SMERNICE

DOBRE KLINIČKE PRAKSE

("Sl. glasnik RS", br. 65/2025)

I UVOD

Dobra klinička praksa (Good Clinical Practice, u daljem tekstu: GCP) je međunarodni, etički, naučni i standard kvaliteta za sprovođenje kliničkih ispitivanja koja uključuju ljudske ispitanike. Sprovođenje kliničkog ispitivanja u skladu sa ovim standardom obezbeđuje garanciju da su prava, bezbednost i dobrobit ispitanika zaštićeni; i u skladu sa principima koji potiču iz Helsinške deklaracije; i da su rezultati kliničkog ispitivanja pouzdani. Izraz "sprovođenje ispitivanja" u ovom dokumentu obuhvata procese od planiranja do izveštavanja, uključujući planiranje, pokretanje, sprovođenje, evidentiranje, nadzor, procenu, analizu, i aktivnosti izveštavanja prema potrebi.

Cilj ove Smernice GCP je da obezbedi jedinstven standard za olakšavanje uzajamnog prihvatanja podataka kliničkih ispitivanja od strane nadležnih regulatornih organa/tela zemalja članica ICH.

Ova smernica se zasniva na ključnim konceptima navedenim u ICH E8(R1) Opšta razmatranja za kliničke studije, što uključuje negovanje kulture kvaliteta i proaktivno dizajniranje kvaliteta u kliničkim ispitivanjima i planiranju razvoja lekova, identifikovanje faktora kritičnih za kvalitet ispitivanja, angažovanje zainteresovanih strana, po potrebi, i korišćenje proporcionalnog pristupa zasnovanog na riziku.

Klinička ispitivanja se veoma razlikuju po obimu, složenosti i troškovima. Pažljiva procena kritičnih faktora za kvalitet uključenih u svako kliničko ispitivanje i rizika povezanih sa ovim faktorima pomoći će da se obezbedi efikasnost fokusiranjem na aktivnosti ključnim za postizavanje ciljeva kliničkog ispitivanja.

Obim smernice

Ova smernica se primenjuje na intervencijska klinička ispitivanja ispitivanih lekova navedenih u zahtevu za odobrenje regulatornim organima/telima. Principi GCP u ovoj smernici mogu takođe biti primenljivi i na druga intervencijska klinička ispitivanja ispitivanih proizvoda koji nisu navedeni u zahtevu za dobijanje odobrenja u skladu sa lokalnim regulatornim propisima.

Prilozi pružaju osnovu za odgovarajuće tumačenje i primenu principa i stoga ih treba na odgovarajući način razmotriti; međutim, mogu se razmotriti različiti pristupi odredbama Priloga pod uslovom da su opravdani i da se postiže predviđena svrha primene principa.

Ova smernica podstiče pristup koji se zasniva na riziku i koji je proporcionalan sprovođenju kliničkog ispitivanja.

Struktura smernice

Ova ICH GCP Smernica se sastoji od Principa i Priloga koji dopunjavaju principe, specifičnim detaljima za različite vrste kliničkih ispitivanja. Principi su namenjeni da se primenjuju na sve vrste kliničkih ispitivanja i okruženja i da ostanu relevantni sa tehnološkim i metodološkim napretkom. Principi navedeni u ovoj smernici mogu biti zadovoljeni korišćenjem različitih pristupa i treba ih primeniti u skladu sa nameravanom svrhom kliničkog ispitivanja.

Prilog 1, uključujući i njegove dodatke, ima za cilj da pruži informacije o tome kako se Principi mogu na odgovarajući način primeniti na klinička ispitivanja. Dodatni prilozi se mogu razviti kako bi se odgovorilo na potrebe zainteresovanih strana i radilo na novim inovacijama u dizajnu i sprovođenju ispitivanja. Ovu smernicu treba čitati zajedno sa drugim ICH smernicama relevantnim za dizajn i sprovođenje kliničkih ispitivanja, uključujući multiregionalna ispitivanja.

