PRAVILNIKO UTVRĐIVANJU STATUSA PROIZVODA("Sl. glasnik RS", br. 65/2018) |
Ovim pravilnikom uređuju se kriterijumi i način utvrđivanja statusa proizvoda, odnosno utvrđuje se da li je određeni proizvod medicinsko sredstvo.
Izrazi upotrebljeni u Zakonu o medicinskim sredstvima (u daljem tekstu: Zakon) i u ovom pravilniku imaju sledeće značenje:
1) medicinsko sredstvo (opšte) je svaki instrument, aparat, uređaj, softver, implant, reagens, materijal i drugi proizvod koji se koristi samostalno ili u kombinaciji, uključujući i softver koji je proizvođač namenio za dijagnostičke ili terapeutske svrhe i koji je programska podrška neophodna za njegovu pravilnu primenu kod ljudi namenjenu od proizvođača, a koristi se radi:
(1) utvrđivanja dijagnoze, prevencije, praćenja, predviđanja, prognoze, lečenja ili ublažavanja bolesti,
(2) utvrđivanja dijagnoze, praćenja, lečenja, ublažavanja ili nadomeštanja povrede ili invaliditeta,
(3) ispitivanja, zamene ili modifikacije anatomskih ili fizioloških ili patoloških funkcija i stanja,
(4) obezbeđivanja informacija putem in vitro ispitivanja uzoraka iz ljudske krvi, uključujući donacije organa, krvi i tkiva,
(5) kontrole ili podrške začeća,
(6) čišćenja, dezinfekcije ili sterilizacije medicinskih sredstava.
Medicinsko sredstvo iz stava 1. ove tačke svoju osnovnu namenu ne ispunjava u ili na ljudskom organizmu farmakološkom, imunološkom ili metaboličkom aktivnošću, ali može u svojoj funkciji biti potpomognuto takvim sredstvima;
2) pomoćno sredstvo za medicinsko sredstvo (pribor) je proizvod koji nije medicinsko sredstvo, a koje je proizvođač izričito namenio da se koristi u kombinaciji s medicinskim sredstvom kako bi se omogućila upotreba tog medicinskog sredstva u skladu sa njegovom namenom određenom od proizvođača.
Invazivno sredstvo za uzorkovanje ili ono koje se direktno primenjuje na ljudsko telo u svrhu uzimanja uzoraka ne smatra se pomoćnim sredstvom za in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo, već se smatra opštim medicinskim sredstvom;
3) in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo je svako medicinsko sredstvo koje je reagens, proizvod reagensa, kalibrator, kontrolni materijal, komplet reagenasa (u daljem tekstu: "kit"), instrument, aparatura, oprema, softver ili sistem koji se koristi samostalno ili u kombinaciji, namenjen od proizvođača za upotrebu u in vitro uslovima za ispitivanje uzoraka, uključujući donacije krvi i tkiva humanog porekla, samo ili uglavnom da bi se dobile informacije koje se odnose na:
(1) fiziološke ili patološke funkcije ili stanja,
(2) kongenitalne fizičke ili mentalne anomalije,
(3) predispozicije za zdravstveno stanje ili bolest,
(4) određivanje sigurnosti i kompatibilnosti sa potencijalnim primaocem,
(5) predviđanje odgovora ili reakcija na lečenje,
(6) definisanje ili praćenje terapijskih mera.
In vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo mora da zadovoljava i definiciju medicinskog sredstva. Za detaljniji vodič o tumačenju definicije medicinskog sredstva primenjuje se vodič MEDDEV 2.1/1, a za detaljniji vodič o tumačenju definicije in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva vodič MEDDEV 2.14/1.
Posude za uzorke smatraju se in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom. Posude za uzorke su medicinska sredstva vakuumskog ili nevakuumskog tipa koja je proizvođač izričito namenio za primarno držanje i čuvanje uzoraka dobijenih od ljudskog tela u svrhu in vitro dijagnostičkog ispitivanja.
Proizvodi za opštu laboratorijsku upotrebu ne smatraju se in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom, osim ako je te proizvode, zbog svojih karakteristika, proizvođač izričito namenio za upotrebu u in vitro dijagnostičkim ispitivanjima;
4) aktivno medicinsko sredstvo je svako medicinsko sredstvo čije delovanje zavisi od izvora električne energije ili bilo kog izvora energije koji se ne napaja direktno iz ljudskog tela ili gravitacije;
5) implantabilno medicinsko sredstvo je svako medicinsko sredstvo namenjeno da se u celosti ili delimično hirurški ili medicinski ugradi u ljudsko telo ili da se trajno ugradi u telesni otvor i čija je namena da ostane u organizmu nakon medicinske procedure;
6) aktivno implantabilno medicinsko sredstvo je svako aktivno medicinsko sredstvo namenjeno da se u celosti ili delimično hirurški ili medicinski ugradi u ljudsko telo ili da se trajno ugradi u telesni otvor i koje je namenjeno da ostane u organizmu nakon medicinske procedure;
7) medicinsko sredstvo proizvedeno po narudžbini za određenog pacijenta (custom made device) je svako medicinsko sredstvo koje je specijalno proizvedeno po nalogu odgovarajućeg zdravstvenog radnika koji na ličnu odgovornost specificira karakteristike dizajna tog medicinskog sredstva i namenjeno je za određenog pacijenta.
Medicinsko sredstvo proizvedeno po narudžbini za određenog pacijenta (custom made device) može da propiše na recept, odnosno nalog lice koje je za to ovlašćeno u skladu sa zakonom, odnosno koje ima odgovarajuće profesionalne kvalifikacije.
Serijski proizvedeno medicinsko sredstvo koje je potrebno prilagoditi specifičnim zahtevima zdravstvenog radnika ili drugog profesionalnog korisnika ne smatra se medicinskim sredstvom proizvedenim po narudžbini;
8) medicinsko sredstvo namenjeno za kliničko ispitivanje je svako medicinsko sredstvo namenjeno za primenu od odgovarajućeg zdravstvenog radnika u sprovođenju kliničkog ispitivanja u zdravstvenoj ustanovi.
Kao lice ekvivalentno odgovarajućem zdravstvenom radniku u sprovođenju kliničkog ispitivanja smatra se i drugo lice koje je za to ovlašćeno u skladu sa zakonom, odnosno koje ima odgovarajuće profesionalne kvalifikacije za sprovođenje kliničkog ispitivanja;
9) medicinsko sredstvo za jednokratnu upotrebu je medicinsko sredstvo koje je namenjeno da se upotrebljava samo jednom za jednog pacijenta tokom jedne procedure.
Medicinsko sredstvo za jednokratnu upotrebu može tokom jedne procedure da se upotrebljava više puta na istom pacijentu ili na istom pacijentu u produženom vremenskom periodu trajanja jedne procedure. Kritično medicinsko sredstvo za jednokratnu upotrebu je medicinsko sredstvo za jednokratnu upotrebu namenjeno za upotrebu za hirurške invazivne procedure;
10) sredstvo za samotestiranje je svako in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo čija je namena da ga koriste nestručna lica u kućnom okruženju;
11) sredstvo za procenu performanse je svako in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo koje je proizvođač namenio da bude predmet jednog ili više ispitivanja za procenu performansi u laboratorijama za medicinske analize ili u bilo kom drugom odgovarajućem okruženju van njegovih sopstvenih prostorija;
12) kalibrator i kontrolni materijal odnose se na svaku supstancu, materijal ili proizvod namenjen za određivanje mernih odnosa ili za proveru karakteristika performanse medicinskog sredstva u odnosu na njegovu namenu;
13) rezervni deo medicinskog sredstva je proizvod koji je sastavni deo medicinskog sredstva i koji se nabavlja i isporučuje isključivo za potrebe zamene postojećih komponenata medicinskog sredstva koje je usaglašeno sa osnovnim zahtevima. Rezervni deo medicinskog sredstva ne smatra se medicinskim sredstvom;
14) granični proizvod (borderline) je proizvod za koji nije jasno utvrđeno da li je medicinsko sredstvo u skladu sa definicijama medicinskog sredstva propisanim Zakonom i podzakonskim propisima donetim za njegovo sprovođenje (u daljem tekstu: propisi kojim se uređuju medicinska sredstva), odnosno da li je isključen iz primene propisa kojim se uređuju medicinska sredstva po njihovom predmetu uređivanja. Kada proizvod nije po definiciji medicinsko sredstvo ili ga isključuje predmet uređivanja propisa kojim se uređuju medicinska sredstva, primenjuju se samo posebni propisi.
3. Primena vodiča Evropske unije
Vodič za granične proizvode, proizvode za isporuku lekova i medicinska sredstva koja sadrže, kao svoj sastavni deo, pomoćnu medicinsku supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi - Prilog 1. (MEDDEV 2.1/3 rev 3 Guidelines relating to the application of: The Council Directive 90/385/EEC on Active implantabile medical devices the Council Directive 93/42/EEC on medical devices), kao i Vodič za medicinska sredstva, in vitro dijagnostička medicinska sredstva, granične proizvode i klasifikaciju za proizvođače i tela za ocenjivanje usaglašenosti - Prilog 2. (MEDDEV 2.14/1 Guidelines on medical devices IVD Medical Device Borderline and Classification issues a guide for manufacturers and Notified Bodies) odštampani su uz ovaj pravilnik i čine njegov sastavni deo.
Za utvrđivanje statusa pojedinačnog proizvoda Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (u daljem tekstu: Agencija) primenjuje Priručnik o graničnim proizvodima i klasifikaciji u okviru regulatornog okvira EU za medicinska sredstva (MEDDEV Manual on borderline and classification in the community regulatory framework for medical devices, Version 1.18 (12-2017)).
Kada proizvođač tvrdi da određeni proizvod ima medicinsku prirodu, a to ne može da se potkrepi tehničkim, kliničkim i naučnim podacima, takav proizvod ne ispunjava zahteve propisa kojim se uređuju medicinska sredstva, ne može da se obeleži znakom usaglašenosti kao medicinsko sredstvo. Za takve proizvode ne može da se tvrdi da imaju medicinsku prirodu, odnosno ne mogu se smatrati medicinskim sredstvima.
Definisanje određenog proizvoda kao medicinskog sredstva, odnosno tumačenje primene pravila klasifikacije izvršeno od nadležnog organa u zemlji članici Evropske unije (u daljem tekstu: EU), odnosno gde se proizvod stavlja na tržište, po pravilu i ako je primenjivo, prihvata se u Republici Srbiji.
Ministarstvo nadležno za poslove zdravlja (u daljem tekstu: Ministarstvo) nadležno za donošenje propisa o graničnim proizvodima i utvrđivanje statusa proizvoda i klasifikaciju medicinskih sredstava redovno održava sastanke sa telima za ocenjivanje usaglašenosti, Agencijom i proizvođačima, odnosno ovlašćenim predstavnicima proizvođača na kojima se razmatraju pojedinačni slučajevi iz prakse u cilju obezbeđivanja jedinstvenog pristupa. Primarni cilj ovih sastanaka je da se obezbedi razmena mišljenja i postizanje konsenzusa.
Ovim pravilnikom preuzimaju se standardi EU koji su rezultat konsultacija regulatornih organa sa svim zainteresovanim stranama u vezi sa proizvodima ili kategorijama proizvoda koji su izazivali sumnje.
Agencija u postupku utvrđivanja statusa proizvoda primenjuje važeće vodiče, odnosno smernice i priručnike iz stava 1. ovog člana i na svojoj internet stranici objavljuje i ažurira upućivanja na odgovarajuće internet stranice na kojima se ti propisi nalaze.
Agencija u postupku utvrđivanja statusa proizvoda procenjuje svaki pojedinačni proizvod od slučaja do slučaja uzimajući u obzir njegove karakteristike.
