranju treba da prethodi pažljiva procena kojom se obezbeđuje da na kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) nije štetno delovalo potencijalno formiranje nus-proizvoda i prekomerno izreagovalih materijala.
14.30 Pre donošenja odluke o preradi serija koje ne zadovoljavaju uspostavljene standarde ili specifikacije, treba da se ispita razlog njihove neusklađenosti.
14.31 Serije koje su prerađene treba podvrgnuti odgovarajućoj proceni, testiranju, ispitivanju stabilnosti ako je potrebno, i dokumentovanju kako bi se dokazalo da je prerađeni proizvod jednakog kvaliteta sa proizvodom proizvedenim u izvornom procesu. Istovremena validacija je često odgovarajući pristup validaciji procedure prerade. To omogućava da se protokolom definišu procedura prerade, način na koji će se ona sprovesti, kao i rezultati koji se očekuju. Ako treba da se preradi samo jedna serija, onda može da se napiše izveštaj i serija pusti u promet čim se ustanovi da je ona prihvatljiva.
14.32 Procedure treba da omoguće poređenje profila nečistoće svake prerađene serije sa serijama proizvedenim ustaljenim procesom. Kada su rutinske analitičke metode neadekvatne za karakterizaciju prerađene serije, potrebno je upotrebiti dodatne metode.
14.4 Regeneracija materijala i rastvarača
14.40 Regeneracija (npr. od matičnog rastvora ili filtrata) reaktanata, međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) smatra se prihvatljivom pod uslovom da postoje odobrene procedure za regeneraciju i da regenerisani materijali zadovoljavaju specifikacije pogodne za njihovu nameravanu upotrebu.
14.41 Rastvarači mogu da se regenerišu i ponovo upotrebe u istim ili različitim procesima pod uslovom da se procedure regeneracije kontrolišu i prate kako bi se obezbedilo da rastvarači zadovoljavaju odgovarajuće standarde pre ponovne upotrebe ili mešanja sa drugim odobrenim materijalima.
14.42 Novi i regenerisani rastvarači i reagensi mogu da se kombinuju ako je odgovarajućim testovima dokazana njihova pogodnost za sve proizvodne procese u kojima oni treba da se upotrebe.
14.43 Upotreba regenerisanih rastvarača, matičnih rastvora i drugih regenerisanih materijala treba adekvatno da se dokumentuje.
14.50 Vraćeni međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) treba da se kao takvi obeleže i stave u karantin.
14.51 Ako uslovi pod kojima su vraćeni međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) bili skladišteni ili transportovani pre ili za vreme vraćanja, ili ako stanje njihovih kontejnera izaziva sumnju u njihov kvalitet, vraćene međuproizvode ili aktivne farmaceutske sastojke (API) treba reprocesirati, preraditi ili uništiti.
14.52 Treba voditi evidencije o vraćenim međuproizvodima ili aktivnim farmaceutskim sastojcima (API). Za svaki povraćaj dokumentacija treba da sadrži sledeće:
- Poslovno ime i adresu primaoca robe
- Međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak (API), broj serije i vraćena količina
- Razlog za vraćanje
- Upotrebu ili odlaganje vraćenog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API)
15.10 Sve reklamacije u vezi sa kvalitetom, bilo da su primljene usmeno ili pismeno, treba da se evidentiraju i istraže u skladu sa pisanom procedurom.
15.11 Evidencije o reklamacijama treba da sadrže sledeće:
- Ime i adresu podnosioca reklamacije
- Ime (i, kada je to potrebno, funkciju) i telefonski broj lica koje podnosi reklamaciju;
- Prirodu reklamacije (uključujući i naziv i broj serije aktivnog farmaceutskog sastojka);
- Datum prijema reklamacije;
- Prvobitno preduzetu meru (uključujući i datume i identitet lica koja su preduzela meru);
- Sve kasnije preduzete mere;
- Odgovor dat podnosiocu reklamacije (uključujući datum kada je odgovor poslat); i
- Konačnu odluku u vezi sa serijom ili pošiljkom međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
15.12 Evidencije o reklamacijama treba čuvati kako bi se procenili trendovi, učestalost reklamacija kod određenog proizvoda i težina, u cilju preduzimanja dodatnih i, ako je potrebno, neodložnih korektivnih mera.
15.13 Treba da postoji pisana procedura kojom se definišu okolnosti pod kojima treba razmotriti povlačenje nekog međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
15.14 Procedurom povlačenja treba da se definiše ko mora da bude uključen u procenu informacija, kako treba pokrenuti povlačenje, koga treba obavestiti o povlačenju i kako treba postupati sa povučenim materijalom.
15.15 U slučaju ozbiljne ili po život potencijalno opasne situacije potrebno je informisati lokalne, nacionalne i/ili međunarodne nadležne organe i zatražiti njihov savet.
16. UGOVORNI PROIZVOĐAČI (UKLJUČUJUĆI I LABORATORIJE)
16.10 Svi ugovorni proizvođači (uključujući i laboratorije) treba da se pridržavaju dobre proizvođačke prakse definisane u ovim smernicama. Posebnu pažnju treba posvetiti prevenciji unakrsne kontaminacije i održavanju sledljivosti.
16.11 Ugovorne proizvođače (uključujući i laboratorije) mora da proceni davalac ugovora, kako bi se obezbedila usaglašenost specifičnih operacija koje se sprovode na mestima izvršenja ugovora sa dobrom proizvođačkom praksom.
