POKRAJINSKA SKUPŠTINSKA ODLUKA O PROGRAMU OČUVANJA PLODNOSTI KOD OBOLELIH OD MALIGNIH BOLESTI U AUTONOMNOJ POKRAJINI VOJVODINI ZA 2015. GODINU ("Sl. list AP Vojvodine", br. 54/2014 i 42/2015)

Član 1

Ovom pokrajinskom skupštinskom odlukom (u daljem tekstu: Odluka), utvrđuje se Program očuvanja plodnosti kod obolelih od malignih bolesti u Autonomnoj pokrajini Vojvodini za 2015. godinu, obim sredstava za sprovođenje ovog programa i način njihovog raspoređivanja i korišćenja.

Član 2

Program iz člana 1. ove odluke, čini njen sastavni deo.

Član 3

Ova odluka stupa na snagu osmog dana od dana objavljivanja u "Službenom listu Autonomne pokrajine Vojvodine".

 

PROGRAM
OČUVANJA PLODNOSTI KOD OBOLELIH OD MALIGNIH BOLESTI NA TERITORIJI AUTONOMNE POKRAJINE VOJVODINE ZA 2015. GODINU

Uvod

Zakonom o zdravstvenoj zaštiti ("Službeni glasnik RS", broj 107/05, 88/10, 99/10, 57/11, 119/12, 45/13-dr. zakon i 93/14), članom 13. stav 4. utvrđeno je da autonomna pokrajina može doneti posebne programe zdravstvene zaštite za pojedine kategorije stanovništva, odnosno vrste bolesti koje su specifične za autonomnu pokrajinu, a za koje nije donet poseban program zdravstvene zaštite na republičkom nivou, u skladu sa svojim mogućnostima, i utvrditi cene tih pojedinačnih usluga, odnosno programa.

Zdravstvenu zaštitu na teritoriji Autonomne Pokrajine Vojvodine obezbeđuju u skladu sa Uredbom o planu mreže zdravstvenih ustanova ("Službeni glasnik RS", broj:42/06, 119/07, 84/08, 71/09, 85/09, 24/10, 6/12, 37/12 i 8/14), 92 zdravstvene ustanove u državnoj svojini, od kojih je 35 ustanova osnovala Vlada Vojvodine. Bolnička, specijalistička i visokospecijalistička zdravstvena zaštita na teritoriji Autonomne Pokrajine Vojvodine obavlja se u 35 ustanova koje je osnovala Vlada Autonomne Pokrajine Vojvodine. Zdravstvena zaštita na tercijarnom nivou pruža se u četiri instituta (Institut za zdravstvenu zaštitu dece i omladine Vojvodine, Institut za onkologiju Vojvodine, Institut za kardiovaskularne bolesti Vojvodine, Institut za plućne bolesti Vojvodine) i u Kliničkom centru Vojvodine. Sve ustanove tercijarnog nivoa, čije usluge koristi celo stanovništvo Vojvodine smeštene su u Južnobačkom okrugu koji je i sedište Medicinskog fakulteta Novi Sad.

Nosioci i realizatori Programa su Institut za onkologiju Vojvodine, Sremska Kamenica i Klinički centar Vojvodine, Novi Sad.

Prikaz i analiza postojeće situacije

Maligne bolesti su prema podacima Instituta za javno zdravlje Vojvodine sadržanim u Analizi zdravstvenog stanja stanovništva Autonomne pokrajine Vojvodine za 2012. godinu, sa učešćem od 22,5% drugi su uzrok smrti stanovništva Autonomne pokrajine Vojvodine odmah posle kardiovaskularnih bolesti čije učešće je 54,3%. Najučestaliji maligni tumori kod muškarca su bili maligni tumori dušnika i pluća (32,6%) i maligni tumori debelog creva i završnog creva (12,7%), dok su kod žena bili maligni tumori dojke (18,3%) i maligni tumori dušnika i pluća (14,6%). Prema bolničkom morbiditetu na teritoriji Autonomne pokrajine Vojvodine najzastupljenije grupe oboljenja su tumori (21%), bolesti sistema krvotoka (13,3%) i bolesti sistema za varenje (9,6%).

Prema podacima iz navedene Analize od ukupno 7.961 umrlih tokom 2012. godine u stacionarima Vojvodine, njih 39,8% je umrlo od bolesti sistema krvotoka, 21,8% od tumora, 9% od bolesti sistema za disanje, a 7,9% od bolesti sistema za varenje. U vanbolničkom morbiditetu žena poseban značaj imaju tumori koji se nalaze na petom mestu. Najčešće dijagnoze u okviru ove grupe su tumori glatkog mišića materice, dobroćudni tumori jajnika i dobroćudni tumori dojke.