Agencija može da se konsultuje sa drugim regulatornim organima u Republici Srbiji i EU u cilju kompletnog sagledavanja svih aspekata predmetnog proizvoda.
Ovaj pravilnik stupa na snagu osmog dana od dana objavljivanja u"Službenom glasniku Republike Srbije", a primenjuje se danom početka primene Zakona o medicinskim sredstvima ("Službeni glasnik RS", broj 105/17).
VODIČ ZA GRANIČNE PROIZVODE, PROIZVODE ZA ISPORUKU LEKOVA I MEDICINSKA SREDSTVA KOJA SADRŽE, KAO SVOJ SASTAVNI DEO, POMOĆNU MEDICINSKU SUPSTANCU ILI POMOĆNI DERIVAT LJUDSKE KRVI
A. GRANIČNI PROIZVODI: MEDICINSKO SREDSTVO/LEK
Ovaj vodič nije potpuna lista medicinskih sredstava, pribora i lekova. Drugi detaljni primeri dati su u Priručniku o graničnim proizvodima i klasifikaciji u regulatornom okviru EU za medicinska sredstva koji je objavljen na internet stranici Evropske komisije. Posebna pažnja treba da se obrati na proizvode granične između medicinskih sredstava i biljnih lekova. Takvi slučajevi mogu biti predmet drugog propisa.
Ovaj dokument je revizija ranije objavljenog dokumenta u julu 2001. kao MEDDEV 2.1/3 rev 2.
A.1 Uvod
Razlika između primene propisa kojim se uređuju medicinska sredstva i aktivna implantabilna medicinska sredstva sa jedne strane i lekovi sa druge strane, krucijalna je za primenu i ispravno tumačenje ovih propisa.
A.2 Opšti principi
Granični slučajevi su slučajevi kada od samog početka nije jasno da li predmetni proizvod potpada pod primenu propisa kojim se uređuju medicinska sredstva (opšta), aktivna implantabilna medicinska sredstva ili lekovi.
Da bi se na proizvod primenjivali propisi kojim se uređuju medicinska sredstva, proizvod mora da ispunjava definiciju medicinskog sredstva i da ne bude isključen od primene propisa kojim se uređuju medicinska sredstva, u skladu sa Zakonom.
Opšte je pravilo da se proizvod klasifikuje kao medicinsko sredstvo (opšte), aktivno implantabilno medicinsko sredstvo ili lek. Postupak ocenjivanja usaglašenosti ili izdavanja dozvole za lek pre stavljanja predmetnog proizvoda na tržište, stoga se vodi u skladu sa propisima kojim se uređuju medicinska sredstva ili u skladu sa propisima kojim se uređuju lekovi. Ovi postupci ne mogu da budu primenjeni kumulativno.
Ipak, zbog definisanih osobina, neka upućivanja su napravljena unutar jednog režima na specifične odredbe drugog režima.
Definicije medicinskog sredstva i leka:
A.2.1 Medicinsko sredstvo
A.2.1.1 Definicija medicinskog sredstva
Član 2. tačka 1) Zakona definiše medicinsko sredstvo kao:
"svaki instrument, aparat, uređaj, softver, implant, reagens, materijal i drugi proizvod koji se koristi samostalno ili u kombinaciji, uključujući i softver koji je proizvođač namenio za dijagnostičke ili terapeutske svrhe i koji je programska podrška neophodna za njegovu pravilnu primenu kod ljudi namenjenu od proizvođača, a koristi se radi:
(1) utvrđivanja dijagnoze, prevencije, praćenja, predviđanja, prognoze, lečenja ili ublažavanja bolesti,
(2) utvrđivanja dijagnoze, praćenja, lečenja, ublažavanja ili nadomeštanja povrede ili invaliditeta,
(3) ispitivanja, zamene ili modifikacije anatomskih ili fizioloških ili patoloških funkcija i stanja,
(4) obezbeđivanja informacija putem in vitro ispitivanja uzoraka iz ljudske krvi, uključujući donacije organa, krvi i tkiva,
(5) kontrole ili podrške začeća,
(6) čišćenja, dezinfekcije ili sterilizacije medicinskih sredstava.
Medicinsko sredstvo iz stava 1. ove tačke svoju osnovnu namenu ne ispunjava u ili na ljudskom organizmu farmakološkom, imunološkom ili metaboličkom aktivnošću, ali može u svojoj funkciji biti potpomognuto takvim sredstvima."
Prilikom odlučivanja da li se na proizvod primenjuje zakon kojim se uređuju lekovi ili Zakon posebna pažnja se pridaje glavnom (primarnom) načinu delovanja proizvoda.
Po pravilu, funkcija medicinskog sredstva postiže se fizičkim dejstvom (uključujući mehaničko dejstvo, fizičku barijeru, zamenu ili podršku funkciji organa ili tela itd.).
Primarni namenjeni način delovanja može da se utvrdi na osnovu naučnih podataka koji se tiču mehanizama delovanja i obeležavanja i tvrdnji proizvođača.
Iako su tvrdnje proizvođača važne, nije moguće staviti proizvod u jednu ili drugu kategoriju suprotno važećim naučnim podacima. Od proizvođača se može zahtevati da naučno opravda razloge kvalifikacije svog proizvoda.
Sledeće definicije farmakološkog, imunološkog ili metaboličkog delovanja namenjene su da budu vodič u značenju ovih termina:
"Farmakološko delovanje" je interakcija između molekula supstance i ćelijske strukture, uobičajeno receptora, koji rezultuje direktnim odgovorom ili blokira odgovor drugom agensu. Iako nije sasvim pouzdan kriterijum, prisustvo korelacije doze i odgovora indikativno je za farmakološki efekat.
"Imunološko delovanje" je dejstvo u ili na telo koje se postiže stimulacijom i/ili mobilizacijom ćelija, odnosno učestvovanjem proizvoda u specifičnoj imunološkoj reakciji.
"Metaboličko delovanje" je dejstvo koje uključuje izmenu, uključujući zaustavljanje, pokretanje ili promenu brzine normalnih hemijskih procesa koji učestvuju i koji su dostupni za normalne funkcije tela.
Napomena: činjenica da se sam proizvod metaboliše ili ne, ne implicira da on postiže ili ne postiže svoje primarno namenjeno dejstvo metaboličkim delovanjem.
Medicinsko sredstvo može da bude dopunjeno u svojoj funkciji farmakološkim, imunološkim ili metaboličkim delovanjem, ali čim ovo delovanje nije pomoćno u odnosu na primarno namenjeno dejstvo, proizvod više ne ispunjava definiciju medicinskog sredstva.
Tvrdnje o proizvodu sačinjene u skladu sa njegovim načinom, odnosno mehanizmom delovanja mogu, u ovom kontekstu, predstavljati značajan faktor za njegovu kvalifikaciju kao medicinskog sredstva.
Ovi principi mogu biti ilustrovani npr. koštanim cementima. Običan koštani cement bez antibiotika je medicinsko sredstvo jer postiže svoje primarno namenjeno delovanje (fiksiranje proteze) fizičkim delovanjem. Koštani cementi koji sadrže antibiotike, gde primarno namenjeno delovanje ostaje fiksiranje proteze, su takođe medicinska sredstva. U ovom slučaju delovanje antibiotika, koje smanjuje mogućnost nastanka infekcije tokom operacije, jasno je pomoćno. Ako je ipak, primarno namenjeno delovanje isporuka antibiotika, proizvod više ne ispunjava definiciju medicinskog sredstva.
A.2.1.2 Primeri medicinskog sredstva
Sledeći primeri treba da, u pogledu njihovog primarnog namenjenog delovanja, generalno budu smatrani medicinskim sredstvima ako zadovoljavaju relevantne kriterijume; funkcija nekih medicinskih sredstava naznačena u ovim primerima može biti dopunjena prisustvom lekovite supstance gde takva supstanca ima pomoćno dejstvo dejstvu medicinskog sredstva:
1) koštani cement;
2) dentalni materijali za ispun;
3) materijali za zatvaranje, aproksimaciju ili adheziju tkiva (npr. cijanoakrilati, adhezivi na bazi fibrina koji nije humanog porekla);
4) resorptivni materijali koji se koriste u osteo-sintezi (npr. igle ili zavrtnji za kosti proizvedeni korišćenjem polimlečne kiseline);
5) hirurški konci, resorptivni konc;
6) ispuni i potpore za meka i tvrda tkiva (npr. kalcijum fosfat, materijali na bazi silicijum dioksida);
7) ispuni za šupljine kosti namenjeni za popravku defekta kosti gde je primarno delovanje medicinskog sredstva fizičko ili kao matrica koja obezbeđuje zapreminu i potporu za osteokondukciju;
8) intrauterina medicinska sredstva, osim proizvoda kao što su intrauterini kontraceptivi čija je primarna svrha oslobađanje progestogena;
9) kese za krv;
10) sistemi namenjeni čuvanju i tretiranju krvi;
Napomena: sistemi namenjeni sakupljanju, skladištenju i čuvanju krvi i komponenata krvi i kao pomoćna funkcija, tretmanu krvi i komponenata krvi gde se ovaj efekat postiže van ljudskog tela, klasifikuju se kao medicinska sredstva ako obezbeđuju da bilo koji rezidualni materijal nije namenjen da svoj efekat postigne kada su krv ili ćelije ponovo uvedeni u telo, npr. sistemi koji sadrže hemikalije koje se aktiviraju svetlošću da bi smanjile virusno opterećenje, gde nije namenjeno da količina preostalih hemikalija ima efekat prilikom transfuzije.
Ova napomena ne pokriva supstance uvedene u vantelesni krvotok;
11) gasovi i tečnosti za očne endotamponade;
12) separatori ćelija, uključujući one koji sadrže fiksna antitela za vezivanje ćelija;
13) prekrivke za rane, koje mogu biti u obliku tečnosti, gelova i pasta itd. (npr. hidrokoloidi, hidrogelovi);
14) hemostatski proizvodi npr., flasteri i praškovi gde je hemostatski efekat rezultat fizičkih karakteristika proizvoda ili površinskih svojstava materijala. Ovo uključuje proizvode kao što su kalcijum alginat ili oksidisana celuloza gde adhezija trombocita na površinu pokreće adheziju i agregaciju trombocita;
15) koncentrati za hemodijalizu;
16) ventili za smanjenje pritiska i regulatori;
17) rastvori namenjeni za mehaničko ispiranje (npr. rastvor za ispiranje bešike, rastvor za ispiranje oka),
Napomena: Ako rastvor sadrži medicinsku supstancu kao što je hlorheksidin, gde je glavna namena da se obezbedi lokalni antimikrobni efekat, taj proizvod je lek. Rastvori koji sadrže supstance za druge svrhe, npr. antimikrobni agens kao konzervans rastvora, ostaju medicinska sredstva;
18) medicinska sredstva kao što su kateteri, provodnici i stentovi koji sadrže ili inkorporiraju radio izotope gde se radioaktivni izotop kao takav ne otpušta u telo, koji se koristi na primer u kardiologiji radi sprečavanja restenoze.
A.2.1.3 Definicija pomoćnog sredstva za medicinsko sredstvo (pribor)
Član 2. tačka 2) Zakona definiše pribor:
"pomoćno sredstvo za medicinsko sredstvo (pribor)" je proizvod koji nije medicinsko sredstvo, a koje je proizvođač izričito namenio da se koristi u kombinaciji s medicinskim sredstvom kako bi se omogućila upotreba tog medicinskog sredstva u skladu sa njegovom namenom određenom od proizvođača.