16.12 Treba da postoji pisani ugovor koji je odobren ili formalni sporazum između davaoca i primaoca ugovora, kojim se detaljno definišu odgovornosti svake strane u vezi sa dobrom proizvođačkom praksom, uključujući i preduzimanje mera u vezi sa kvalitetom.
16.13 Ugovor treba da omogući davaocu ugovora da pregleda postrojenja primaoca ugovora u pogledu usaglašenosti sa dobrom proizvođačkom praksom.
16.14 Kada je dozvoljeno podugovaranje, primaoc ugovora ne sme da prenosi na treće lice nikakav posao koji mu je ugovorom poveren, bez prethodno obavljene procene od strane davaoca ugovora i njegovog odobrenja takvih aranžmana.
16.15 Evidencije o proizvodnji i laboratorijskim analizama treba čuvati na mestu sprovođenja aktivnosti i one treba da budu dostupne u svakom trenutku.
16.16 Izmene procesa, opreme, metoda testiranja, specifikacija ili drugih ugovornih zahteva mogu da se vrše samo ako je davalac ugovora upoznat i ako odobrava te izmene.
17. ZASTUPNICI, PREDSTAVNICI, PRODAVCI, DISTRIBUTERI, FIRME KOJE VRŠE PREPAKIVANJE I PONOVNO OBELEŽAVANJE
17.10 Ova tačka se odnosi na bilo koju firmu osim originalnog proizvođača, koja može da se bavi trgovinom i/ili da dođe u posed, da se bavi prepakivanjem, ponovnim obeležavanjem, rukovanjem, distribucijom ili skladištenjem aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda.
17.11 Svi zastupnici, predstavnici, prodavci, distributeri, firme koje vrše prepakivanje i ponovno obeležavanje moraju da se pridržavaju dobre proizvođačke prakse onako kako je to utvrđeno u ovim smernicama.
17.2 Mogućnost praćenja distribuiranih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i međuproizvoda
17.20 Zastupnici, predstavnici, prodavci, distributeri, firme koje vrše prepakivanje i ponovno obeležavanje moraju da održavaju potpunu sledljivost aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i međuproizvoda koje distribuiraju. Dokumenta koja treba da se čuvaju i koja treba da budu na raspolaganju sadrže sledeće:
- Identitet originalnog proizvođača
- Adresu originalnog proizvođača
- Narudžbenice
- Otpremnice (transportna dokumentacija)
- Dokumentaciju o prijemu
- Ime ili oznaku aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda
- Broj serije proizvođača
- Evidenciju o transportu i distribuciji
- Sve izvorne Sertifikate analize, uključujući i one od originalnog proizvođača
- Datum ponovnog testiranja ili isteka roka trajanja
17.30 Zastupnici, predstavnici, prodavci, distributeri, firme koje vrše prepakivanje i ponovno obeležavanje treba da uspostave, dokumentuju i sprovode efikasan sistem upravljanja kvalitetom, kao što je navedeno u tački 2.
17.4 Prepakivanje, ponovno obeležavanje i čuvanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i međuproizvoda
17.40 Prepakivanje, ponovno obeležavanje i čuvanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) i međuproizvoda treba da se vrši pod odgovarajućim kontrolama dobre proizvođačke prakse, kao što je predviđeno u ovim smernicama, a u cilju izbegavanja zabuna i gubitka identiteta ili čistoće aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda.
17.41 Prepakivanje treba da se sprovodi pod odgovarajućim ambijentalnim uslovima kako bi se izbegla kontaminacija i unakrsna kontaminacija.
17.50 Treba sprovesti studije stabilnosti kojima se opravdavaju definisani datumi isteka roka trajanja ili ponovnog testiranja, kada se vrši prepakivanje aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda u kontejner koji se razlikuje od onog koji je koristio proizvođač aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda.
17.60 Zastupnici, predstavnici, distributeri, firme koje vrše prepakivanje i ponovno obeležavanje moraju kupcu da prenesu sve podatke u vezi sa kvalitetom ili registracijom dobijene od proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, kao i da podatke dobijene od kupca prenesu proizvođaču aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda.
17.61 Zastupnik, predstavnik, prodavac, distributer, firma koje vrši prepakivanje i ponovno obeležavanje, a koji isporučuje aktivni farmaceutski sastojak (API) ili međuproizvod kupcu, mora dati poslovno ime originalnog proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, kao i broj(eve) isporučene(ih) serije(a).
17.62 Zastupnik takođe treba da obezbedi regulatornim organima na njihov zahtev i podatke o identitetu originalnog proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda. Originalni proizvođač može regulatornim organima da odgovori direktno ili preko svojih ovlašćenih zastupnika, u zavisnosti od pravnog odnosa između ovlašćenih zastupnika i originalnog proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda. (U ovom kontekstu "ovlašćen" znači ovlašćen od strane proizvođača).
17.63 Treba se pridržavati specifičnih uputstava za Sertifikate analiza opisanih u tački 11.4.
17.7 Postupanje u slučaju reklamacija i povlačenja
17.70 Zastupnici, predstavnici, prodavci, distributeri, firme koje vrše prepakivanje i ponovno obeležavanje treba da vode evidenciju o reklamacijama i povlačenjima, kao što je navedeno u tački 15, za sve reklamacije i povlačenja o kojima imaju saznanja.