Prema podacima Instituta za javno zdravlje Srbije "Dr Milan Jovanović Batut" iz Odabranih zdravstvenih pokazatelja za 2012. godinu maligne bolesti, posle bolesti srca i krvnih sudova predstavljaju najčešći uzrok obolevanja i umiranja, kako u našoj zemlji tako i u razvijenim zemljama sveta. Poslednjih nekoliko decenija uočen je kontinuirani porast u umiranju od malignih tumora. Stopa mortaliteta od malignih bolesti povećala se u poslednjih pet godina sa 279,9 na 100.000 stanovnika u 2008. godini na 295,4 na 100.000 stanovnika u 2012. godini. Vlada Republike Srbije donela je Nacionalni program "Srbija protiv raka" ("Službeni glasnik RS" broj 20/09), čiji je cilj da se poboljša zdravlje stanovništva Republike Srbije i prevenira nastanak malignih bolesti, posebno kod osoba sa povećanim rizikom za njihov nastanak. Cilj je i poboljšanje kvaliteta života već obolelih od malignih bolesti, kojima su neophodni efikasno lečenje, adekvatna kontrola simptoma i komplikacija, kontrola neželjenih efekata lečenja, kao i psihološka, socijalna i duhovna podrška pacijentu i porodici. Kao jedna od ključnih komponenti navedenog Programa utvrđeno je obezbeđivanje uslova za kvalitetan život kroz primenu mera rehabilitacije i palijativnog zbrinjavanja. Palijativno zbrinjavanje je pristup koji poboljšava kvalitet života pacijenta i porodice, suočavajući se sa problemima koji prate bolest, koji ugrožavaju život, kroz prevenciju i otklanjanje patnje putem ranog otkrivanja i nepogrešive procene i lečenja bola i drugih simptoma kao i lečenja komplikacija same bolesti ili terapijskih procedura. Rehabilitacija pruža mogućnost za stvaranje kvalitetnijeg života. Navedenim nacionalnim programom za obolele od malignih bolesti u reproduktivnom dobu, kao posebnu kategoriju, nisu predviđene specifične aktivnosti usmerene na očuvanje plodnosti i stvaranje mogućnosti za realizaciju roditeljstva, iako se radi o izuzetno značajnom segmentu u obezbeđenju kvalitetnog života nakon lečenja malignih bolesti. Stvaranje mogućnosti za ostvarenje roditeljstva nakon završetka lečenja od malignih bolesti na koje se odnose aktivnosti predviđene Programom očuvanja plodnosti kod obolelih od malignih bolesti od izuzetnog je značaja za obezbeđenje kvalitetnog života svakog pojedinca s obzirom na visoko mesto koje roditeljstvo ima u sistemu vrednosti i da se radi o jednoj od najčešćih individualnih težnji pojedinca.

U toku 2013. godine u Autonomnoj pokrajini Vojvodini je registrovano 885 osoba mlađih od 44 godine koje su novoobolele od malignih bolesti: 579 žena i 306 muškaraca prema podacima Registra za maligne neoplazme Vojvodine Instituta za onkologiju Vojvodine.

Tokom 2014 god. u periodu od 01.01.-01.10.2014. u Institutu za onkologiju Vojvodine je Onkološkom konzilijumu za ginekološke tumore prezentovano 230 pacijentkinja sa novootkrivenim karcinomom grlića materice sa teritorije AP Vojvodine. Među njima je samo 94 ili 40,9 % bilo u početnim stadijumima koji su operabilni (od Ia, b-IIa) dok je čak 136 žena ili 59,1% u momentu dijagnostikovanja imala lokalno uznapredovali ili metastatski karcinom grlića materice (inoperabilna bolest). Povećanje udela ranih stadijuma svih malignih bolesti, zahvaljujući dobro organizovanim skrining programima i uspešnom lečenju premalignih stanja, neodvojivi su i ključni kako za uspešnije onkološko lečenje, tako i za bolji kvalitet života onkoloških pacijentkinja i pacijenata i stvaranje uslova za mogućnost roditeljstva kod obolelih od maligniteta.

Onkološke procedure koje utiču na gubitak plodnosti (fertilnost) su:

- sve hirurške procedure u maloj karlici, posebno radikalna hirurgija kod ginekoloških maligniteta (amputaciona hirurgija, stvaranje priraslica)

- adjuvantna terapija uticajem na funkciju jajnika (hirurška, radioterapijska, reverzibilna (Gn-RH agonisti)

- radioterapija karlice (tele i brahi), trajno ili privremeno (radioterapija jodom)

- primena zračne terapije dovodi do destrukcije folikula jajnika i do stromalne fibroze i sledstvene atrofije jajnika, što najčešće rezultira trajnim sterilitetom. Potvrđena je direktna korelacija između aplikovane tumorske doze i posledičnih promena u tkivu jajnika. Posledice primenjene zračne terapije često su ireverzibilne zbog činjenice da je broj germinativnih ćelija definisan još u toku fetalnog života i ne postoji mogućnost kasnije regeneracije, za razliku od drugih tkiva gde je regenerativna sposobnost očuvana (npr. koštano tkivo, ćelije gastrointestinalnog trakta, ćelije kože i druga tkiva)