A.2.1.4 Primeri pribora medicinskog sredstva
Sledeći proizvodi potpadaju pod definiciju "pribora":
1) proizvodi za negu kontaktnih sočiva (dezinfekcija, čišćenje, ispiranje i hidrirajući rastvori uključujući i one koji pomažu ubacivanje, odnosno nošenje kontaktnih sočiva bez terapijskih tvrdnji);
2) dezinfekciona sredstva specifično namenjena za upotrebu sa medicinskim sredstvima (npr. sa endoskopima);
Napomena: na višenamenska dezinfekciona sredstva ili sredstva za sterilizaciju ne primenjuju se propisi kojim se uređuju medicinska sredstva; na njih se primenjuju propisi kojima se uređuju biocidi;
3) lubrikanti specifično namenjeni za upotrebu zajedno sa medicinskim sredstvima (npr. za rukavice, endoskope, kondome);
4) praškovi i paste za zaštitu kože (kožna barijera) ili drugi proizvodi za negu kože specifično namenjeni za upotrebu sa stoma proizvodima;
5) gasovi za pokretanje kriosondi i hirurških instrumenata.
A.2.2. Lek
A.2.2.1 Definicija leka
U skladu sa propisima kojima se uređuju lekovi, lek se definiše kao jedno od sledećeg:
"1) svaka supstanca ili kombinacija supstanci za koju se pokazalo da ima svojstva za lečenje ili prevenciju bolesti kod ljudi;
2) svaka supstanca ili kombinacija supstanci koja može da se koristi ili primeni na ljudima ili da se ponovo uspostavi, poboljša ili izmeni fiziološka funkcija putem farmakološkog, imunološkog ili metaboličkog dejstva ili da se postavi medicinska dijagnoza."
Ova definicija sadrži dva pravca, jedan koji se odnosi na prezentaciju, a drugi na funkciju. Proizvod predstavlja lek ako je pokriven jednim ili drugim ili sa oba ova pravca.1
Zbog definicije leka, supstance koje se koriste ili primenjuju na ljudima da uspostave medicinsku dijagnozu, čak i ako ispunjavaju svoju funkciju fizičkim ili hemijskim delovanjem, a ne farmakološkim, imunološkim ili metaboličkim delovanjem u smislu napred opisanog, smatraju se lekovima.
Definicija leka mora da se primeni od slučaja do slučaja i mora da bude tumačena u skladu sa sudskom praksom država članica EU i sudskom praksom Evropskog suda pravde.
U slučaju sumnje, gde uzimajući u obzir sve njegove karakteristike proizvod potpada pod definiciju leka i pod definiciju proizvoda u skladu sa posebnim propisom primenjuju se propisi kojima se uređuju lekovi.
Stav 5. ove podtačke primenjuje se samo ako na osnovu procene od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir sve karakteristike proizvoda, predmetni proizvod može da potpadne i pod definiciju leka i pod definiciju medicinskog sredstva. U tom slučaju primenjuju se propisi kojim se uređuju lekovi. Propisi kojima se uređuju lekovi i propisi kojim se uređuju medicinska sredstva ne mogu da se primene kumulativno.
Prilikom odlučivanja da li proizvod potpada pod definiciju leka ili pod definiciju medicinskog sredstva posebna pažnja posvećuje se primarnom načinu delovanja.
A.2.2.2 Primeri lekova:
Sledeći primeri generalno se smatraju lekovima jer zadovoljavaju relevantne kriterijume:
1) spermicidni preparati;
2) gasovi namenjeni za anesteziju i inhalacionu terapiju (npr. kiseonik, medicinski vazduh koji se isporučuje u kontejnerima) uključujući i njihove primarne kontejnere, Napomena: ovi gasovi se takođe koriste u operacijama minimalnog pristupa. Međutim, proizvod namenjen isključivo za operaciju minimalnog pristupa je medicinsko sredstvo;
3) topikalni dezinficijensi (antiseptici) za upotrebu na pacijentima;
4) hemostatici i proizvodi za zatvaranje koji uzajamno reaguju sa kaskadom koagulacije kroz farmakološki proces tj. primarni način delovanja nije mehanički (npr. određeni kolageni koji imaju molekularnu strukturu sposobnu za površinsku nezavisnu dokazanu interakciju sa trombocitnim receptorima i stoga postižu adheziju trombocita kroz farmakološki proces);
5) voda za injekcije, intra-venske tečnosti i druge tečnosti za ubrizgavanje lekova i plazma-ekspanderi;
6) in vivo dijagnostička sredstva, npr. rendgenska kontrastna sredstva, agensi za poboljšanje nuklearne magnetne rezonance, fluorescentne oftalmološke trake za dijagnostičke svrhe, rastvori-nosači za stabilizaciju mikromehurića za ultrazvučno snimanje, radiofarmaceutici za dijagnostičku primenu;
7) gasovi za in vivo dijagnostičke svrhe, uključujući plućnu funkciju, testove, npr. ugljen-dioksid za vaskularne dijagnostičke svrhe;
8) antacidi;
9) fluoridni stomatološki preparati;
Napomena: stomatološki preparati sa tipičnim načinom delovanja medicinskog sredstva, kao što su cementi ili lakovi koji sadrže fluorid, su medicinska sredstva, pri čemu fluorid ima pomoćno delovanje delovanju medicinskog sredstva2;
10) rastvori primenjeni in vivo na lokalnu cirkulaciju za hlađenje organa tokom operacije.
______
1 12 Cf., for the former Directive 65/65/EEC: ECJ, C-290/90 of 20.5.1992 "Eye lotions", ECR 1992 I-3317, para. 9
2 Takođe pogledati propise kojim se uređuje kozmetika
B. PROIZVODI ZA ISPORUKU LEKA I MEDICINSKA SREDSTVA KOJA KAO SVOJ SASTAVNI DEO SADRŽE POMOĆNU LEKOVITU SUPSTANCU ILI POMOĆNI DERIVAT LJUDSKE KRVI
B.1 Uvod
Termin "nadležni organ" u smislu ovog vodiča koristi se da uputi na telo nadležno za evaluaciju zahteva za stavljanje leka na tržište (npr. Agencija, nadležni organ zemlje članice EU, Evropska agencija za lekove (EMA)).
Cilj ovog vodiča je da obezbedi zainteresovanim stranama odgovarajuće smernice o proceduralnim aspektima kako bi se olakšala konsultativna procedura nadležnog organa i tela za ocenjivanje usaglašenosti o:
1) lekovima, u skladu sa propisima kojim se uređuju lekovi, koji čine sastavni deo medicinskog sredstva i deluju na telo pomoćnim dejstvom u odnosu na dejstvo medicinskog sredstva;
2) lekovima koji su sastojci ili derivati ljudske krvi ili ljudske plazme, u skladu sa propisima kojim se uređuju lekovi, koji čine sastavni deo medicinskog sredstva i deluju na telo sa dejstvom koje je pomoćno dejstvu medicinskog sredstva.
Ove supstance u daljem tekstu nazivaju se: "pomoćne lekovite supstance" i "pomoćni derivati ljudske krvi".
B.2 Proizvodi za isporučivanje lekova koji se smatraju lekovima
Ova kategorija uključuje medicinsko sredstvo koje je namenjeno da isporuči lek u slučaju gde medicinsko sredstvo i lek čine integralni proizvod koji je namenjen isključivo za upotrebu u datoj kombinaciji i koji se ne može ponovo upotrebiti.
U skladu sa propisima kojima se uređuju medicinska sredstva, na pojedinačni proizvod u odnosu na sigurnost i performanse primenjuju se propisi kojim se uređuju lekovi, ali se primenjuju i relevantni osnovni zahtevi Priloga 1. Aneks I podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva.
B.2.1 Primeri proizvoda za isporuku lekova koji se smatraju lekovima:
1) prethodno napunjeni špricevi (napunjeni lekom);
2) aerosoli koji sadrže lek;
3) raspršivači prethodno napunjeni određenim lekom;
4) flasteri za transdermalnu isporuku leka;
5) implanti koji sadrže lek u polimernom matriksu čija je primarna svrha oslobađanje leka, na primer plastične perle koje sadrže antibiotik za lečenje koštanih infekcija ili matriks, odnosno nosač za oslobađanje osteoinduktivnih proteina u okolnu kost;
6) intrauterni kontraceptivi čija je primarna svrha oslobađanje progestogena;
7) sredstva za jednokratnu upotrebu za jontoreforezu koja sadrže lek;
8) proizvodi za tretman rane koji sadrže matriks, odnosno nosač čija je primarna svrha primena lekova, na primer obloge rane koje sadrže antimikrobni agens, gde je primarno delovanje obloge isporuka agensa rani u svrhu kontrole infekcije;
9) privremeni ispuni za kanal korena zuba, koji sadrže lekove, čija je primarna svrha isporuka leka.
B.3 Proizvodi za isporuku leka regulisani kao medicinska sredstva
Ova kategorija odnosi se na medicinsko sredstvo koje je namenjeno za primenu leka u skladu sa propisima kojim se uređuju lekovi.
U tom slučaju, medicinsko sredstvo je uređeno propisima kojima se uređuju medicinska sredstva (opšta) ili propisima kojima se uređuju aktivna implantabilna medicinska sredstva i ne utiču na odredbe propisa kojim se uređuju lekovi u odnosu na lek.
B.3.1 Primeri proizvoda za isporuku leka regulisani kao medicinska sredstva:
1) pumpe za isporuku leka;
2) implantabilne pumpe za infuziju;
3) medicinsko sredstvo za jontoforezu;
4) raspršivač;
5) Špric, mlaznica za ubrizgavanje;
6) spejseri/usnici za upotrebu sa merno-doznim inhalatorima;
7) otvoreni pristupni sistemi.
B.4 Medicinska sredstva koja kao sastavni deo sadrže pomoćnu lekovitu supstancu
Propisi kojim se uređuju medicinska sredstva (opšta) i kojima se uređuju aktivna implantabilna medicinska sredstva specificiraju slučaj medicinskog sredstva koje kao svoj sastavni deo sadrži supstancu koja deluje kao dopuna dejstvu medicinskog sredstva.
Ovaj slučaj odnosi se na medicinska sredstva koja kao sastavni deo sadrže supstancu koja, ako se koristi posebno, može da se smatra lekom u skladu sa propisima kojim se uređuju lekovi i koja deluje na organizam kao dopuna dejstvu medicinskog sredstva.
Napomena: supstanca inkorporirana u medicinsko sredstvo mora da ispunjava sledeće uslove:
1) ako se koristi posebno, može da se smatra lekom;
2) deluje na ljudski organizam;
3) deluje kao dopuna dejstvu medicinskog sredstva.
Medicinsko sredstvo sadrži pomoćnu lekovitu supstancu kao svoj integralni deo, u skladu sa propisima kojima se uređuju medicinska sredstva i propisima kojima se uređuju aktivna implantabilna medicinska sredstva, samo ako su medicinsko sredstvo i supstanca fizički ili hemijski kombinovani u vreme primene (npr. implantacija, aplikacija itd.).