17.71 Ako to situacija zahteva, zastupnici, predstavnici, prodavci, distributeri, firme koje vrše prepakivanje i ponovno obeležavanje treba da razmotre reklamaciju zajedno sa originalnim proizvođačem aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, kako bi utvrdili da li treba preduzeti bilo kakve dalje mere, bilo sa sa drugim kupcima koji su možda primili ovaj aktivni farmaceutski sastojak (API) ili međuproizvod, ili sa regulatornim organima, ili oboje. Odgovarajuća strana treba da sprovede i dokumentuje istragu o uzroku reklamacije ili povlačenja.
17.72 Kada je reklamacija upućena originalnom proizvođaču aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, evidencija koju vode zastupnici, predstavnici, prodavci, distributeri, firme koje vrše prepakivanje i ponovno obeležavanje treba da sadrži i sve odgovore dobijene od originalnog proizvođača aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda (uključujući datum i pružene informacije)
17.8 Rukovanje vraćenim proizvodima
17.80 Vraćenim proizvodima treba rukovati onako kako je opisano u tački 14.52. Zastupnici, predstavnici, prodavci, distributeri, firme koje vrše prepakivanje i ponovno obeležavanje treba da vode dokumentaciju o vraćenim aktivnim farmaceutskim sastojcima (API) ili međuproizvodima.
18. POSEBNA SMERNICA ZA AKTIVNE FARMACEUTSKE SASTOJKE (API) KOJI SE PROIZVODE KULTIVACIJOM ĆELIJA/FERMENTACIJOM
18.10 Cilj tačke 18 je da obradi posebne kontrole aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) ili međuproizvoda koji se proizvode kultivacijom ćelija ili fermentacijom, uz upotrebu prirodnih ili rekombinantnih organizama, a što nije na odgovarajući način obuhvaćeno u prethodnim tačkama. Namera nije da ova tačka bude samostalna. U principu, i u ovom slučaju se primenjuju principi dobre proizvođačke prakse opisani u drugim tačkama ovog dokumenta. Potrebno je napomenuti da su principi fermentacije za "klasične" procese za proizvodnju malih molekula i za procese u kojima se koriste rekombinantni i nerekombinantni organizmi za proizvodnju proteina i/ili polipeptida isti, iako se nivo kontrole razlikuje. Kada je to izvodljivo, ova tačka će se baviti tim razlikama. U principu, nivo kontrole biotehnoloških procesa koji se koriste za proizvodnju proteina i polipeptida je veći od onoga kod klasičnih procesa fermentacije.
18.11 Termin "biotehnološki proces" (engl. biotech) odnosi se na upotrebu ćelija ili organizama koji su generisani ili modifikovani rekombinantnom DNK, tehnologijom hibridoma ili drugim tehnologijama kako bi se dobili aktivni farmaceutski sastojci (API). Aktivni farmaceutski sastojci (API) proizvedeni biotehnološkim procesima se obično sastoje od supstanci velike molekulske težine, kao što su, na primer, proteini i polipeptidi, za koje se daju posebna uputstva u ovoj tački. Određeni aktivni farmaceutski sastojci (API) niske molekulske težine, kao što su, na primer, antibiotici, amino kiseline, vitamini i ugljeni hidrati mogu takođe da se proizvode tehnologijom rekombinantne DNK. Nivo kontrole za ove aktivne farmaceutske sastojke (API) je sličan onom koji se koristi kod klasične fermentacije.
18.12 Termin "klasična fermentacija" odnosi se na procese za koje se u proizvodnji aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) koriste mikroorganizmi koji postoje u prirodi i/ili koji su modifikovani konvencionalnim metodama (npr. zračenjem ili hemijskom mutagenezom). Aktivni farmaceutski sastojci (API) proizvedeni "klasičnom fermentacijom" su obično proizvodi niske molekulske težine, kao što su, na primer, antibiotici, amino kiseline, vitamini i ugljeni hidrati.
18.13 Proizvodnja aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) ili međuproizvoda iz ćelijskih kultura ili fermentacijom podrazumeva biološke procese kao što su kultivacija ćelija ili ekstrakcija i prečišćavanje materijala iz živih organizama. Treba napomenuti da mogu da postoje dodatne proizvodne faze, kao što je, na primer, fizičkohemijska modifikacija, a koje predstavljaju deo proizvodnog procesa. Sirovine koje se koriste (podloge za kulture, puferske komponente) mogu da prouzrokuju rast mikrobioloških kontaminanata. U zavisnosti od izvora, metode izrade i nameravane upotrebe aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili međuproizvoda, može da bude potrebna kontrola biološkog opterećenja, virusne kontaminacije, i/ili endotoksina tokom proizvodnje i praćenje procesa, u odgovarajućim fazama.
18.14 U svim fazama proizvodnje treba uspostaviti odgovarajuće kontrole kako bi se obezbedio kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API). Uzimajući u obzir da ova smernica započinje od faze kultivacije ćelija/fermentacije, prethodne faze (npr. stvaranje banke ćelija) treba da se vrše pod odgovarajućim procesnim kontrolama. Ova smernica se odnosi na kultivaciju ćelija/fermentaciju od tačke kada se iz banke ćelija uzima bočica radi upotrebe u proizvodnji.