- svaki oblik sistemske hemioterapije (trajno ili privremeno) utiče na reproduktivnu funkciju. Kod žena: Varira u odnosu na dužinu, dozu i vrstu hemioterapije, kao i u odnosu na starost pacijentkinje, a značajna toksičnost pripisuje se alkilirajućim agensima. Povećan je rizik za pojavu prevremene menopauze nakon lečenja alkilirajućim agensima kod žena kod kojih se ponovo uspostavila normalna menstruacija. Oporavak funkcije jajnika je retka pojava nakon primene režima lečenja koji uključuju busulfan i ciklofosfamid. Kod muškarca: Velike doze alkilirajućih agenasa (na primer, ciklofosfamid, prokarbazin, hlorambucil i/ili BCNU) dovode do azospermije kod preko 90% muškaraca. Male studije ukazuju na to da se, nakon terapije, ponovo uspostavlja integritet sperme na nivo kontrolne grupe odgovarajućih godina starosti nakon nekog vremena.

Omogućavanje roditeljstva osobama lečenim zbog malignih bolesti je jedan od najvećih izazova u savremenoj onkologiji i u svetu postaje nerazdvojiv deo celokupnog pružanja usluge kvalitetnog lečenja onkoloških pacijentkinja i pacijenata. Uprkos tome i samo informisanje obolelih lica od strane lekara o mogućnosti gubitka plodnosti tokom i posle onkološkog lečenja nije dovoljno zastupljeno u rutinskoj praksi. Potpuno je razumljivo fokusiranje onkologa na primarni cilj: postizanje izlečenja sa što manje komplikacija:hirurškog, radioterapijskog, hemioterapijskog i bioloških modaliteta lečenja i redovno i adekvatno praćenje nakon završene terapije. Očuvanje plodnosti kod obolelih od malignih tumora do sada nije dovoljno i adekvatno prepoznato.

Razmatranje mogućnosti očuvanja plodnosti kod onkoloških pacijentkinja i pacijenata nerazdvojivo je od primarnog cilja u lečenju:onkološke bezbednosti u pogledu ishoda maligne bolesti. Koliko god bio značajan, fokus očuvanja plodnosti nikad nije ispred lečenja i preživljavanja. Zato je ovakav segment pružanja zdravstvene usluge među najdelikatnijim, zahteva visokostručan, subspecijalistički i edukovan kadar, jer selekcija potencijalnih onkoloških pacijentkinja i pacijenata kojima se može bezbedno omogućiti očuvanje plodnosti ima strogo definisane:

1. stručne onkološke kriterijume za uključivanje u Program u pogledu vrste i dužine osnovnog lečenja, prognoze bolesti i mogućeg uticaja onkološke terapije na plodnost,

2. parametre procene od strane ginekologa-subspecijaliste za plodnost,

3. pravno-etičke procedure i kriterijume u odnosu na oba partnera, godine života budućih majki,

4. sve nivoe preciznog informisanja roditelja maloletnih onkoloških pacijentkinja i pacijenata, odraslih onkoloških pacijentkinja i pacijenata, lekara i medicinskog osoblja angažovanog u radu sa obolelim ili lečenim od maligniteta uz prateći informativni pisani i elektronski materijal kao i informisane pisane pristanke.

Savremeni terapijski protokoli u lečenju malignih tumora svih lokalizacija utiču na brojne segmente života pacijentkinja i pacijenata umanjujući značajno njihov kvalitet života. Angažovanjem stručnjaka kroz ovaj Program, zajedno sa obolelim od maligne bolesti i članovima njihove uže porodice, onkolozi mogu da ponude uz optimalni plan lečenja koji obezbeđuje maksimalnu korist u poboljšanju ishoda bolesti i poboljšan kvalitet života ostvarenjem roditeljstva.

Hirurgija sa očuvanjem plodnosti (Fertility-Sparing Surgery) pored bazičnih ciljeva da očuva plodnost uz onkološku bezbednost, omogućava očuvanje hormonske ovarijalne funkcije i za ženu psihološki podsticajno očuvanje adekvatne percepcije telesne sheme.

Primena poštedne operacije grlića materice zahteva:

- Preciznu preoperativnu procenu zbog maksimalne onkološke bezbednosti za pacijentkinju,

- Primenu preciznih smernica za kasnije citološko praćenje,

- Specifičan akušerski nadzor nakon koncepcije zbog povišenog rizika za preterminski porođaj.

Odluka za primenu poštedne onkološke hirurške procedure kod rane invazivne forme karcinoma grlića materice, jedna je od najdelikatnijih u ginekološkoj onkologiji i od Onkološkog konzilijuma zahteva primenu kriterijuma za selekciju pacijentkinja i odgovarajuću starost pacijentkinje (do 40 godina), opšte stanje i postojanje želje za rađanjem, ali bez prethodne istorije infertiliteta.