B.4.1 Primeri medicinskih sredstava koja kao sastavni deo sadrže pomoćnu lekovitu supstancu
1) kateteri obloženi heparinom ili antibiotskim agensom;
2) koštani cementi koji sadrže antibiotik;
3) ispuni za kanal korena zuba koji sadrže lekovite supstance za pomoćnim delovanjem;
4) ispuni mekih tkiva koji sadrže lokalni anestetik;
5) ispuni za koštane šupljine namenjeni popravci koštanih defekata, gde je primarno dejstvo medicinskog sredstva fizičko delovanje ili matriks, odnosno nosač, koje obezbeđuje zapreminu i potporu za osteokondukciju i gde je pomoćna lekovita supstanca inkorporirana da pomogne i dopuni delovanje matriksa povećanjem rasta koštanih ćelija. U takvim slučajevima dopunska priroda određuje se performansom samog matriksa i obimom povećanja rasta zbog prisustva supstance. Uzimajući u obzir opštu svrhu proizvoda, kada lekovita supstanca ima takav efekat da njena pomoćna priroda ne može da bude jasno utvrđena, proizvod treba da se posmatra u skladu sa konceptom sistema za isporuku leka;
6) kondomi prevučeni spermicidima;
7) elektrode sa vrhom obloženim steroidom;
8) obloge za rane, hirurške ili barijerne prekrivke (uključujući prekrivke od tila) sa antimikrobnom supstancom;
9) intrauterini kontraceptivi koji sadrže bakar ili srebro;
10) oftalmološki rastvor primarno namenjen za ispiranje koji sadrži komponente koje podržavaju metabolizam endotelnih ćelija rožnjače;
11) koronarni stentovi sa otpuštanjem leka.
Treba imati u vidu da prosto oblaganje proizvoda hemikalijom ne znači da je ta hemikalija lekovita supstanca. Na primer, hidroapatit, koji se često koristi kao obloga za ortopedske i stomatološke implante, ne smatra se lekovitom supstancom. Druge obloge koje su u upotrebi i nisu lekovite supstance su hidromeri i fosforilholini.
B.5 Medicinska sredstva koja kao sastavni deo sadrže derivat ljudske krvi
Isto pravilo primenjuje se na medicinsko sredstvo i aktivno implantabilno medicinsko sredstvo koje kao sastavni deo sadrži supstancu koja, ako se koristi posebno, može da se smatra lekom koji je sastavni deo ili derivat ljudske krvi ili ljudske plazme u skladu sa zakonom kojim se uređuju lekovi i koja može da deluje na ljudski organizam kao dopuna dejstvu medicinskog sredstva.
To medicinsko sredstvo ocenjuje se i odobrava u skladu sa propisima kojima se uređuju medicinska sredstva ili propisima kojima se uređuju aktivna implantabilna medicinska sredstva.
C. POSTUPAK KONSULTACIJA O MEDICINSKIM SREDSTVIMA KOJA KAO SASTAVNI DEO SADRŽE POMOĆNU LEKOVITU SUPSTANCU ILI POMOĆNI DERIVAT LJUDSKE KRVI
C.1 Svrha postupka konsultacija o medicinskim sredstvima koja kao sastavni deo sadrže pomoćnu lekovitu supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi
Za medicinska sredstva koja kao sastavni deo sadrže pomoćnu lekovitu supstancu, telo za ocenjivanje usaglašenosti će, pošto je verifikovalo korisnost supstance kao sastavnog dela medicinskog sredstva i uzimajući u obzir predviđenu namenu sredstva, tražiti naučno mišljenje Agencije, odnosno nadležnog organa o kvalitetu i sigurnosti supstance uključujući klinički profil odnosa koristi i rizika koji potiče od inkorporiranja supstance u medicinsko sredstvo.
Za medicinska sredstva koja kao sastavni deo sadrže pomoćni derivat ljudske krvi, telo za ocenjivanje usaglašenosti će, pošto je verifikovalo korisnost supstance kao sastavnog dela medicinskog sredstva i uzimajući u obzir predviđenu namenu medicinskog sredstva, zatražiti naučno mišljenje Agencije, odnosno EMA o kvalitetu i sigurnosti te supstance uključujući klinički profil odnosa koristi i rizika koji potiče od inkorporiranja derivata ljudske krvi u medicinsko sredstvo.
Napomena: Postupak konsultacija je jedino primenjiv za medicinska sredstva koja sadrže supstancu koja deluje na organizam kao dopuna dejstvu medicinskog sredstva. Iz tog razloga, na primer, rastvor za kontaktna sočiva koji sadrži antiseptični agens koji ne deluje na organizam sa dejstvom koje je pomoćno dejstvu medicinskog sredstva, već čiji je cilj da očuva rastvor (konzervans), ne potpada pod ovaj postupak.
U skladu sa Prilogom 1. Aneks I tačka 7.4. i Prilogom 2. Aneks I tačka 10. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva, kvalitet, sigurnost i korisnost pomoćne lekovite supstance inkorporirane u medicinsko sredstvo moraju da se verifikuju analogno metodama propisanim zakonom kojim se uređuju lekovi i propisima donetim za njegovo sprovođenje. Ovo je dalje razrađeno u tački C.3.
Ocenjivanje korisnosti i sigurnosti ima poseban značaj kada se primenjuje na pomoćnu lekovitu supstancu koja ima pomoćno dejstvo u proizvodu koji je kombinacija medicinskog sredstva i leka.
Aspekt korisnosti odnosi se na razlog, odnosno objašnjenje za upotrebu lekovite supstance u odnosu na specifičnu predviđenu namenu medicinskog sredstva. Odnosi se na pogodnost lekovite supstance da dostigne svoje namenjeno delovanje i da su potencijalni inherentni rizici (aspekti sigurnosti) zbog lekovite supstance opravdani u odnosu na korist koja treba da se dobije u okviru predviđene namene medicinskog sredstva.
Putem postupka konsultacija, nadležni organ može da učini dostupnim relevantne informacije koje se odnose na rizik povezan sa upotrebom supstance (npr. koji rezultiraju iz farmakovigilance).
C.2 Telo za ocenjivanje usaglašenosti inicira konsultacije o medicinskom sredstvu koje kao sastavni deo sadrži pomoćnu lekovitu supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi sledećim postupcima:
1) Telo za ocenjivanje usaglašenosti obezbeđuje da podaci pribavljeni od proizvođača u vezi sa medicinskim sredstvom i njegovom predviđenom namenom uključuju specifične segmente koji se tiču pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi inkorporiranih u medicinsko sredstvo. Prezentacija podataka u formi "Obaveštenja podnosiocu zahteva" može da olakša pregled nadležnog organa (Ref: "Pravila koja uređuju lekove u EU, volumen 2B);
2) Taj segment uključuje podatke koji se tiču kvaliteta, sigurnosti i korisnosti pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi, sa odgovarajućim detaljima u odnosu na informacije koje se dostavljaju sa medicinskim sredstvom kada se stavlja na tržište da bi se dozvolila procena navedenih osobina;
3) Osim za derivate ljudske krvi i za lekove koji se odobravaju centralizovanim postupkom od EMA kada je konsultacija sa Agencijom, odnosno EMA obavezna, proizvođač bira nadležni organ u konsultaciji sa telom za ocenjivanje usaglašenosti. Agencija, odnosno EMEA može takođe da bude konsultovana npr. kada je određena supstanca uključena u lek procenjen od Agencije ili EMEA.
C.3 Dokumentacija koju telo za ocenjivanje usaglašenosti obezbeđuje nadležnom organu
Zbog širokog spektra medicinskih sredstava koja kao svoj sastavni deo sadrže pomoćnu lekovitu supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi, neophodan je fleksibilan pristup zahtevima za podatke. Ipak, informacije se baziraju u principu, na obim propisan zakonom kojim se uređuju lekovi i propisima donetim za njegovo sprovođenje (Annex I Directive 2001/83/EC, as amended by Commission Directive 2003/63/EC23). Predviđeno je da, kada je predmet konsultacija dobro poznata lekovita supstanca sa utvrđenom namenom, svi aspekti sigurnosti i korisnosti ne zahtevaju se i mnogi naslovi mogu biti adresirani upućivanjem na literaturu, uključujući standardne udžbenike, iskustvo i druge opšte dostupne informacije. Sve naslovi treba adresirati ili sa relevantnim podacima ili obrazložiti nedostatak podataka. Ovo može biti zasnovano na proceni rizika proizvođača.
Za nove aktivne supstance i poznate supstance u neutvrđenoj nameni sveobuhvatni podaci potrebni su da bi zadovoljili zahteve propisane zakonom kojim se uređuju lekovi i propisima donetim za njegovo sprovođenje (Annex I Directive 2001/83/EC). Procena takvih aktivnih supstanci sprovodi se u skladu sa principima procene nove aktivne supstance.
Posebna pažnja posvećuje se "EMA preporuci o proceduralnim aspektima i zahtevima dosijea za konsultacije sa telom za ocenjivanje usaglašenosti o pomoćnoj lekovitoj supstanci i pomoćnom derivatu ljudske krvi inkorporiranim u medicinsko sredstvo, EMEA/CHMP/401993/2005." (ova preporuka obezbeđuje relevantnim stranama informacije o proceduralnim aspektima postupka konsultacija sa Agencijom, odnosno EMA o pomoćnoj lekovitoj supstanci i pomoćnom derivatu ljudske krvi inkorporiranim u medicinsko sredstvo kao sastavni deo, kao i da bude vodič o zahtevima za podatke i formi zahteva za konsultacije), kao i objavljenim vodičima nadležnih organa država članica EU i Agencije o zahtevima dokumentacije potrebne za konsultacije.
1. Opšte informacije:
Opšti opis medicinskog sredstva uključujući tvrdnje proizvođača u odnosu na svrhu inkorporiranja pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi zajedno sa procenom rezultata procene rizika.
2. Dokumentacija o kvalitetu:
a) za samu pomoćnu lekovitu supstancu ili sam pomoćni derivat ljudske krvi:
- Relevantni delovi CTD - Modula 3 u skladu sa formom "Obaveštenja podnosiocu zahteva" (Ref: "Pravila koja uređuju lekove u EU", volumen 2B). Relevantni delovi obezbeđuju se u zavisnosti da li je pomoćna lekovita supstanca ili pomoćni derivat ljudske krvi aktivni farmaceutski sastojak ili formulisani lek,
- Informacije o aktivnoj supstanci mogu da se obezbede u formi Mater fajla za aktivne supstance (Active Substance Master File, ASMF)3, struktuirane u skladu sa Modulom 3.2.S CTD-a. Posebna pažnja posvećuje se važećem CHMP vodiču o kvalitetu o ASMF4,
- Gde je primenjivo, upućuje se na nacionalnu odnosno evropsku farmakopeju (Ph. Eur.) ili u odsustvu odgovarajuće nacionalne ili Ph. Eur. monografije na nacionalnu farmakopeju države članice EU. Ako nije dostupna monografiju države članice EU upućuje se na drugu nacionalnu monografiju ili specifikaciju proizvođača i metode analize,
- CTD - Modul 2.3 (Sažetak o kvalitetu leka) u skladu sa formom"Obaveštenja podnosiocu zahteva" (Ref: "Pravila koja uređuju lekove u EU, volum 2B);
______
3 This option does not apply to biological substances
4 http://www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/quality.htm
b) za pomoćnu lekovitu supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi inkorporiran u medicinsko sredstvo:
- Kvalitativne i kvantitativne pojedinosti konstituenata:
opis pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi i količinu (dajući opseg gde je to prikladno) pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi inkorporiranih u medicinsko sredstvo. Ako je pomoćna lekovita supstanca ili pomoćni derivat ljudske krvi modifikovan tokom inkorporiranja u medicinsko sredstvo, relevantne informacije moraju da se obezbede,
- Opis metoda proizvodnje:
opšti opis je već deo zahteva koji se podnosi telu za ocenjivanje usaglašenosti; obezbeđuje se deo koji se odnosi na inkorporisanje pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi u medicinsko sredstvo,
- Kontrole polaznih materijala:
obezbeđuju se specifikacije za pomoćnu lekovitu supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi,
- Kontrolni testovi koji se sprovode u fazi procesa proizvodnje medicinskog sredstva:
ove informacije potrebne su samo ako su direktno relevantne za kvalitet pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi inkorporiranih u medicinsko sredstvo,
- Finalni kontroli testovi pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi u medicinskom sredstvu:
kvalitativni i kvantitativni testovi sprovedeni za kontrolu pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi inkorporiranih u medicinsko sredstvo:
- Stabilnost:
informacije definisane da pokažu da pomoćna lekovita supstanca ili pomoćni derivat ljudske krvi održava svoju željenu funkciju tokom definisanog životnog veka medicinskog sredstva uključujući, uzimajući u obzir uslove čuvanja preporučene od proizvođača, potencijalnu interakciju sa drugim proizvodima i potencijalnu degradaciju pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi;
3) Neklinička dokumentacija
- Neklinička farmakologija:
Farmakodinamika - ovaj deo se odnosi na namenjeno delovanje pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi u kontekstu njihovog inkorporiranja u medicinsko sredstvo.