18.15 Treba koristiti odgovarajuću opremu i vršiti kontrole ambijentalnih uslova kako bi se rizik od kontaminacije sveo na minimum. Kriterijumi prihvatljivosti u pogledu kvaliteta radne sredine i učestalosti praćenja treba da zavise od faze proizvodnje i uslova proizvodnje (otvoreni, zatvoreni ili kontrolisani sistemi).
18.16 U principu, kontrole procesa treba da obuhvate sledeće:
- Održavanje radne banke ćelija (kada je to potrebno);
- Pravilnu inokulaciju i širenje kulture;
- Kontrolu ključnih operativnih parametara u toku fermentacije/kultivacije ćelija;
- Praćenje procesa rasta ćelija, održivosti (za većinu procesa ćelijskih kultura) i produktivnosti, kada je potrebno;
- Procedure prikupljanja i prečišćavanja kojima se uklanjaju ćelije, ćelijski ostaci i komponente podloge, čime se vrši zaštita međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API) od kontaminacije (posebno mikrobiološke prirode) i od gubitka kvaliteta;
- Praćenje biopterećenja i, gde je to potrebno, nivoa endotoksina u odgovarajućim fazama proizvodnje; i
- Virološku bezbednost, kao što je opisano u ICH Q5A Kvalitet biotehnoloških proizvoda: Procena virološke bezbednosti biotehnoloških proizvoda dobijenih iz ćelijskih linija ljudskog ili životinjskog porekla.
18.17 Kada je to potrebno, treba dokazati uklanjanje komponenata podloge, proteina ćelija domaćina, drugih nečistoća vezanih za proces, nečistoća vezanih za proizvod i kontaminanata.
18.2 Održavanje banke ćelija i vođenje evidencija
18.20 Pristup bankama ćelija treba da bude ograničen na ovlašćeno osoblje.
18.21 Banke ćelija treba da se čuvaju pod uslovima skladištenja osmišljenim tako da se očuva vitalnost i spreči kontaminacija.
18.22 Treba voditi evidenciju o upotrebi bočica iz banaka ćelija i o uslovima skladištenja.
18.23 Kada je to potrebno, banke ćelija treba periodično procenjivati kako bi se odredila pogodnost za upotrebu.
18.24 Radi potpunije informacije o stvaranju banaka ćelija, pogledati Smernicu ICH Q5D Kvalitet biotehnoloških proizvoda: Derivacija i karakterizacija ćelijskih substrata koji se koriste za proizvodnju biotehnoloških/bioloških proizvoda.
18.3 Kultivacija ćelija/fermentacija
18.30 Kada je potrebno aseptično dodavanje ćelijskih supstrata, podloga, pufera i gasova, gde god je to moguće treba koristiti zatvorene ili izolovane sisteme. Ako se inokulacija početne bočice ili naknadno prenošenje ili dodavanje (medijuma, pufera) vrši u otvorenim posudama, potrebno je da postoje kontrole i procedure kojima bi se rizik od kontaminacije sveo na minimum.
18.31 Kada kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API) može da bude ugrožen kontaminacijom mikroorganizmima, tada aktivnosti u kojima se koriste otvorene posude treba da se vrše u biosigurnosnom kabinetu/komori ili u slično kontrolisanoj sredini.
18.32 Osoblje treba da nosi odgovarajuću odeću i da preduzima posebne mere predostrožnosti pri rukovanju kulturama.
18.33 Treba pratiti ključne operativne parametre (na primer temperaturu, pH, stepen agitacije, dodavanje gasova, pritisak) kako bi se obezbedila usklađenost sa ustaljenim procesom. Takođe, potrebno je pratiti rast ćelija, vitalnost (kod većine procesa ćelijskih kultura), a kada je to potrebno, i produktivnost. Ključni parametri će varirati od procesa do procesa, a kod klasične fermentacije, određene parametre (na primer, vitalnost ćelija) eventualno ne treba pratiti.
18.34 Opremu za kultivaciju ćelija treba prati i sterilisati posle upotrebe. Prema potrebi, opremu za fermentaciju treba prati i podvrgnuti sanitaciji ili sterilizaciji.
18.35 Podloge za kulture treba da se sterilišu pre upotrebe, kada je to potrebno, kako bi se zaštitio kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
18.36 Treba da postoje odgovarajuće procedure za otkrivanje kontaminacije i određivanje mera koje je potrebno preduzeti. Ovo treba da podrazumeva procedure za određivanje uticaja kontaminacije na proizvod i procedure za dekontaminaciju opreme i vraćanje opreme u odgovarajuće stanje za dalju upotrebu. Strani organizmi uočeni tokom procesa fermentacije treba, prema potrebi, da se identifikuju i, ukoliko je potrebno, treba da se proceni njihov uticaj na kvalitet proizvoda. Rezultate takvih procena moraju se uzeti u obzir prilikom raspoređivanja proizvedenog materijala.
18.37 Treba voditi evidencije o pojavama kontaminacije.
18.38 Višenamenska oprema (za više proizvoda) može da zahteva dodatno testiranje posle čišćenja između proizvodnje različitih proizvoda, prema potrebi, da bi se rizik od unakrsne kontaminacije sveo na minimum.
18.4 Prikupljanje, izolacija i prečišćavanje
18.40 Faze prikupljanja, bilo u cilju uklanjanja ćelija ili ćelijskih komponenti ili prikupljanja ćelijskih komponenti posle prekida, treba da se vrše na opremi i u zonama dizajniranim tako da se rizik od kontaminacije svede na minimum.