Rečnik termina

Neželjeni događaj (Adverse Event, AE)

Bilo koja neželjena medicinska pojava kod ispitanika koji je dobijao ispitivani proizvod. Neželjeni događaj ne mora nužno da ima uzročnu vezu sa terapijskim tretmanom.

Neželjena reakcija na lek (Adverse Drug Reaction, ADR)

- U kliničkom iskustvu pre odobravanja za stavljanje leka u promet, za novi ispitivani proizvod ili njegovu novu upotrebu (posebno zato što terapeutska doza(e) nije utvrđena): neželjena reakcija je svaki nepovoljan i neželjeni odgovor, kao što su znak (npr. laboratorijski rezultati), simptom ili bolest u vezi sa bilo kojom dozom leka kada je uzročna veza između leka i neželjenog događaja razumna mogućnost. Nivo sigurnosti u povezanost neželjene reakcije sa ispitivanim proizvodom će varirati. Ako se sa visokim nivoom sigurnosti sumnja da je ADR povezan sa medicinskim proizvodom, ADR treba uvrstiti u referentne informacije o bezbednosti (RSI) i/ili Brošuru za istraživača (IB).

- Za lekove koji su u prometu: odgovor na lek koji je štetan i nenameran i koji se javlja u dozama koje se uobičajeno koriste kod ljudi za profilaksu, dijagnozu ili terapiju bolesti ili za modifikaciju fiziološke funkcije.

(Pogledati ICH E2A Upravljanje podacima o kliničkoj bezbednosti: Definicije i standardi za ubrzano izveštavanje.)

Ozbiljan neželjeni događaj (Serious Adverse Event, SAE)

Bilo koja neželjena medicinska pojava se smatra ozbiljnom pri bilo kojoj dozi leka, ako:

- rezultira smrću,

- ugrožava život,

- zahteva hospitalizaciju ili produženje postojeće hospitalizacije,

- dovodi do trajnog ili značajnog invaliditeta/nesposobnosti, ili

- predstavlja kongenitalnu anomaliju / urođeni efekt.

(videti ICH E2A)

Važan medicinski događaj koji možda nije odmah opasan po život ili koji ne dovodi do smrti ili hospitalizacije, ali koji može da ugrozi ispitanika ili koji može da zahteva intervenciju radi sprečavanja ozbiljnih ishoda (videti ICH E2A i E19) treba generalno smatrati ozbiljnim neželjenim događajem.

Sumnja na neočekivanu ozbiljnu neželjenu reakciju (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR)

Neželjena reakcija koja ispunjava tri kriterijuma: sumnjiva, neočekivana i ozbiljna.

- sumnja: Postoji razumna mogućnost da je lek izazvao neželjenu reakciju.

- neočekivano: Neželjena reakcija, čija priroda ili ozbiljnost nije u skladu sa relevantnim informacijama o proizvodu (npr. Brošura za istraživača ili alternativni dokumenti u skladu sa važećim regulatornim propisima; videti RSI).

- ozbiljno: Videti definiciju za SAE.

Ugovor/sporazum

Dokument ili više dokumenata koji opisuju detalje bilo kakvih aranžmana o delegiranju ili prenosu, distribuciji i/ili podeli aktivnosti i, kada postoje, o finansijskim pitanjima između dve ili više strana. Sporazum može biti u formi ugovora. Protokol može da posluži kao osnova sporazuma.

Primenljivi regulatorni propisi

Bilo koji zakon(i) i propis(i) koji se odnose na sprovođenje kliničkih ispitivanja ispitivanih proizvoda.

Saglasnost (Assent)

Afirmativni pristanak maloletnog lica da učestvuje u kliničkom ispitivanju. Odsustvo jasnog izražavanja slaganja ili neslaganja ne treba tumačiti kao pristanak.