- Farmakokinetika:
Pretpostavlja se da se farmakokinetičke studije ne zahtevaju za većinu slučajeva. Neke ili sve sledeće oblasti moraju biti odgovarajuće obrađene:
Opis lokalne i sistemske izloženosti pomoćnoj lekovitoj supstanci ili pomoćnom derivatu ljudske krvi,
Kad nivo izloženosti fluktuira (površina ispod krive), maksimalni nivo i trajanje izloženosti uzima se u obzir,
Kad se smatra mogućim da potencijalni nivoi sistemske izloženosti mogu da predstavljaju zabrinutost u pogledu sigurnosti, ustanovljava se maksimalni nivo koncentracije u plazmi, ukazujući dužnu pažnju individualnoj varijabilnosti,
Nova aktivna supstanca zahteva informacije o otpuštanju iz medicinskog sredstva i ako je relevantno, o apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i izlučivanje (površina ispod krive i eventualni metaboliti, ako je relevantno),
- Toksičnost (uključujući toksičnost nakon primene jedne doze, toksičnost pri ponovljenom doziranju, geno toksičnost, karcinogenost i reproduktivnu i razvojnu toksičnost, kako je primenljivo):
Može da se uputi na poznate toksikološke profile pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi. U slučaju nove aktivne supstance, obezbeđuju se rezultati testova toksičnosti, uzimajući u obzir relevantne CHMP vodiče. To može da uključi informacije o toksičnosti i biokompatibilnosti medicinskog sredstva koje mogu da budu dostupne iz procene u skladu sa EN 10993 serijom standarda, odnosno harmonizovanim srpskim standardima,
- Lokalna tolerancija:
Posebno je važno kada put izloženosti pomoćnoj lekovitoj supstanci ili pomoćnom derivatu ljudske krvi može da bude drugačiji od njihove konvencionalne aplikacije. Obezbeđuju se relevantni rezultati testiranja medicinskog sredstva u skladu sa EN ISO 10993, odnosno harmonizovanim srpskim standardom ili, gde je odgovarajuće, informacije iz naučne literature;
4) Klinička evaluacija
Pošto su medicinska sredstva koja kao sastavni deo sadrže derivat ljudske krvi klase III, klinički podaci formiraju deo informacija koja se obezbeđuju telu za ocenjivanje usaglašenosti iz priloga 1, 2. i 3. aneksi II ili III koji čine sastavni deo podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva. Ovi podaci odnose se na zahteve za kliničku evaluaciju medicinskog sredstva koje sadrži pomoćnu lekovitu supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi kako je propisano Prilogom 1. Aneks X i Prilogom 3. Aneks VII podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva. Ti podaci se bave sigurnošću medicinskog sredstva u celini. Korisnosti pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi inkorporiranih u medicinsko sredstvo pristupa se kliničkom evaluacijom ili upućivanjem na drugi deo dosijea, ako je primenjivo.
Odgovarajuća metodologija za klinička ispitivanja medicinskih sredstava opisana je u EN ISO 14155, odnosno harmonizovanom srpskom standardu - Klinička ispitivanja medicinskih sredstava za humane ispitanike - Deo 1: Opšti zahtevi i EN ISO 14155- Klinička ispitivanja medicinskih sredstava za humane ispitanike - Deo 2: Plan kliničkog ispitivanja.
Posebna pažnja posvećuje se specifičnim vodičima (npr. EMA vodičima o kliničkoj i pretkliničkoj evaluaciji tokom postupka konsultacija o lekovitim supstancama sadržanim u koronarnim stentovima koji otpuštaju lek, smernice MEDDEV 2.7.1 Dodatak 1 - klinička evaluacija koronarnih stentova);
5) Obeležavanje
Detalji dostavljeni od proizvođača o obeležavanju ili informacije koje se obezbeđuju sa medicinskim sredstvom u odnosu na pomoćnu lekovitu supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi, dostavljaju se nadležnom organu da pomognu u razumevanju sigurnosti i korisnosti pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi zajedno sa medicinskim sredstvom.
C.4 Postupak konsultacija o medicinskom sredstvu koje kao svoj sastavni deo sadrži pomoćnu lekovitu supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi:
a) Telo za ocenjivanje usaglašenosti, pošto je od nadležnog organa zatražilo da obezbedi mišljenje o pomoćnoj lekovitoj supstanci ili pomoćnom derivatu ljudske krvi i njegovoj primeni, sporazumeva se sa nadležnim organom o sledećim pitanjima: vremenskim rasporedima (rokovima), modalitetima za dobijanje daljih informacija, uključujući clock stop, naknadama i praktičnim aranžmanima za podnošenje podataka.
Dalje detalje o postupku koji treba ispratiti za konsultaciju sa Agencijom, odnosno EMA detaljno su opisane u "EMEA preporuci o proceduralnim aspektima i zahtevima dosijea za konsultacije sa EMEA od tela za ocenjivanje usaglašenosti o pomoćnoj lekovitoj supstanci ili pomoćnom derivatu ljudske krvi inkorporiranom u medicinsko sredstvo EMEA/CHMP/401993/2005";
Agencija može da objavi i svoj vodič za konsultacije na svojoj internet stranici;
b) Telo za ocenjivanje usaglašenosti čini dostupnim nadležnom organu sve relevantne podatke iz tačke C.3 zajedno sa sopstvenom verifikacijom korisnosti pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi inkorporiranih u medicinsko sredstvo;
v) Nadležni organ pregleda podatke obezbeđene od tela za ocenjivanje usaglašenosti. Uzima u obzir upotrebu pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi analogno postojećim informacijama koje se odnose na poznatu primenu i odgovarajuće osobine sigurnosti, kvaliteta i korisnosti kada mogu da budu relevantne za specifičnu predviđenu namenu medicinskog sredstva koje kao svoj sastavni deo sadrži pomoćnu lekovitu supstancu ili pomoćni derivat ljudske krvi;
g) Tokom postupka konsultacija telo za ocenjivanje usaglašenosti može da povuče zahtev i traži mišljenje drugog relevantnog nadležnog organa. U tom slučaju prethodno konsultovani nadležni organ treba da bude informisan o imenu novog nadležnog organa;
d) Nadležni organ informiše telo za ocenjivanje usaglašenosti o svom mišljenju, uzimajući u obzir proces proizvodnje i podatke koji se odnose na korisnost inkorporiranja pomoćne lekovite supstance ili pomoćnog derivata ljudske krvi u medicinsko sredstvo kako je odredilo telo za ocenjivanje usaglašenosti5;
đ) Naučno mišljenje nadležnog organa mora da bude uključeno u dokumentaciju o medicinskom sredstvu. Mišljenje mora da bude sačinjeno u roku od 210 dana od dana prijema validne dokumentacije6 u skladu sa zakonom, a ovaj period isključuje clock stop;
e) Za medicinska sredstva koja sadrže pomoćnu lekovitu supstancu, telo za ocenjivanje usaglašenosti prilikom donošenja svoje odluke posvećuje dužnu pažnju stavovima izraženim u ovim konsultacijama. Ono saopštava svoju oduku nadležnom organu.7
_______
5 Prilog 1. Aneks I tačka 7.4. st. 2. i 3. i Prilog 3. Aneks I tačka 10. st. 1. i 3. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva
6 Prilog 1. Aneks II tačka 4.3. st. 2. i 3. i Prilog 3. Aneks II tačka 5. st. 2. i 3. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi medicinska sredstva
7 Prilog 1. Aneks II tačka 4.3. stav 2. i Prilog 3. Aneks II tačka 5. stav 2. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva
Telo za ocenjivanje usaglašenosti uzima u obzir mišljenje nadležnog organa i procenjuje da li će da odobri proizvod, posle razmatranja svih aspekata odnosa koristi i rizika u predviđenoj ili očekivanoj upotrebi proizvoda ili alternativno da odbije proizvod. Određene sugestije nadležnog organa mogu da se usvoje od proizvođača da bi proizvod bio prihvatljiv.
Telo za ocenjivanje usaglašenosti informiše nadležni organ koji se konsultuje o odluci koju je donelo, i kada ta odluka odstupa od mišljenja nadležnog organa to se prikazuje. Kada telo za ocenjivanje usaglašenosti dobije negativno mišljenje nadležnog organa za lekove konsultuje se sa nadležnim organom za medicinska sredstva pre izdavanja sertifikata.
Za medicinsko sredstvo koje sadrži pomoćni derivat ljudske krvi, telo za ocenjivanje usaglašenosti posvećuje dužnu pažnju mišljenju Agencije, odnosno EMA prilikom donošenja svoje odluke. Telo za ocenjivanje usaglašenosti može da ne izda sertifikat ako je mišljenje Agencije, odnosno EMA negativno. Ono saopštava svoju finalnu odluku Agenciji, odnosno EMA8;
ž) Gde su napravljene izmene pomoćne lekovite supstance inkorporirane u medicinsko sredstvo (posebno u vezi sa poreklom, procesom proizvodnje, količinom i metodom inkorporacije), telo za ocenjivanje usaglašenosti mora biti informisano o izmenama i ono konsultuje relevantni nadležni organ za lekove (tj. organ koji je uključen u inicijalne konsultacije) u cilju potvrđivanja da su kvalitet i sigurnost pomoćne lekovite supstance održani. Nadležni organ uzima u obzir podatke vezane za korisnost inkorporiranja supstance u medicinsko sredstvo kako je određeno od tela za ocenjivanje usaglašenosti, kako bi obezbedio da izmene nemaju negativan uticaj na ustanovljeni profil koristi i rizika koji potiče od dodavanja supstance u medicinsko sredstvo9;
z) Kada nadležni organ za lekove (tj. organ koji je uključen u inicijalne konsultacije) pribavi informacije o pomoćnoj lekovitoj supstanci, koje mogu da imaju uticaj na ustanovljeni profil odnosa koristi i rizika od dodavanja supstance u medicinsko sredstvo, obezbeđuje telu za ocenjivanje usaglašenosti savet, da li ova informacija ima uticaj na ustanovljeni profil odnosa koristi i rizika od dodavanja supstance u medicinsko sredstvo ili ne. Telo za ocenjivanje usaglašenosti uzima ažurirano mišljenje prilikom ponovnog razmatranja u postupku ocenjivanja usaglašenosti.10
______
8 Prilog 1. Aneks II tačka 4.3. stav 3. i Prilog 3. Aneks II tačka 5. stav 3. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva
9 Prilog 1. Aneks I tačka 7.4. stav 4. i Prilog 3. Aneks I tačka 10. stav 4. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva
10 Priloga 1. Aneks I tačka 7.4. stav 5. i Prilog 3. Aneks I tačka 10. stav 5. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva
D. POSTUPAK PRIJAVLJIVANJA NEŽELJENIH INCIDENATA
Propisi kojima se uređuje da li je proizvod medicinsko sredstvo ili lek određuju koji postupak se prati za prijavljivanje neželjenih incidenata; lekovi moraju da zadovolje zahteve farmakovigilance, a medicinska sredstva zahteve sistema vigilance. Napomena: Dostupni su podzakonski propisi kojim se uređuje vigilanca medicinskih sredstava, odnosno farmakovigilanca.