18.41 Procedure prikupljanja i prečišćavanja kojima se uklanja ili inaktivira proizvodni organizam, ćelijski ostaci i komponente podloge (uz istovremeno minimiziranje razgrađivanja, kontaminacije i gubitka kvaliteta) treba da budu odgovarajuće kako bi se obezbedilo da su regenerisani međuproizvodi ili aktivni farmaceutski sastojci (API) konzistentnog kvaliteta.
18.42 Sva oprema treba da se pravilno očisti i, prema potrebi, da se podvrgne sanitaciji posle upotrebe. Uzastopna proizvodnja više serija bez čišćenja opreme može da se vrši ako se time ne ugrožava kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
18.43 Ako se koriste otvoreni sistemi, prečišćavanje treba da se vrši pod ambijentalnim uslovima odgovarajućim za očuvanje kvaliteta proizvoda.
18.44 Dodatne kontrolne mere, kao što je, na primer, upotreba namenskih smola za hromatografiju ili dopunsko testiranje, mogu da budu potrebne ako oprema treba da se koristi za više proizvoda.
18.5 Uklanjanje virusa /faze inaktivacije
18.50 Za detaljnije informacije pogledati Smernicu ICH Q5A Kvalitet biotehnoloških proizvoda: Procena virološke bezbednosti biotehnoloških proizvoda dobijenih iz ćelijskih linija ljudskog ili životinjskog porekla.
18.51 Uklanjanje virusa i faze inaktivacije virusa su od ključne važnosti za neke procese i treba ih vršiti u okviru njihovih validiranih parametara.
18.52 Treba preduzeti odgovarajuće mere predostrožnosti kako bi se sprečila potencijalna virusna kontaminacija iz prethodnih u naknadne faze uklanjanja/inaktivacije virusa. Stoga, upotreba otvorenih sistema proizvodnje treba da se vrši u zonama odvojenim od drugih procesnih aktivnosti i sa odvojenim sistemima za vazduh.
18.53 Ista oprema se obično ne koristi za različite faze prečišćavanja. Međutim, ako je potrebno da se koristi ista oprema, ona treba da se pravilno očisti i sanitizira pre ponovne upotrebe. Treba preduzeti odgovarajuće mere predostrožnosti da bi se sprečilo potencijalno prenošenje virusa (npr. putem opreme ili sredine) iz prethodnih faza.
19. AKTIVNI FARMACEUTSKI SASTOJCI (API) ZA UPOTREBU U KLINIČKIM ISPITIVANJIMA
19.10 Nisu sve kontrolne mere opisane u prethodnim tačkama ovih smernica prikladne za proizvodnju novog aktivnog farmaceutskog sastojka (API) za potrebe ispitivanja u toku njegovog razvoja. U tački 19 su data specifična uputstva za ove slučajeve.
19.11 Kontrole u proizvodnji aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) za upotrebu u kliničkim ispitivanjima treba da budu usklađene sa fazom razvoja leka u čijem se sastavu nalazi aktivni farmaceutski sastojak (API). Procedure proizvodnje i testiranja treba da budu fleksibilne kako bi se omogućile izmene, kako se povećava poznavanje procesa a kliničko ispitivanje leka napreduje od pretkliničkih faza do faza kliničkog ispitivanja. Kada razvoj leka dostigne fazu kada se aktivni farmaceutski sastojak (API) proizvodi za upotrebu u proizvodnji lekova namenjenih za klinička ispitivanja, proizvođači treba da obezbede da se aktivni farmaceutski sastojci (API) proizvode u odgovarajućim postrojenjima i primenom odgovarajućih proizvodnih i kontrolnih procedura, kako bi se obezbedio kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API).
19.20 Treba primeniti odgovarajuće principe dobre proizvođačke prakse u proizvodnji aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima sa odgovarajućim mehanizmom za odobravanje svake serije.
19.21 Potrebno je uspostaviti službu(e) za kvalitet nezavisnu(e) od proizvodnje radi odobravanja ili odbijanja svake serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) namenjenog za upotrebu u kliničkim ispitivanjima.
19.22 Neke od aktivnosti testiranja koje obično vrši(e) služba(e) za kvalitet mogu da se vrše u okviru drugih organizacionih jedinica.
19.23 Mere za postizanje kvaliteta podrazumevaju sistem za testiranje sirovina, materijala za pakovanje, međuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka (API).
19.24 Treba vršiti procenu problema u toku procesa i problema u vezi sa kvalitetom.
19.25 Obeležavanje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima treba da se kontroliše na odgovarajući način i oni treba da budu obeleženi kao materijal namenjen za upotrebu u istraživanjima.
19.30 U toku svih faza kliničkog razvoja, uključujući i upotrebu pilot postrojenja ili laboratorija za proizvodnju serija aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) za upotrebu u kliničkim ispitivanjima, treba da postoje procedure kojima se obezbeđuje da oprema bude kalibrisana, čista i pogodna za namenjenu upotrebu.
19.31 Procedure koje se odnose na korišćenje postrojenja treba da obezbede rukovanje materijalima na način koji rizik od kontaminacije i unakrsne kontaminacije svodi na minimum.
19.4 Kontrola sirovina/polaznih materijala
19.40 Sirovine koje se koriste u proizvodnji aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima treba da se procene testiranjem, ili da se prime sa Sertifikatom analize isporučioca i podvrgnu testiranju identiteta. Kada se materijal smatra opasnim, analiza isporučioca je dovoljna.