Opšti cilj

Omogućavanje roditeljstva uz maksimalnu onkološku bezbednost onkološkim pacijentkinjama životne dobi do 40 godina i onkološkim pacijentima u reproduktivnom dobu, čime se značajno unapređuje kvalitet života i kvalitet usluga zdravstvene zaštite obolelim od malignih bolesti u Autonomnoj pokrajini Vojvodini.

Specifični ciljevi

1. Informisanje i edukacija stručne medicinske javnosti o mogućnosti i načinima očuvanja plodnosti kod obolelih od malignih bolesti i informisanje pacijentkinja i pacijenata.

2. Formiranje baze podataka prema preciznim kriterijumima i izrada softvera za primenu i praćenje.

3. Razvoj i unapređenje segmenta Hirurgije sa očuvanjem plodnosti (Fertility-Sparing Surgery) čime se omogućava najadekvatnije lečenje u ranoj fazi bolesti, koje neće ili će minimalno uticati na kasniju plodnost.

4. Unapređenje preoperativne dijagnostike ginekoloških premalignih, granično malignih ("border line tumoris") i malignih oboljenja primenom spektralne kolposkopije i ehosonografije.

5. Uključivanje onkoloških pacijentkinja i pacijenata u standardne protokole za procedure biomedicinski pomognutog roditeljstva.

Indikatori:

1. Nabavka planirane opreme za realizaciju programa.

2. Primena softvera za bazu podataka i praćenje (registar).

3. Formiranje baze podataka:

a) za obolele od malignih bolesti upućene na Konzilijum za onkofertilitet i praćenje daljih procedura,

b) za sve žene mlađe od 40 godina koje planiraju rađanju a operisane su zbog dijagnostikovanih intraepitelnih neoplazija (premaligne bolesti grlića materice) kod kojih je u konusu: - verifikovan mikroinvazivni i invazivni karcinom grlića materice - verifikovan ostatak (rest) bolesti (CIN 2,3 ili karcinom "in situ"), u preostalom tkivu,

v) za decu i adolescente obolele od malignih bolesti uz strogo definisane kriterijume pedijatra-onkologa (u drugoj godini realizacije programa).

4. Sprovođenje obuke i edukacije lekara.

5. Izdavanje i distribucija informativnog materijala za obolele od malignih bolesti.

Aktivnosti programa:

1. Informisanje stručne javnosti o značaju determinisanja i integrisanja očuvanja plodnosti kod obolelih od malignih bolesti.

2. Edukacija lekara za primenu procedura sa očuvanjem plodnosti kod strogo definisanih grupa obolelih i edukacija tima za rad sa ovom grupacijom stanovništva i usavršavanje i dalji razvoj hirurških tehnika i veština za hirurgiju sa očuvanjem plodnosti.

3. Edukacija tima za hirurgiju sa očuvanjem plodnosti kod ginekoloških i uroloških onkoloških operacija u početnim stadijumima malignih bolesti ženskih i muških reproduktivnih organa.

4. Obaveštavanje i kliničko/psihološko savetovanje bolesnika o mogućnostima za očuvanje plodnosti.

5. Nabavka opreme za podizanje kvaliteta rada u proceni obolelih kod kojih je moguća procedura očuvanja plodnosti.

6. Osnivanje Konzilijuma za onkofertilitet i uspostavljanje algoritma i procedura kretanja pacijenata unutar programa.

7. Priprema štampanog i elektronskog materijala i distribucija.

8. Osnivanje baze podataka za sve uključene u program.

9. Nakon dobijanja mišljenja Konzilijuma za onkofertilitet započinje proces koji vodi u krioprezervaciju (zamrzavanje i čuvanje) gameta - jajnih ćelija i spermatozoida kao i embriona.

Metodologija realizacije programa

Kretanje obolelih i/ili lečenih od malignih bolesti kroz program:

Selekcija pacijentkinja i pacijenata:Osnovni preduslov za kvalitetno funkcionisanje Programa je pravovremeno upućivanje obolelih od malignih bolesti u periodu od postavljanja dijagnoze do započinjanja onkoloških terapijskih tretmana. U slučaju da je lečenje već započeto u svakoj od faza moguće je načiniti konsultaciju.

Primarnu selekciju za uključivanje pacijenata i pacijentkinja u program vrše:

- lekari na Onkološkoj komisiji (konzilijumu za pojedine lokalizacije u Institutu za onkologiju Vojvodine),

- lekari (hirurzi koji vrše pripremu za operaciju i operišu obolele u Institutu za onkologiju Vojvodine, Kliničkom centru Vojvodine, opštim bolnicama i drugim zdravstvenim ustanovama i privatnoj praksi na teritoriji Autonomne pokrajine Vojvodine),

- lekari iz Odseka za onkologiju Opštih bolnica u AP Vojvodini (9),

- lekari medikalni onkolozi pre započinjanja hemioterapije,

- radioterapeuti pre započinjanja zračnog tretmana.