VODIČ ZA MEDICINSKA SREDSTVA, IN VITRO DIJAGNOSTIČKA MEDICINSKA SREDSTVA, GRANIČNE PROIZVODE I KLASIFIKACIJU ZA PROIZVOĐAČE I TELA ZA OCENJIVANJE USAGLAŠENOSTI
Ovaj vodič nije potpuna lista in vitro dijagnostičkih medicinskih sredstava, pribora i medicinskih sredstava. Drugi detaljni primeri dati su u Priručniku o graničnim proizvodima i klasifikaciji u regulatornom okviru EU za medicinska sredstva koji je objavljen na internet stranici Evropske komisije.
Ovaj dokument je revizija ranije objavljenog dokumenta u januaru 2004 kao MEDDEV 2.14/1 rev 1.
IN VITRO DIJAGNOSTIČKA MEDICINSKA SREDSTVA: PITANJA GRANIČNIH PROIZVODA
1. Uvod
Razgraničenje između propisa kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva i drugih propisa, a posebno onih kojima se uređuju medicinska sredstva (opšta) je od krucijalnog značaja za njihovu pravilnu primenu. Kvalifikacija proizvoda kao in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo ima uticaj na:
1) osnovne zahteve i postupak ocenjivanja usaglašenosti;
2) odgovarajuće tehničke specifikacije pod pretpostavkom usaglašenosti (zajedničke tehničke specifikacije i harmonizovani standardi);
3) izbor odgovarajućeg tela za ocenjivanje usaglašenosti koje će sprovesti postupak ocenjivanja usaglašenosti.
Razgraničenje između propisa kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva i propisa kojima se uređuju medicinska sredstva (opšta) je od fundamentalnog značaja, te je prepoznato da se mora dalje objasniti praktičnim vodičem.
1. Generalni principi kvalifikacije
Prilikom odlučivanja da li se na proizvod primenjuju propisi kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva primarno se uzima u obzir član 2. tačka 3) Zakona.
1.1. Definicijain vitrodijagnostičkog medicinskog sredstva:
In vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo je svako medicinsko sredstvo koje je reagens, proizvod reagensa, kalibrator, kontrolni materijal, kit, instrument, aparatura, oprema, softver ili sistem koji se koristi samostalno ili u kombinaciji, namenjen od proizvođača za upotrebu u in vitro uslovima za ispitivanje uzoraka, uključujući donacije krvi i tkiva humanog porekla, samo ili uglavnom da bi se dobile informacije koje se odnose na:
1) fiziološke ili patološke funkcije ili stanja;
2) kongenitalne fizičke ili mentalne anomalije;
3) predispozicije za zdravstveno stanje ili bolest;
4) određivanje sigurnosti i kompatibilnosti sa potencijalnim primaocem;
5) predviđanje odgovora ili reakcija na lečenje;
6) definisanje ili praćenje terapijskih mera.
Osnovne karakteristike in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva su:
1) da je primarna namena in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva da obezbedi informaciju o jednoj ili više sledećih medicinskih svrha:
(1) informaciju o fiziološkom stanju, npr. test menopauze, test ovulacije, test trudnoće,
(2) informacije o patološkom stanju, npr. testiranje na HIV,
(3) informacije o kongenitalnoj anomaliji, npr. procena rizika od trizomije,
(4) određivanje predispozicije za zdravstveno stanje ili bolest,
(5) određivanje sigurnosti i kompatibilnosti sa potencijalnim primaocem, npr. određivanje krvne grupe ABO sistema,
(6) predviđanje odgovora ili reakcija na lečenje,
(7) definisanje ili praćenje terapijskih mera, npr. određivanje digitokina.
Testovi za detekciju zloupotrebe droga/alkohola namenjeni za primenu prekršajnih propisa nisu in vitro dijagnostička medicinska sredstva;
2) In vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo može da obezbedi ove informacije - samostalno ili u kombinaciji sa drugim proizvodom ili medicinskim sredstvom;
3) In vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo se koristi za ispitivanje uzoraka humanog porekla i gde se takvi uzorci nikada ne vraćaju u telo.
Napomena: ako nikakvi uzorci nisu uključeni ili se ispitivanje dešava u ili na ljudskom telu ( in vivo ), medicinska sredstva namenjena da se koriste za ovo ispitivanje nisu in vitro dijagnostička medicinska sredstva. (videti podtač. 2.3. i 2.4. ovog dela).
Primeri:
1) pulsni oksimetar koji emituje svetlost kroz vrh prsta i apsorbuje infracrveno svetlo, za merenje odnosa oksi/deoksihemoglobina nije in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo;
2) sistem za kontinuiranu kontrolu glukoze u krvi gde se analitička funkcija sprovodi istovremeno sa kontinuiranim sakupljanjem uzorka nije in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo;
3) In vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo se koristi in vitro za ispitivanje uzoraka iz ljudske krvi.
Napomena: medicinsko sredstvo za detekciju npr. patoloških agenasa u okruženju nije in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo.
Iz definicije proizlazi da, kako bi bio kvalifikovan kao in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo, proizvod mora da odgovara definiciji medicinskog sredstva i da bude namenjen od proizvođača za upotrebu u medicinske svrhe.
U skladu sa članom 2. tačka 22) Zakona, namena je upotreba za koju je medicinsko sredstvo namenjeno u skladu sa podacima koje je proizvođač naveo prilikom obeležavanja, u uputstvu za upotrebu, odnosno u promotivnom materijalu.
Postoje slučajevi kada postoje "tvrdnje" medicinske prirode za određene proizvode koje ne mogu da budu potkrepljene tehničkim, kliničkim ili naučnim podacima. Ako nema dovoljno tehničkih, kliničkih ili naučnih podataka da podrže te tvrdnje, proizvod ne ispunjava zahteve propisa kojima se uređuju medicinska sredstva i ne može biti obeležen znakom usaglašenosti kao medicinsko sredstvo ili in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo.
Proizvod se ne može podvesti pod propise kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva prostim navođenjem reči: "za in vitro dijagnostičku upotrebu".
Sa druge strane, proizvod može da ima više namena. Ako je jedna od tih namena in vitro ispitivanje uzoraka humanog porekla i ako se medicinska svrha može ustanoviti na bazi dovoljnih i široko prihvaćenih naučnih, dijagnostičkih i kliničkih dokaza, proizvod mora da bude usaglašen sa zahtevima za in vitro dijagnostička medicinska sredstva pre nego što ga proizvođač stavi na tržište.
Ako proizvod ima medicinsku namenu, ne može da se stavi na tržište kao proizvod "Samo za istraživanje" ("Research use only", RUO).
1.2. Pribor
Članom 2. tačka 2) Zakona definiše se pomoćno sredstvo za medicinsko sredstvo (pribor) kao proizvod koji nije medicinsko sredstvo, a koji je proizvođač izričito namenio da se koristi u kombinaciji s medicinskim sredstvom kako bi se omogućila upotreba tog medicinskog sredstva u skladu sa njegovom namenom određenom od proizvođača.
U skladu sa članom 1. stav 2. Zakona, odredbe tog zakona primenjuju se na medicinska sredstva za humanu upotrebu (u daljem tekstu: medicinska sredstva), uključujući in vitro dijagnostička medicinska sredstva i aktivna implantabilna medicinska sredstva.
U skladu sa članom 1. stav 4. Zakona, odredbe ovog zakona primenjuju se i na pomoćna sredstva za medicinska sredstva (pribor).
Shodno tome pribor za in vitro dijagnostička medicinska sredstva smatra se in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom.
Primer: rastvor za čišćenje specifično namenjen od proizvođača da se koristi sa definisanim in vitro dijagnostičkim automatizovanim instrumentom.
1.3. Posude za uzorke i proizvodi za sakupljanje uzoraka
1.3.1. Posude za uzorke
U skladu sa članom 2. tačka 3) stav 2. Zakona, posude za uzorke smatraju se in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom. Posude za uzorke su medicinska sredstva vakuumskog ili nevakuumskog tipa koja je proizvođač izričito namenio za primarno držanje i čuvanje uzoraka dobijenih od ljudskog tela u svrhu in vitro dijagnostičkog ispitivanja.
Napomene:
(a) reč "primarno" ne odnosi se uvek na inicijalni ili prvi kontejner uzorka u određenom vremenskom trenutku, već pre na kontejner koji je namenjen od proizvođača da uglavnom dolazi u direktan kontakt sa uzorkom i koji bi mogao da utiče na uzorak,
(b) reč "čuvanje" ne znači da posuda mora da sadrži konzervans za uzorak, već da je posuda namenjena da zaštiti uzorak npr. od promena temperature, svetlosti, fizičkog lomljenja itd.
Ova specifična predviđena namena jasno se navodi na obeležavanju i svakoj pridruženoj pomoćnoj literaturi proizvoda. Proizvođač takođe mora da poseduje dokaz i tehničku dokumentaciju kojima podržava ovakvu upotrebu proizvoda.
Moguće je da je u sakupljanje, transport i čuvanje individualnog uzorka uključeno više od jedne posude za uzorke. U takvim slučajevima proizvođač svake posude mora da dokaže usaglašenost sa propisima kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva.
Druge staklene ili plastične tube/epruvete, čaše, kivete ili druge posude u koje se uzorak stavlja tokom analitičkog procesa (alikvotiranjem ili drugačije) ne smatraju se posudama za uzorke u smislu propisa kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva. Smatraju se proizvodima za opštu laboratorijsku upotrebu.
Primeri:
1) epruveta za sakupljanje krivi, posuda za uzorak urina smatraju se in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom.
Sa posudama za uzorke koje imaju invazivan kontakt sa telom rukuje se kako je opisano u tački 1.3.2.b.
1.3.2. Proizvodi za pribavljanje uzoraka
a) Bez predviđene namene za direktan kontakt sa ljudskim telom
Proizvodi namenjeni za transfer uzoraka, ali koji nisu specifično namenjeni od proizvođača za primarno držanje i čuvanje uzoraka dobijenih iz ljudskog tela u svrhu in vitro dijagnostičkog ispitivanja, uobičajeno se ne smatraju in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom (npr. plastične pipete za transfer kapi krvi sa prsta do brzog testa),
b) Sa predviđenom namenom za direktan kontakt sa ljudskim telom
Invazivna medicinska sredstva za uzorke ili ona koja se direktno primenjuju na ljudsko telo u svrhu pribavljanja uzoraka u smislu propisa kojima se uređuju medicinska sredstva ne smatraju se priborom za in vitro dijagnostička medicinska sredstva (npr., igle, lancete, lancetari, tube za usta, tamponi, kese za sakupljanje mokraće za bebe). Ovi proizvodi smatraju se opštim medicinskim sredstvima u skladu sa Zakonom.
1.4. Proizvodi za opštu laboratorijsku upotrebu
Član 2. tačka 3) stav 3. Zakona
"Proizvodi za opštu laboratorijsku upotrebu ne smatraju se in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom, osim ako je te proizvode, zbog svojih karakteristika, proizvođač izričito namenio za upotrebu u in vitro dijagnostičkim ispitivanjima."
Kvalifikacija koju daje Zakon je da, na bazi karakteristika proizvoda proizvođač specifično nameni da se proizvod upotrebljava za in vitro dijagnostičko ispitivanje. U tom slučaju, proizvod postaje in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo i mora da bude usaglašen sa primenjivim propisanim osnovnim zahtevima u skladu sa Zakonom i obeležen znakom usaglašenosti.