19.41 U nekim slučajevima, pogodnost sirovine može da se odredi pre upotrebe na osnovu prihvatljivosti u reakcijama manjeg nivoa (npr. testiranje upotrebe) pre nego samo na osnovu analitičkog testiranja.
19.50 Proizvodnja aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) za upotrebu u kliničkim ispitivanjima treba da se dokumentuje u laboratorijskim sveskama, evidencijama o proizvodnji serije, ili na druge odgovarajuće načine. Ova dokumenta treba da sadrže informacije o upotrebi proizvodnih materijala, opremi, o procesiranju, kao i naučnim zapažanjima.
19.51 Očekivani proizvodni prinosi mogu više da variraju i da budu manje definisani nego očekivani proizvodni prinosi u komercijalnim procesima. Nije potrebno istraživanje odstupanja proizvodnih prinosa.
19.60 Validacija procesa proizvodnje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima se obično ne primenjuje kada se proizvodi samo jedna serija aktivnog farmaceutskog sastojka (API) ili kada je, zbog izmena procesa tokom razvoja aktivnog farmaceutskog sastojka (API), ponovljivost serije otežana ili neprecizna. U toku ove faze razvoja, kvalitet aktivnog farmaceutskog sastojka (API) obezbeđuje se kombinovanjem kontrola, kalibracijom i ako je potrebno kvalifikacijom opreme.
19.61 Validacija procesa treba da se sprovodi u skladu sa tačkom 12 kada se proizvode serije za komercijalnu upotrebu, čak i kada se takve serije proizvode kao probne ili kao male serije.
19.70 Izmene u toku razvoja su očekivane, i to sa sticanjem novih saznanja i povećanjem nivoa proizvodnje. Svaku izmenu u pogledu proizvodnje, specifikacija ili procedura testiranja treba adekvatno evidentirati.
19.80 Iako analitičke metode koje se koriste za procenu serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) namenjenog za upotrebu u kliničkim ispitivanjima možda nisu još uvek validirane, one treba da budu naučno utemeljene.
19.81 Treba da postoji sistem čuvanja rezervnih uzoraka svih serija. Ovim sistemom treba da se obezbedi čuvanje dovoljne količine svakog rezervnog uzorka u odgovarajućem vremenskom periodu posle odobravanja, završetka ili prekida primene.
19.82 Utvrđivanje datuma isteka roka trajanja i ponovnog testiranja, onako kako je definisano u tački 11.6, primenjuje se na poznate aktivne farmaceutske sastojke (API) koji se koriste u kliničkim ispitivanjima. Za nove farmaceutske sastojke (API), tačka 11.6 obično se ne primenjuje u ranim fazama kliničkog ispitivanja.
19.90 Treba da postoji sistem kojim se obezbeđuje dokumentovanje i dostupnost podataka dobijenih tokom razvoja i proizvodnje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) namenjenih za upotrebu u kliničkim ispitivanjima.
19.91 Razvoj i primena analitičkih metoda koji se koriste kao podrška kod puštanja u promet serije aktivnog farmaceutskog sastojka (API) namenjenog za korišćenje u kliničkim ispitivanjima treba da se na odgovarajući način dokumentuju.
19.92 Treba da se koristi sistem za čuvanje evidencije i dokumenta o proizvodnji i kontrolama. Ovaj sistem treba da obezbedi da se evidencije i dokumenta čuvaju tokom odgovarajućeg vremenskog perioda posle odobravanja, završetka ili prekida primene.
Kriterijum prihvatljivosti
Numeričke granice, granične vrednosti, ili druge odgovarajuće mere za prihvatljivost rezultata ispitivanja.
Aktivni farmaceutski sastojak (API)/ lekovita supstanca
Bilo koja supstanca ili mešavina supstanci koja se koristi u proizvodnji leka i koja, kada se koristi u proizvodnji leka, postaje aktivni sastojak proizvedenog leka. Ove supstance imaju namenu da ispolje farmakološku aktivnost ili da na drugi način direktno utiču u dijagnozi, lečenju, ublažavanju, nezi ili prevenciji bolesti ili da utiču na strukturu i funkciju organizma.
Polazni materijal za proizvodnju aktivnog farmaceutskog sastojka
Sirovine, međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak koji se koriste u proizvodnji aktivnog farmaceutskog sastojka i koji se ugrađuje kao značajan strukturni deo u strukturu aktivnog farmaceutskog sastojka. Polazni materijal za proizvodnju aktivnog farmaceutskog sastojka može biti komercijalni artikal, materijal kupljen od jednog ili više dobavljača prema ugovoru ili sporazumu, ili može da bude proizveden interno. Polazni materijali aktivnog farmaceutskog sastojka obično imaju utvrđene hemijske osobine i strukturu.
Serija (ili Lot)
Određena količina materijala proizvedena u procesu ili serijama procesa za koju se očekuje da bude homogena u određenim granicama. U procesu kontinuirane proizvodnje, serija može da odgovara definisanom delu proizvodnje. Veličina serije može da se definiše ili kao fiksna količina ili kao količina proizvedena u određenom vremenskom intervalu.
Broj serije (ili broj Lota)
Jedinstvena kombinacija brojeva, slova, i/ili simbola koja identifikuje seriju i na osnovu koje se može odrediti istorija proizvodnje i distribucije.