I Prvo informisanje obolelih od malignih bolesti mlađih od 40 godina života i njihovo dalje eventualno uključivanje u program moguće je na sledećim punktovima zdravstvene mreže:

- Domovi zdravlja (lekari opšte prakse i specijalisti),

- Odseci za onkologiju Opštih bolnica (9 u AP Vojvodini-Subotica, Sombor, Sremska Mitrovica, Pančevo, Vršac, Kikinda, Senta, Vrbas i Zrenjanin)),

- Opšte bolnice (urolozi, hirurzi, ginekolozi, pedijatri, hematolozi, medikalni onkolozi),

- Klinički centar Vojvodine i Institut za onkologiju Vojvodine,

- Privatna praksa,

- samostalna inicijativa obolelog.

Inicijalno se pacijenti u trenutku javljanja nalaze u dve moguće faze lečenja malignih bolesti:

1. Pre započinjanja onkološkog lečenja: u fazi pripreme za operaciju, hemioterapiju ili zračnu terapiju.

2. U međufazama: posle operacije, a pre nastavka adjuvantne hemioterapije, zračne terapije ili biološke terapije.

II Lekar koji informiše obolele od malignih bolesti o mogućnostima uključivanja u program nakon pribavljanja saglasnosti šalje popunjeni obrazac subspecijalisti za fertilitet u formi medicinskog formulara koji sadrži podatke od značaja za prvu selekciju: dijagnoza, stadijum bolesti, patohistološki nalaz, planirani protokol lečenja i dužina trajanja lečenja.

III Konsultacija sa subspecijalistom za plodnost i selekcija prvog nivoa nakon uvida u dokumentaciju: istoriju bolesti i nalaze koji upućuje pacijentkinje i pacijente na Konzilijum za onkofertilitet.

IV Konzilijum za onkofertilitet čine članovi iz Instituta za onkologiju Vojvodine i Kliničkog centra Vojvodine i to stalni članovi i povremeni članovi (sa zamenicima), a prema lokalizacijama malignih bolesti:

- Članovi iz Instituta za onkologiju Vojvodine-u stalnom sastavu:dva ginekologa, patolog, internista-onkolog, radiolog ili radiolog/specijalista nuklearne medicine (sa obe specijalizacije), radioterapeut i povremeni članovi:hirurg-onkolog i psiholog.

- Članovi iz Kliničkog centra Vojvodine-u stalnom sastavu:dva ginekologa subspecijaliste fertiliteta, radiolog i povremeni članovi urolog, hematolog i ostali specijalisti po pozivu (oftamolog, dermatolog, otorinolaringolog i dr.)

Konzilijumi za onkofertilitet održavaju se u Institutu za onkologiju Vojvodine i planiraju se na nedeljnom nivou radi razmatranja sledećih parametara:

- Onkološka dijagnoza:vrsta maligniteta, proširenost bolesti u momentu postavljanja dijagnoze (stadijum), onkološka prognoza bolesti, histološke i hormonalne karakteristike tumora,

- Vrsta i plan onkološkog lečenja,

- Životna dob i vremenski period nakon završetka planiranog lečenja (vremenski okvir koji je na raspolaganju),

- Postojanje već rođene dece i planove rađanja,

- Realna procena rizika potencijalne trudnoće,

- Godine starosti,

- Vrsta lečenja,

- Status partnera,

- Vremenski okvir koji je na raspolaganju,

- Rizik da je karcinom metastazirao na jajnike,

- Mogućnost postojanja nedijagnostikovanih (skrivenih) metastaza,

- Postojanje istorije neplodnosti pre postavljanja dijagnoze maligne bolesti.

Konzilijum donosi preporuke sa jasnim smernicama prema: vrsti planirane procedure za očuvanje plodnosti, vremenskom okviru i dodatnoj dijagnostici.

V Uključivanje u bazu podataka "Onkofertiltet u AP Vojvodini"

- Prati kretanje svih uključenih kroz faze programa, komplikacije i ishode njihovih tretmana,

- Sadrži sve odluke Konzilijuma za onkofertilitet,

- Sadrži podatke za specifičnu grupu žena mlađih od 40 godina koje planiraju rađanje operisane zbog dijagnostikovanih intraepitelnih neoplazija (premaligne bolesti grlića materice) kod kojih je u konusu:

- verifikovan mikroinvazivni i invazivni karcinom grlića materice, - verifikovan ostatak (rest) bolesti (CIN 2,3 ili karcinom "in situ"), u preostalom tkivu.

VI Priprema i obrada za postupke biomedicinski potpomognutog roditeljstva

Nakon dobijanja mišljenja Konzilijuma za onkofertilitet započinje proces koji vodi u krioprezervaciju (zamrzavanje i čuvanje) gameta - jajnih ćelija i spermatozoida kao i embriona. Za 25 parova planira se sprovođenje postupka vantelesne oplodnje i zamrzavanje i čuvanje embriona do momenta završetka lečenja i planiranja ostvarivanja roditeljstva, za 25 pacijentkinja koje aktuelno nemaju partnere planira se sprovođenje postupka zamrzavanja i čuvanja jajnih ćelija koje bi kasnije bile iskorišćene za postupke vantelesne oplodnje, a za 50 pacijenata planira se zamrzavanje i čuvanje spermatozoida.