Ako, ipak, proizvod ne poseduje specifične karakteristike koje ga čine odgovarajućim za jedan ili više in vitro dijagnostičkih postupaka ispitivanja, onda proizvođaču nije dozvoljeno da proizvod kvalifikuje kao in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo. Proizvođaču nije dozvoljeno da stavi znak usaglašenosti na deo opšte laboratorijske opreme kao tržišnu tvrdnju. Samo dodavanje izjave "za in vitro dijagnostičku upotrebu" uz proizvod nije dovoljno za kvalifikaciju proizvoda kao in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva.
Proizvod upotrebljen in vitro u pripremi uzoraka koji su pribavljeni za ispitivanje ne smatraju in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom niti priborom i na njih se Zakon ne primenjuje osim ako su, na osnovu svojih karakteristika, specifično namenjeni za određeno in vitro dijagnostičko ispitivanje. Validacija te specifične kombinacije jasno se dokumentuje u tehničkoj dokumentaciji.
Primeri proizvoda za opštu laboratorijsku upotrebu i in vitro dijagnostičkih medicinskih sredstava:
Proizvodi |
In vitro dijagnostička medicinska sredstva |
|
Centrifuge |
Opšte centrifuge, citospin |
Hematokritna centrifuga |
Pipete |
Pipete za opštu namenu (npr. pojedinačne ili višestruke pipete, plastične pipete, Pasterove pipete) |
Pipete za koagulaciju krvi sa automatskim merenjem vremena (dodatak koagulometra) |
Epruvete i bočice |
Erlenmajeri, plastične epruvete |
Epruvete za sakupljanje krvi, kontejneri za uzorak urina |
Pločice |
Prazne ELISA pločice, prazne Petrijeve posude |
Obložene mikrotitarske pločice za dijagnozu Lajmske bolesti |
Proizvodi za ekstrakciju nukleinskih kiselina |
Kit za ekstrakciju DNK i RNK koji samo obezbeđuje uzorak bez predviđene namene za kombinaciju sa in vitro dijagnostičkom detekcijom |
Kit za ekstrakciju DNK i RNK namenjen da se obezbedi uzorak za upotrebu sa in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom (obezbeđuje se validacija za najmanje jednu kombinaciju) |
Opšta oprema |
Vage, analitičke vage, mikrotomi, inkubatori, sterilizatori za laboratorijsku opremu, aparat zaizradu parafinskih preparata |
|
HPLC proizvodi |
HPLC kolone za razdvajanje prema veličini molekula |
HPLC kolone za in vitro dijagnostičke svrhe: npr. HbA1c |
Oprema |
Maseni spektrometar, spektrofotometri, ELISA čitači koji pružaju sirove podatke koji korisniku nisu direktno čitljivi i razumljivi (npr. pikovi, izvan opsega). |
Mek Farlandov test gustine bakterije |
Drugo |
Fetalni goveđi serum, medijumi za ćelijsku kulturu, rastvor za fiksiranje, medijum za posmatranje uzorka (nosač), puferi (npr. PBS), hemikalije (npr. sumporna kiselina, formol, voda) |
(Ova tabela ne sadrži potpunu listu primera).
1.5. Proizvodi samo za upotrebu u istraživanju
Za dalji vodič o proizvodima koji su samo za upotrebu u istraživanju (Research Use Only products, RUO) pogledati MEDDEV 2.14/2 rev.1: IVD Guidance: Research Use Only products.
1.6. In vitro dijagnostički kit
Definicija in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva uključuje i kit koji je in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo sam po sebi. Propisi kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva ne daju definiciju kita, ali generalno je prihvaćeno da se kit sastoji od više od jedne komponente koje su dostupne zajedno i namenjene za izvođenje specifičnog in vitro dijagnostičkog ispitivanja.
Cela kombinacija proizvoda, stavljena na tržište kao jedan proizvod, tretira se kao kit i ispunjava zahteva propisa kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva, ako primarna predviđena namena cele kombinacije proizvoda potpada pod definiciju in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva.
Kombinovana upotreba proizvoda sadržanih u kitu validira se od proizvođača tokom postupka ocenjivanja usaglašenosti.
Kit se klasifikuje i ocenjuje se usaglašenost sa zahtevima propisa kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva, u skladu sa primarnom namenom cele kombinacije proizvoda i mora da bude obeležen znakom usaglašenosti.
Kit sa primarnom namenom na koju se primenjuju propisi kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva može da sadrži:
a) in vitro dijagnostička medicinska sredstva (npr. anitelo, antigen, obložene ELISA ploče, posude za uzorke), koja mogu da budu:
- obeležena znakom usaglašenosti u skladu sa propisima kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva koji dozvoljava da budu stavljena na tržište i pojedinačno,
- neobeležena znakom usaglašenosti,
- kombinacija medicinskih sredstava obeleženih i neobeleženih znakom usaglašenosti;
b) kombinaciju in vitro dijagnostičkih medicinskih sredstava i:
- medicinskih sredstava (npr. lancete, tamponi), koja moraju da budu obeležena znakom usaglašenosti u skladu sa propisima kojima se uređuju medicinska sredstva (opšta),
- drugih proizvoda, kao što su proizvodi za opštu laboratorijsku upotrebu (npr. pipete za transfer uzorka pacijenta), koji se ne obeležavaju znakom usaglašenosti,
- prehrambenih proizvoda (npr. žvakaće gume date da bi se izazvala reakcija pacijenta da bi se dobio specifičan uzorak), koji se ne obeležavaju znakom usaglašenosti.
Napomena: dok obeležavanje kita znakom usaglašenosti obezbeđuje slobodu kretanja u Republici Srbiji, odnosno EU (predmet jezičkih zahteva), to nije po automatizmu slučaj za lekove. Oni se posmatraju posebno u odnosu na propise kojima se uređuju lekovi.
Napomena: "kit" ispunjava zahteve u odnosu na "Informacije koje obezbeđuje proizvođač" (Prilog 2. Aneks I Deo B, tačka 8. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva) i mora da bude obeležen znakom usaglašenosti, ali ne i da nosi dodatni znak usaglašenosti na spoljašnjem pakovanju za medicinska sredstva uključena u komplet.
Napomena: kvalifikacija proizvoda kao kompleta medicinskih sredstava (opštih) ili in vitro dijagnostičkog kita, bazira se na primarnoj predviđenoj nameni cele kombinacije proizvoda. Ako je cela kombinacija proizvoda kvalifikovana kao komplet usaglašava se sa zahtevima za medicinska sredstva (opšta). Ako su u komplet uključena in vitro dijagnostička medicinska sredstva, ona moraju da ispunjavaju zahteve za in vitro dijagnostička medicinska sredstva.
1.7. Kontrolni materijali
IN VITRO |
NAPOMENE |
|
Kalibratori/kontrole uključeni u kit |
Kit je in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo |
Vrednosti dodeljene kalibratorima i kontrolama moraju biti sledljive |
Samostalni kalibratori/kontrole (kao deo kita ili obezbeđeni zasebno) korišćeni da potvrde/definišu kriterijume validnost jednog ili više in vitro dijagnostičkih testova |
In vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo |
Kalibratori i kontrole sa dodeljenim vrednostima moraju biti sledljivi |
Specifični materijali za eksterno ocenjivanje kvaliteta (EQA) uključujući materijale (zasebne kalibratore) koji se koriste za eksterni sistem obezbeđenja kvaliteta |
Nije in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo* |
Član 2. tač. 3) i 12) Zakona |
Referentni materijal višeg reda |
Nije in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo |
Zahteva se metrološka sledljivost |
* |
Kada organizacija Eksternog ocenjivanja kvaliteta (External Quality Assessment, EQA) učini dostupnim ove EQA materijale za internu kontrolu, nacionalne kalibracione materijale i dr, van obima EQA šema, ovi materijali smatraju se in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom. U tom slučaju, organizacija EQA smatra se proizvođačem i proizvod mora da bude obeležen znakom usaglašenosti. |
2. Specifični slučajevi kvalifikacije
2.1. Podloge za mikrobiološke kulture
Da bi se kvalifikovale kao in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo, podloge za kulture moraju da budu specifično namenjene, dizajnirane i validirane tako da obezbede informacije koje se tiču fiziološkog ili patološkog stanja, iz uzoraka dobijenih iz ljudskog tela.
Takva kvalifikacija podloga za kulture uključuje elemente koji su dostupni korisniku, kao što su:
1) tip informacija koje pruža in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo (prisutnost, karakteristike i tipizacija mikroorganizama) za medicinske svrhe;
2) indikacija odgovarajućeg tipa humanih uzoraka koji se zahtevaju (opšte ili specifično kao krv ili urin);
3) bilo koji specifičan zahtev za sakupljanje, transport i čuvanje uzoraka (npr. sterilni uslovi uzorkovanja za kulture krvi);
4) kriterijumi proizvođača za puštanje serije.
Podloge za kulture bez specifične medicinske svrhe ne kvalifikuju se kao in vitro dijagnostička medicinska sredstva.
Suve podloge za kulture takođe se smatraju in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom ako su gore navedeni kriterijumi ispunjeni.
Praškaste komponente podloge za mikrobiološke kulture u nepodeljenom pakovanju (bulk) nisu in vitro dijagnostička medicinska sredstva.
2.2. Boje
Da bi se kvalifikovale kao in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo, boje koje se koriste u histologiji i mikrobiologiji (npr. razmazi i isečak tkiva) moraju da budu namenjene da obezbede informacije koje se tiču fiziološkog ili patološkog stanja, iz uzorka dobijenog iz ljudskog tela. Tvrdnje moraju da budu potkrepljene dosijeom validacije.
Takve kvalifikacije uključuju elemente koji su dostupni korisniku, kao što su:
1) tip informacije koju pruža in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo za medicinske svrhe (karakteristike i performanse boja, specifična identifikacija na osnovu bojenja);
2) indikacija odgovarajućeg tipa humanog uzorka koji se zahteva;
3) svaki specifičan zahtev za sakupljanje, transport, čuvanje i pripremu uzoraka.
Boje bez specifične medicinske namene ne kvalifikuju se kao in vitro dijagnostička medicinska sredstva.
2.3. Medicinska sredstva sa invazivnim kontaktom sa telom za in vitro dijagnostičke namene
Neka medicinska sredstva mogu u jednom proizvodu da imaju ulogu sakupljanja uzorka i analitičku ulogu. Ta medicinska sredstva mogu da budu granična između opšteg i in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva zato što su u kontaktu sa telom, odnosno invazivna. Njihova predviđena namena je da se upotrebe za ispitivanje uzoraka dobijenih iz ljudskog tela u svrhu obezbeđivanja informacija.
Ovi granični slučajevi tretiraju se na bazi njihove primarne predviđene namene. Ako je primarna predviđena namena proizvoda da se koristi za in vitro ispitivanje uzoraka dobijenih iz ljudskog tela u svrhu obezbeđivanja informacija u skladu sa definicijom in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva, primenjuju se propisi kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva. U tom slučaju, zbog invazivnih karakteristika in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva, posebna pažnja posveđuje se osnovnim zahtevima iz Priloga 2. Aneks I tač. 1. i 2. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva, što uključuje sve rizike po pacijente. U tom smislu, odgovarajući osnovi zahtevi Priloga 1. tog podzakonskog propisa treba da se uzmu u obzir, konkretno zahtevi koji se tiču sterilnosti, biokompatibilnosti i toksičnosti.
Medicinska sredstva koja uključuju kontakt sa ljudskim telom u cilju kontinuiranog sakupljanja uzorka ne smatraju se in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom.