Bio-opterećenje
Nivo i tip mikroorganizama (npr., štetnih ili ne) koji mogu biti prisutni u sirovinama, polaznim materijalima aktivnih supstanci, međuproizvodima ili aktivnim supstancama. Bioopterećenje ne treba smatrati kontaminacijom osim ako nivoi nisu prekoračeni ili su otkriveni štetni organizmi.
Kalibracija
Demonstriranje da određeni instrument ili uređaj daje rezultate koji su u okviru utvrđenih granica, u poređenju sa vrednostima koje daje referentni ili sledljivi standard kroz odgovarajući broj merenja.
Kompjuterski sistem
Skup komponenti hardvera i povezani softver, projektovan i sklopljen tako da može da obavi specifičnu funkciju ili niz funkcija.
Kompjuterizovani sistem
Proces ili operacija povezana sa kompjuterskim sistemom.
Kontaminacija
Neželjeni unos nečistoće hemijske ili mikrobiološke prirode, ili strane materije, u ili na sirovinu, međuproizvod ili aktivnu supstancu u toku proizvodnje, uzorkovanja, pakovanja ili prepakiranja, skladištenja ili transporta.
Ugovorni proizvođač
Proizvođač koji obavlja neki deo proizvodnje za potrebe originalnog proizvođača.
Kritično/ključno
Opisuje fazu procesa, stanje procesa, uslov za testiranje ili drugi odgovarajući parametar ili uslov koji treba kontrolisati u okviru prethodno utvrđenih kriterijuma kako bi se obezbedilo da aktivni farmaceutski sastojak bude usklađen sa specifikacijom.
Unakrsna kontaminacija
Kontaminacija materijala ili proizvoda drugim materijalom ili proizvodom.
Odstupanje
Odstupanje od odobrenog uputstva ili ustanovljenog standarda.
Lek
Finalni oblik leka u konačnom unutrašnjem pakovanju namenjen za puštanje u promet (referenca Q1A)
Lekovita supstanca
Vidi pod aktivni farmaceutski sastojak
Datum isteka roka trajanja
Datum koji se stavlja na kontejner/etikete aktivnog farmaceutskog sastojka i koji označava vreme u toku koga se očekuje da aktivni sastojak zadrži karakteristike u okviru uspostavljenih specifikacija ako se skladišti prema definisanim uslovima, nakon koga se proizvod ne sme upotrebljavati.
Nečistoća
Bilo koja neželjena komponenta prisutna u međuproizvodu ili aktivnoj farmaceutskoj supstanci.
Profil nečistoća
Opis poznatih i nepoznatih nečistoća prisutnih u aktivnom farmaceutskom sastojku.
Procesna kontrola
Provere koje se obavljaju u toku procesa proizvodnje kako bi se pratio i, ako je potrebno, prilagodio proces i/ili da bi se obezbedila usaglašenost međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka sa njihovim specifikacijama.
Međuproizvod
Materijal proizveden u toku faza proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka, a koji pre nego što postane aktivni farmaceutski sastojak mora da se podvrgne daljoj molekulskoj izmeni ili prečišćavanju. Međuproizvodi mogu ili ne moraju biti izolovani. (Napomena: ove smernice se odnose samo na one međuproizvode koji su proizvedeni nakon tačke koju je proizvođač odredio kao početak proizvodnje aktivnog farmaceutskog sastojka).
Lot
Videti pod serija
Broj lota
Videti pod broj serije
Proizvodnja
Sve operacije koje obuhvataju prijem materijala, proces proizvodnje, pakovanje, prepakivanje, obeležavanje, ponovno obeležavanje, kontrolu kvaliteta, puštanje u promet, skladištenje i distribuciju aktivnih farmaceutskih sastojaka i odgovarajuće kontrole.
Materijal
Opšti termin koji se koristi za sirovine (polazni materijali, reagensi, rastvarači), pomoćne materijale, međuproizvode, aktivne farmaceutske sastojke i materijale za pakovanje i obeležavanje.
Matični rastvor
Tečnost koja zaostaje nakon procesa kristalizacije ili izolacije. Matična tečnost može da sadrži neizreagovale materijale, međuproizvode, određene količine aktivnih farmaceutskih sastojaka i/ili nečistoće. Može da se koristi za dalje procesiranje.
Materijal za pakovanje
Bilo koji materijal čija je namena da zaštiti međuproizvod ili aktivni farmaceutski sastojak u toku skladištenja i transporta.
Procedura
Dokumentovan opis operacija koje treba da se izvrše, mere opreza i druge mere koje treba da se preduzmu direktno ili indirektno a u vezi sa proizvodnjom međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka.
Pomoćni materijali
Materijali, osim rastvarača, koji se koriste kao pomoćni u proizvodnji međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka, a koji sami ne učestvuju u hemijskoj ili biološkoj reakciji (npr., filteri, aktivni ugalj i dr.).
Kontrola procesa
Videti pod procesna kontrola
Proces proizvodnje
Sve operacije uključene u pripremu aktivnog farmaceutskog sastojka od prijema materijala preko procesiranja i pakovanja aktivnog farmaceutskog sastojka.
Kvalifikacija
Postupak dokazivanja i dokumentovanja da su oprema ili pomoćni sistemi pravilno instalirani, da ispravno funkcionišu, i da kao takvi dovode do očekivanih rezultata. Kvalifikacija je deo validacije, ali pojedini koraci kvalifikacije sami po sebi ne čine validaciju procesa.