Postupci sprovođenja vantelesne oplodnje, zamrzavanja i čuvanja kako gameta - spermatozoida i jajnih ćelija tako i embriona sprovodiće se na Klinici za ginekologiju i akušerstvo Kliničkog centra Vojvodine radom tima lekara i embriologa na Zavodu za humanu reprodukciju primenom standardizovanih protokola stimulacije za onkološke pacijente, monitoringa stimulisanih ciklusa i aspiraciju jajnih ćelija tako i protokola krioprezervacije gameta i embriona.

Protokol stimulacije za pacijentkinje bazira se na primeni inhibitora aromataze - letrozola čijom promenom se sprečava konverzija androstendiona i testosterona u njihove estrogene produkte - estron i estradiol. Letrozol pripada trećoj generaciji inhibitora aromataze i vrlo je selektivan što ispoljava kompetitivnim selektivnim vezivanjem na aktivnom mestu enzimskog kompleksa. Letrozol suprimira plazmatske koncentracije estradiola, estrona i estron sulfata u dozama od 2,5-5 mg/dan. Inhibicija aromatiznog sistema povećava lučenje produkciju gonadotropina oslobađanjem osovine hipotalamus-hipofiza od uticaja estrogene negativne povratne sprege. Stimulacija sa letrozolom kombinuje se sa promenom gonadotropina pri čemu se potreba za količinom gonatropina smanjuje u odnosu na standardne protokole stimulacije. Kombinovani protokol - letrozol i gonadotropini pokazuje značajno manje vrednosti estradiola u odnosu na standardne protokole stimulacije što ga čini posebno pogodnim za pacijentkinje koje boluju od karcinoma dojke.

Sam tok stimulacije prati se protokolom za monitoring stimulisanog ciklusa koji podrazumeva praćenje porasta folikula jajnika putem serijskim ultrazvučnih pregleda - folikulometrija. Nakon postizanja zadovoljavajuće veličine folikula aplikuje se injekcija humanog horionskog gonadotropina i za 36 sati se sprovodi postupak aspiracije folikula.

Aspiracija folikula se sprovodu u kratkotrajnoj OIV anesteziji pod kontrolom ultrazvuka transvaginalnim pristupom. U aspiriranoj folikularnoj tečnosti embriolog identifikuje jajne ćelije koje dalje oplođava spermatozoidima partnera ukoliko se sprovodi postupak vantelesne oplodnje sa ciljem dobijanja embriona koji se kasnije zamrzavaju i čuvaju, ili pak odmah prelazi na zamrzavanje jajnih ćelija kod pacijentkinja koje nemaju partnere.

Primena letrozola se nastavlja nakon aspiracije folikula da bi se sprečilo povećanje nivoa estradiola. Kontrola nivoa estradiola se sprovodi nekoliko dana nakon aspiracije folikula i primena letrzola se nastavlja sve dok koncentracija estradiola ne padne ispod 50 pg/ml.

Krioprezervacija podrazumeva zamrzavanje, čuvanje i odmrzavanje gameta i embriona. Zamrzavanje će se vršiti metodom vitrifikacije koja podrazumeva proces solidifikacije tečnosti u nekristalnu ("staklastu") fazu, što se postiže brzim snižavanjem temperature, ispod "temperature tranzicije stakla", istovremeno povećavajući viskoznost.

Krioprezervacija ženskih gameta (jajnih ćelija) podrazumeva zamrzavanje, čuvanje i odmrzavanje jajnih ćelija dobijenih aspiracijom folikula kod žena obolelih od bolesti koja će podrazumevati dugotrajno ili "agresivno" lečenje (radio-/hemio-terapija). Zamrzavaju se samo zrele jajne ćelije. Pre zamrzavanja, jajne ćelije se delimično denudiraju (odstranjuje se deo kumulusnog kompleksa dodatkom enzima) i ostavljaju se samo najkompaktnije ćelije kumulusa uz zonu pelucidu.

Krioprezervacija muških gameta odnosno spermatozoida podrazumeva zamrzavanje, čuvanje i odmrzavanje ejakuliranih spermatozoida u cilju očuvanja fertiliteta kod obolelih muškaraca. Zamrznuti uzorci se storniraju u kontejnere sa LN2 (tečni azot). Da bi se izbegao citotoksičan efekat od strane mrtvih spermatozoida, uzorak treba odmah zamrznuti posle uzorkovanja. Nakon zamrzavanja, maksimalno treba da se izbegava kontakt uzorka sa vazduhom, da se sadržaj ne bi odmrznuo.

Stopa preživljavanja gameta i embriona posle odmrzavanja je za embrione oko 75%, za spermatozoide oko 80%, dok je za jajne ćelije oko 50%.