Primeri:
Medicinsko sredstvo koje uključuje vakuum usisavanje pljuvačke u integrisanu ručicu medicinskog sredstva koje sadrži materijal reagensa (npr. za detekciju HIV). Upotreba takvih medicinskih sredstava uključuje penetraciju medicinskog sredstva u telesni otvor za sakupljanje uzorka, što može da uputi na medicinska sredstva (opšta). Ipak, njihova primarna predviđena namena je obezbeđivanje relevantnih informacija in vitro ispitivanjem uzorka dobijenog od pacijenta. Kratak kontakt medicinskog sredstva sa pacijentom ili penetracija u telo pacijenta da bi se sakupio uzorak je pomoćna/sporedna i slučajna u odnosu na primarnu predviđenu namenu.
Usni i ostali tamponi koji sadrže reagense ili zone reagenasa su in vitro dijagnostička medicinska sredstva jer je njihova primarna predviđena namena da obezbede informacije relevantne medicinskoj svrsi, specificirane definicijom in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva. U slučaju da su invazivna, moraju da ispunjavaju relevantne osnovne zahteve Priloga 1. podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva. U slučaju da tampon ne uključuje mernu ili funkciju detekcije, smatra se invazivnim medicinskim sredstvom za sakupljanje uzoraka i kvalifikuje se kao medicinsko sredstvo (opšte).
Kontinuirani sistem za praćenje nivoa šećera u krvi (holter) koji uključuje subkutani kateter za snabdevanje eksternog analizatora uzorkom pacijenta, je medicinsko sredstvo, ali ne in vitro dijagnostičko, jer je tokom in vitro merne funkcije neophodan invazivni kontakt sa pacijentom da bi se dobio kontinuiran protok uzorka. U tom slučaju, izvršena je analitička funkcija i istovremeno kontinuirano sakupljanje uzorka. Nema odvajanja uzorka od pacijenta i stoga se analitička funkcija ne može ispravno okarakterisati kao in vitro. Takvo medicinsko sredstvo je stoga medicinsko sredstvo (opšte).
2.4. Medicinska sredstva gde uzorak nije uključen
Neka dijagnostička medicinska sredstva funkcionišu bez potrebe posedovanja uzorka uzetog od pacijenta.
Definicija in vitro dijagnostičkog medicinskog sredstva kaže da su in vitro dijagnostička medicinska sredstva namenjena od proizvođača za upotrebu u in vitro ispitivanju uzoraka dobijenih iz ljudskog tela. Stoga, ako nema uzorka dobijenog iz ljudskog tela, medicinsko sredstvo se ne smatra in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom. Takvi proizvodi su medicinska sredstva (opšta).
Primeri:
1) neinvazivno medicinsko sredstvo za detekciju šećera u krvi emisijom energije (npr. bliska infracrvena energija) nije in vitro dijagnostičko medicinsko sredstvo jer nije uključen uzorak dobijen iz ljudskog tela, ali jeste medicinsko sredstvo (opšte);
2) pulsni oksimetar koji emituje svetlost kroz vrh prsta i apsorbuje infracrveno svetlo, radi merenja odnosa oksi/deoksihemoglobina spada u medicinska sredstva (opšta). Nije uključen uzorak dobijen od pacijenta.
2.5. Medicinska sredstva uključena u biološki ili hemijski oružani sukob
Medicinska sredstva za detekciju agenasa biološkog ili hemijskog oružanog sukoba u okruženju nisu in vitro dijagnostička medicinska sredstva jer nemaju medicinsku svrhu. Ipak, ako je in vitro ispitivanje humanog uzorka radi detekcije takvog biološkog ili hemijskog agensa sa medicinskom svrhom, jedna od predviđenih namena određenog proizvoda, primenjuju se propisi kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva.
2.6. Medicinska sredstva za upotrebu u primeni prekršajnih propisa
Medicinska sredstva namenjena za upotrebu u primeni prekršajnih propisa ili druge nemedicinske svrhe, npr. testovi za utvrđivanje očinstva ili testovi za utvrđivanje zloupotrebe droga, odnosno alkohola ne kvalifikuju se in vitro dijagnostička medicinska sredstva.
Ako je ipak medicinska svrha in vitro ispitivanja ljudskih uzoraka jedna od predviđenih namena određenog proizvoda, primenjuju se propisi kojima se uređuju in vitro dijagnostička medicinska sredstva.
2.7. Veza sa propisima kojima se uređuju biocidi, odnosno Direktiva 98/8/EC
Na in vitro dijagnostička medicinska sredstva ne primenjuju se propisi kojima se uređuju biocidi.
1. Opšti principi klasifikacije
In vitro dijagnostička medicinska sredstva klasifikuju se u dve glavne klase proizvoda:
1) velika većina medicinskih sredstva ne predstavlja direktan rizik po pacijenta ili javno zdravlje i upotrebljavaju se od kompetentnih obučenih profesionalaca i dobijeni rezultati često mogu da budu potvrđeni na drugi način, postupak ocenjivanja usaglašenosti može da se sprovede, kao opšte pravilo, pod samostalnom odgovornošću proizvođača, pa se ova in vitro dijagnostička medicinska sredstva nazivaju: "ostala in vitro dijagnostička medicinska sredstva".
In vitro dijagnostička medicinska sredstva namenjena za upotrebu od nestručnih lica nazivaju se" in vitro dijagnostička medicinska sredstva za samotestiranje" i imaju posebne zahteve propisane Zakonom i podzakonskim propisom kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva u odnosu na postupak ocenjivanja usaglašenosti, koji uključuje telo za ocenjivanje usaglašenosti, kao i u odnosu na osnovne zahteve u pogledu informacija za korisnika;
2) in vitro dijagnostička medicinska sredstva čije su ispravne performanse esencijalne za medicinsku praksu i čija neispravnost može da izazove ozbiljan rizik po zdravlje pojedinačnog pacijenta ili javno zdravlje definišu se kao visoko-rizična in vitro dijagnostička medicinska sredstva i navedena su u Prilogu 2. Aneks II Lista A i Lista B podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva i imaju posebne zahteve propisane Zakonom i podzakonskim propisom kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva u odnosu na postupak ocenjivanja usaglašenosti, koji uključuje telo za ocenjivanje usaglašenosti.
In vitro dijagnostička medicinska sredstva iz Priloga 2. Aneks II Lista A podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva uglavnom se koriste u transfuziji krvi, za prevenciju prenošenja HIV-a i određenih tipova hepatitisa i zahtevaju ocenjivanje usaglašenosti koje garantuje optimalan nivo sigurnosti i pouzdanosti, jer moraju da ispune zajedničke tehničke specifikacije za njihovu evaluaciju performansi i re-evaluaciju.
Pribor se smatra in vitro dijagnostičkim medicinskim sredstvom sam po sebi. Zato se sistem klasifikacije propisan Prilogom 2. Aneks II podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva jednako primenjuje i na pribor.
1.1. Tumačenje Priloga 2. Aneks II Lista A podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva
1.1.1. Tumačenje izraza "marker infekcije"
Lista A Aneks II uključuje "reagense i proizvode reagenasa uključujući povezane kalibratore i kontrolne materijale za detekciju, potvrdu i kvantifikaciju u humanim uzorcima markera za HIV infekcije (HIV 1 i 2), HTLV I i II i hepatitis B, C i D".
Čini se neophodnim razjasniti značenje reči: "markeri infekcija".
"Marker infekcija" je supstanca koja može da bude određena, odnosno objektivno merena i indikator je procesa infektivne bolesti. Ciljni marker može da bude biohemijski entitet, genetički profil, nukleinska kiselina, antigen, antitelo, virus, bakterija ili druga supstanca.
1.1.2. Razjašnjenje "retke" krvne grupe i podgrupe
Aneks II Lista A uključuje reagense za određivanje krvnih grupa ABO sistema, Rezus-faktor Rh (C, c, D, E, e) i anti-Kell,
Postavlja se pitanje obima pokrivenih medicinskih sredstava i reagenasa i posebno takozvanih "retkih" krvnih grupa i podgrupa.
Lista A odnosi se na: "Reagense i proizvode reagenasa uključujući povezane kalibratore i kontrolne materijale za određivanje sledećih krvnih grupa: ABO sistem, Rezus-faktor Rh (C, c, D, E, e) i anti-Kell.
Upotreba reči: "sistem" može da dovede do zabune.
Tabela u nastavku definiše reagense i medicinska sredstva koji su uključeni u Aneks II Lista A. Ti reagensi se upotrebljavaju za rutinsko određivanje ABO, Rh i K tipova.
TABELA 1 - Reagensi pokriveni Aneksom II Lista A |
Reagensi i medicinska sredstva koji su |
Odgovarajući antigen - ISBT nomenklatura |
ABO Sistem |
Anti-A |
ABO1 |
Rezus-faktor (C, c, D, E, e) |
Anti-D |
RH1 |
Anti-Kell |
Anti-K |
K1 |
* |
Reagensi i medicinska sredstva koji su obuhvaćeni: ova kolona odnosi se samo na nazive markera zasnovanih na antitelo/antigen testovima i ne znači isključivanje medicinskih sredstava koja primenjuju druge tehnologije za određivanje ABO sistema, Rezus-faktor (C, c, D, E, e) i Anti-Kell. |
Drugi antigeni, podgrupe i varijacije ovih sistema su od malog značaja u transfuziji. Zato reagensi za karakterizaciju ovih antigena nisu uključeni u Aneks II. Reagensi/medicinska sredstva za grupisanje krvi koji nisu navedeni u Aneksu II regulisani su kao ostala in vitro dijagnostička medicinska sredstva.
1.2. Tumačenje Aneksa II, Lista B
1.2.1. Klasifikacija in vitro dijagnostičkih medicinskih sredstava za detekciju hlamidije
Aneks II Lista B upućuje na hlamidiju kao na humanu infekciju.
Ne pravi se razlika između vrsta, jednostavno se propisuje "za određivanje sledećih humanih infekcija: citomegalovirus, hlamidija": - reagensi i proizvodi reagenasa, uključujući povezane kalibratore i kontrolne materijale za određivanje sledećih humanih infekcija: citomegalovirus, hlamidija.
Zbog taksonomske reklasifikacije hlamidije, bivše vrste Chlamydia pneumoniae, Chlamydia pecorum i Chlamydia psittaci su premeštene u novi rod Chlamydophila. Izraz "hlamidija" u Aneksu II Liste B treba razumeti kao uključivanje gore pomenutih vrsta iz roda Chlamydophila i roda Chlamydia.
1.2.2. Klasifikacija in vitro dijagnostičkih kitova za merenje parametara koji mogu da se koriste za procenu rizika od trizomije 21
Proizvođač može da izabere da stavi na tržište kit namenjen za merenje parametara koji mogu da se koriste za procenu rizika od trizomije 21, kao što su AFP, hCG, hCG-beta, estriol i PAPP-A, bez predviđene namene za procenu rizika od trizomije 21.
U tom slučaju takvi kitovi nisu namenjeni za procenu rizika od trizomije 21 i informacije koje se tiču izmerenih parametara za procenu rizika od trizomije 21 neće biti uključene u uputstva za upotrebu. Ti kitovi klasifikuju se kao ostala in vitro dijagnostička medicinska sredstva i stavljaju se na tržište u skladu sa Prilogom 2. Aneks III podzakonskog propisa kojim se uređuju osnovni zahtevi za medicinska sredstva. Postignut je konsenzus da u se tom slučaju u uputstvu ili na pakovanju navodi: "ovaj kit NIJE namenjen za procenu rizika od trizomije 21".
Kao dalji vodič za ovo pitanje može da se koristi izjava konsenzusa "Zahtevi za in vitro dijagnostičke kitove za merenje parametara koji mogu da se koriste za procenu rizika od trizomije 21" dostupna na internet stranici Evropske komisije (Requirements for in vitro diagnostic kits measuring parameters which can be used for evaluating the risk of trisomy 21).