Obezbeđenje kvaliteta (QA)
Sveukupne organizovane mere sprovedene sa ciljem da se obezbedi da su svi aktivni farmaceutski sastojci takvog kvaliteta koji je propisan za njihovu upotrebu i da se sistemi kvaliteta održavaju.
Kontrola kvaliteta (QC)
Provera ili testiranje usklađenosti sa zahtevima iz specifikacije.
Služba(e) za kvalitet
Organizaciona jedinica nezavisna od proizvodnje koja je odgovorna za obezbeđenje kvaliteta i za kontrolu kvaliteta. Ova služba može imati odvojene jedinice za obezbeđenje kvaliteta (QA) i kontrolu kvaliteta (QC) ili tu funkciju može da obavlja pojedinac ili grupa, u zavisnosti od veličine i strukture organizacije.
Karantin
Status materijala koji je izolovan fizički ili na drugi efikasan način, do donošenja odluke o odobravanju ili odbijanju.
Sirovina
Opšti termin koji se koristi za polazne materijale, reagense i rastvarače namenjene za upotrebu u proizvodnji međuproizvoda ili aktivnih farmaceutskih sastojaka.
Primarni referentni standard
Supstanca za koju je opsežnim analitičkim testiranjem dokazano da je autentičan materijal koji treba da bude visokog nivoa čistoće. Ovaj standard može da bude: (1) dobijen iz zvanično priznatog izvora, ili (2) pripremljen nezavisnom sintezom, ili (3) dobijen iz postojećeg proizvodnog materijala visoke čistoće, ili (4) pripremljen daljim prečišćavanjem postojećeg proizvodnog materijala.
Sekundarni referentni standard
Supstanca utvrđenog kvaliteta i čistoće, kako je pokazano poređenjem sa primarnim referentnim standardom, a koja se koristi kao referentni standard za rutinske laboratorijske analize.
Reprocesiranje
Ponovno uvođenje u proces međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka, uključujući i onog koji nije usklađen sa standardima ili specifikacijama, i ponavljanje kristalizacije ili druge odgovarajuće hemijske ili fizičke operacije (npr., destilacija, filtracija, hromatografija, mlevenje), a koje su deo ustaljenog proizvodnog procesa. Nastavak procesa proizvodnje, nakon procesne kontrole kojom je pokazano da proces nije potpuno završen, smatra se delom uobičajenog procesa, a ne reprocesiranjem.
Datum retestiranja/ponovnog testiranja
Datum kada je potrebno ponovo ispitati materijal kako bi se utvrdilo da je još uvek pogodan za upotrebu.
Prerada
Podvrgavanje međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka koji ne zadovoljava standarde ili specifikacije, jednom ili više procesnih koraka koji se razlikuju od ustanovljenog proizvodnog procesa, kako bi se postigao prihvatljiv kvalitet međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka (npr. rekristalizacija drugim rastvaračem).
Potpis (potpisano)
Videti definiciju za potpisano
Potpisano (potpis)
Zapis lica koje je obavilo određenu operaciju ili pregled. Ovaj zapis može da se sastoji od inicijala, punog svojeručnog potpisa, ličnog pečata, ili autentičnog i bezbednog elektronskog potpisa.
Rastvarač
Neorganska ili organska tečnost koja se koristi za pripremu rastvora ili suspenzija u proizvodnji međuproizvoda ili aktivnog farmaceutskog sastojka.
Specifikacija
Lista testova, referenci na analitičke procedure, sa odgovarajućim kriterijumima prihvatljivosti koji su predstavljeni numeričkim vrednostima, rasponom vrednosti ili drugim kriterijumima za opisane testove. Ona uspostavlja grupu kriterijuma sa kojima materijal treba da je usklađen kako bi mogao da se smatra prihvatljivim za njegovu namenu. "Usklađen sa specifikacijom" znači da je materijal nakon testiranja izvršenog prema navedenim analitičkim procedurama zadovoljio navedene kriterijume prihvatljivosti.
Validacija
Dokumentovan postupak koji pruža visok stepen sigurnosti da će određeni proces, metoda ili sistem dosledno davati rezultat koji je u skladu sa prethodno utvrđenim kriterijumima prihvatljivosti.
Validacioni protokol
Pisani plan u kome se navodi kako će se sprovesti validacija i u kome su definisani kriterijumi prihvatljivosti. Na primer, validacioni protokol za proces proizvodnje utvrđuje procesnu opremu, kritične parametre procesa/operativne opsege, karakteristike proizvoda, uzorkovanje, podatke koje je potrebno dobiti testiranjem, broj validacionih ciklusa i prihvatljive rezultate testiranja.
Očekivani proizvodni prinos
Količina materijala ili procenat teorijskog proizvodnog prinosa, koji se očekuje u svakoj relevantnoj fazi proizvodnje, na osnovu ranijih laboratorijskih podataka, podataka iz proizvodnje ili pilot proizvodnje.
Teorijski proizvodni prinos
Količina koja bi trebala da se proizvede u svakoj relevantnoj fazi procesa, a na osnovu količine materijala koji će se iskoristiti, pod uslovom da nema gubitaka ili grešaka u toku same proizvodnje.
Ovaj akt Smernice Dobre proizvođačke prakse, 2. deo - Osnovni zahtev za proizvodnju aktivnih supstanci koje se upotrebljavaju u proizvodnji lekova treba objaviti u "Službenom glasniku RS".