Zamrzavanje gameta i embriona pratiće i kompletna dokumentacija o svakoj pacijentkinji u softverskom programu. Postoje različiti softverski programi vođenja dokumentacije (komercijalni i nekomercijalni). Svaka pacijentkinja će imati i embriološki list, koji će se čuvati u posebnim registratorima, a popunjeni registratori u arhivama ustanove.

Za zamrzavanje jajnih ćelija i spermatozoida koriste se: medijumi za krioprezervaciju, krioprotektanti (intra- i ekstra-celularni), tečni azot na -196°C, aparat za krioprezervaciju, krio-kanisteri sa tečnim azotom (za čuvanje tečnog azota, za rad aparata kao i čuvanje zamrznutog materijala), plastični materijali, tzv. cevčice i posudice i zaštitna sredstva za rad sa tečnim azotom (zaštitne naočari, štit, kožne rukavice, zaštitni mantili).

Novine u rutinskoj praksi koje se moraju uvesti u primenu kod protokolisanog sprovođenja programa prema postojećim standardima:

1. Mišljenje najmanje dva patologa kod donošenja odluka i patohistološki nalaz urađen u roku od 7-10 dana i dodatne obrade: imunohistohemija

Sve patohistološke nalaze biopsija i drugog materijala pre planiranja poštednog hirurškog lečenja sa očuvanjem plodnosti, kao i operativno odstranjen materijal, posle poštednog hirurškog lečenja sa očuvanjem plodnosti pregledaju najmanje dva patologa sa iskustvom u onkološkoj patologiji iz dve zdravstvene ustanove: Instituta za onkologiju Vojvodine i Kliničkog centra Vojvodine.

2. Formiranje dva hirurško-ginekološka tima u AP Vojvodini-centralizcija poštednih operacija sa očuvanjem plodnosti: Institut za onkologiju Vojvodine i Klinički centar Vojvodine.

Operativne procedure poštednog hirurškog lečenja sa očuvanjem plodnosti za sve pacijentkinje sa teritorije AP Vojvodine vrše se u referentnim ustanovama: Institutu za onkologiju Vojvodine i Kliničkom centru Vojvodine.

3. Obuhvat žena operisanih zbog premalignih stanja grlića materice u specifičnim slučajevima: Sve žene mlađe od 40 godina koje planiraju rađanje operisane zbog dijagnostikovanih intraepitelnih neoplazija (premaligne bolesti grlića materice) kod kojih je u konusu: - verifikovan mikroinvazivni i invazivni karcinom grlića materice

- verifikovan ostatak (rest) bolesti (CIN 2,3 ili karcinom "in situ"), u preostalom tkivu

4. Učestalije citološke kontrole: Citološke kontrole posle poštednih operacija karcinoma grlića materice vrše se na 3 meseca u prvoj, na 4 meseca u drugoj, na 6 meseci u periodu od 2-5 godina, a posle 10 godina se žene uključuju u redovan skrining program. Citologija ostaje ključna za praćenje uz neophodnost dobrog poznavanja mogućih ograničenja, lažno pozitivnih nalaza, nalaza endometrijalnih ćelija i postojanja mogućnosti za "over diagnosis" kod žena nakon radikalnih trahelektomija.

5. Specifični algoritam akušerskih kontrola : Preporuke za akušerske kontrole žena posle poštednih operacija karcinoma grlića materice sve trudnoće nakon ovih operacija, tretiraju se kao visokorizične i vrše se nedeljne kontrole.

Medicinski, etički i pravni aspekti u procedurama očuvanja plodnosti obolelih od malignih bolesti:

- Informisani pisani pristanak za predloženu proceduru,

- Pravne regulative mogućih ishoda očuvanja plodnosti u nepovoljnim ishodima onkološkog lečenja i/ili neočekivanim situacijama: npr. u slučaju progresije onkološke bolesti, pojave metastaza, smrti pacijenta ili partnera, promene odluke partnera, tehničkih propusta i oštećenja bioloških uzoraka,

- Pravne regulative mogućih ishoda očuvanja plodnosti kod dece i adolescenata,

- Dizajn baze podataka/softvera sa pravom zaštite podatka pacijenta,

- Planiranje mogućnosti šiframa selektovanog pristupa bazi podataka.

Baza podataka, štampani i elektronski materijal

1. Baza podataka registar za obolele od malignih bolesti uključenih u program nalazi se u Institutu za onkologiju Vojvodine.

- Baza svih novootkrivenih slučaja malignih bolesti kod obolelih mlađih od 40 godina sa teritorije AP Vojvodine usklađena sa Populacionim registrom i Registrom za maligne neoplazme Vojvodine koji postoji u Institutu za onkologiju Vojvodine (okvirno oko 850 godišnje).

Napomena: ova baza bi trebalo da sadrži i žene kod kojih je urađena inkompletna operacija H SIL lezija i karcinoma "in situ" grlića materice. (okvirno oko 25 godišnje)

- Baza podataka svih pacijentkinja i pacijenata sa teritorije AP Vojvodine koji su upućeni na Konzilijum za onkofertilitet i njihovo praćenje (okvirno od 70-100 godišnje)

2. Formulari i informatori za medicinske stručnjake

3. Informatori za obolele od malignih bolesti

- Informator za lekare u onkološkim dispanzerima i drugim punktovima sa listom jasnih kriterijuma za preliminarnu selekciju za upućivanje ginekologu-subspecijalisti fertiliteta ili direktno Konzilijumu za onkofertilitet (200 primeraka)

- Informator za obolele od malignih bolesti-mogućnost očuvanja plodnosti (200 primeraka)

- Medicinski formular za upućivanje pacijentkinja i pacijenata na konsultaciju kod ginekologa subspecijaliste za fertilitet sa podacima o planiranom protokolu, dužini trajanja lečenja (100 primeraka, mogućnost elektronske verzije slanja i štampanja)

- Na osnovu prve godine može se vršiti planiranje broja usluga na godišnjem nivou.

2. Baza podataka o zamrzavanju gameta, embriona vodi se u Kliničkom centru Vojvodine sa svim neophodnim parametrima vremena, vrste i mesta skladištenja materijala u skladu sa Zakonom o lečenju neplodnosti postupcima biomedicinski potpomognutog oplođenja.

Ukupna sredstva potrebna za realizaciju Programa očuvanja plodnosti kod obolelih od malignih bolesti u Autonomnoj pokrajini Vojvodini za 2015. godinu iznose 21.707.000,00 dinara i to za:

1. Troškove nabavke opreme i to: dva ultrazvučna aparata sa vaginalnom, rektalnom i abdominalnom sondom, digitalni kolposkop i informatička oprema za registar u ukupnom iznosu od 7.965.000,00 dinara,

2. Troškovi potrošnog materijala, lekova i usluga za dobijanje, zamrzavanje i čuvanje embriona, jajnih ćelija i spermatozoida u narednih pet godina u iznosu od 6.500.000,00 dinara,

3. Troškove potrošnog materijala: reagenasi imunohistohemija, potrošni nastavci za endoskopske procedure i drugi hirurški materijal i troškova slanja biološkog materijala u slučaju potrebe supervizije patohistoloških nalaza u inostranstvo u iznosu od 627.000,00 dinara,

4. Troškovi neto naknada sa pripadajućim porezima i doprinosima za članove Konzilijuma za onkofertilitet i drugih učesnika u programu i troškova prevoza (ukupno 17 učesnika) u ukupnom iznosu od 4.418.000,00 dinara,

5. Troškovi naknada za lekare iz Odseka za onkologiju Opštih bolnica (Subotica, Zrenjanin, Sombor, Senta, Vršac, Pančevo, Vrbas, Sremska Mitrovica i Kikinda) u iznosu od 339.000,00 dinara,

6. Troškove edukacija u iznosu od 1.500.000,00 dinara,

7. Troškovi pripreme i štampanja plakata i flajera u iznosu od 358.000,00 dinara i

U toku 2015. godine program će realizovati Institut za onkologiju Vojvodine i Klinički centar Vojvodine, a sredstva će se obezbediti:

Institutu za onkologiju Vojvodine u ukupnom iznosu od 12.393.000,00 dinara za:

1) Troškove nabavke opreme u iznosu od 7.965.000,00 dinara,

2) Troškove potrošnog materijala: reagensi imunohistohemija, potrošni nastavci za endoskopske procedure i drugi hirurški materijal i troškova slanja biološkog materijala u slučaju potrebe supervizije patohistoloških nalaza u inostranstvo u iznosu od 627.000,00 dinara

3) Troškovi neto naknada sa pripadajućim porezima i doprinosima za članove Konzilijuma za onkofertilitet i drugih učesnika u programu i troškova prevoza (ukupno 11 učesnika) u ukupnom iznosu od 2.693.000,00 dinara,

4) Troškove edukacija u iznosu od 750.000,00 dinara,

5) Troškovi pripreme i štampanja plakata i flajera u iznosu od 358.000,00 dinara i

Kliničkom centru Vojvodine u ukupnom iznosu od 9.314.000,00 dinara za:

1. Troškovi potrošnog materijala, lekova i usluga za dobijanje, zamrzavanje i čuvanje embriona, jajnih ćelija i spermatozoida u narednih pet godina u iznosu od 6.500.000,00 dinara,

2. Troškovi neto naknada sa pripadajućim porezima i doprinosima za članove Konzilijuma za onkofertilitet i drugih učesnika u programu i troškova prevoza (ukupno 6 učesnika) u ukupnom iznosu od 1.725.000,00 dinara,

3. Troškovi naknada za lekare iz Odseka za onkologiju Opštih bolnica (Subotica, Zrenjanin, Sombor, Senta, Vršac, Pančevo, Vrbas, Sremska Mitrovica i Kikinda) u iznosu od 339.000,00 dinara,

4. Troškove edukacija u iznosu od 750.000,00 dinara.