Odit

Sistematska i nezavisna procena aktivnosti i dokumenta u vezi sa kliničkim ispitivanjem koje je izvršio sponzor, pružalac usluga (uključujući ugovornu istraživačku organizaciju (CRO)) ili institucija kako bi se utvrdilo da li su procenjene aktivnosti u vezi sa kliničkim ispitivanjem sprovedene, kao i da li su podaci zabeleženi, analizirani i tačno prijavljeni u skladu sa protokolom, primenljivim standardnim operativnim procedurama (SOP), dobrom kliničkom praksom (GCP) i primenljivim regulatornim propisima.

Sertifikat odita

Izjava kojom oditor potvrđuje da je izvršen odit.

Izveštaj odita

Zapis koji opisuje sprovođenje i rezultate odita.

Istorija izmena (Audit Trail)

Zapisi metapodataka koji omogućavaju odgovarajuću procenu toka događaja prikupljanjem detalja o radnjama (ručnim ili automatizovanim) koje se izvode u vezi sa prikupljanjem informacija i podataka i, gde je primenljivo, sa aktivnostima u kompjuterizovanim sistemima. Istorija izmena treba da pokaže aktivnosti, početni unos i promene u poljima ili evidenciji podataka, ko, kada, i gde je primenljivo, zašto. U kompjuterizovanim sistemima, istorija izmena treba da bude sigurna, kompjuterski generisana i vremenski označena.

Zaslepljivanje/maskiranje

Procedura u kojoj jedna ili više strana u kliničkom ispitivanju nemaju saznanje o pripadnosti ispitanika terapijskim grupama. Jednostruko zaslepljivanje obično znači da ispitanik(ci) nema saznanje o pripadnosti terapijskoj grupi, a dvostruko zaslepljivanje se obično odnosi na ispitanika(e) i istraživača(e) i, ako je prikladno, drugo osoblje na mestu kliničkog ispitivanja ili osoblje sponzora koji nemaju saznanje o pripadnosti ispitanika terapijskim grupama.

Obrazac izveštaja o slučaju / Test lista (Case Report Form, CRF)

Sredstvo za prikupljanje podataka dizajnirano za evidentiranje informacija koje se zahtevaju protokolom i koje istraživač treba da prijavi sponzoru o svakom ispitaniku (pogledati definiciju za Sredstvo za prikupljanje podataka).

Overena kopija

Kopija (bez obzira na vrstu medija koji se koristi) originalnog zapisa koji je verifikovan (tj. datiranim potpisom ili generisanjem putem validiranog procesa) da ima identične informacije kao original, uključujući relevantne metapodatke, gde je primenljivo.

Kliničko ispitivanje

Bilo koje intervencijsko ispitivanje na ljudima sa ciljem utvrđivanja ili verifikacije kliničkih, farmakoloških i/ili drugih farmakodinamskih efekata ispitivanog proizvoda; i/ili identifikovanja svake neželjene reakcije na ispitivani proizvod(e); i/ili proučavanja resorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja ispitivanog(ih) proizvoda u cilju utvrđivanja njegove bezbednosti i/ili efikasnosti.

Izveštaj o kliničkom ispitivanju/Izveštaj o kliničkoj studiji (Clinical Study Report, CSR)

Dokumentovani opis kliničkog ispitivanja bilo kog ispitivanog proizvoda koje je sprovedeno na ljudima, u kojem su u klinički i statistički opis, prezentacije i analize u potpunosti integrisani u jedan izveštaj (pogledati ICH E3 Struktura i sadržaj izveštaja o kliničkim studijama).

Komparator

Ispitivani proizvod ili registrovani lek (tj. aktivna kontrola), placebo ili standardna terapija koja se koristi za upoređivanje u kliničkom ispitivanju.

Usaglašenost (u vezi sa kliničkim ispitivanjima)

Pridržavanje zahteva u vezi sa kliničkim ispitivanjem, GCP zahteva i važećih regulatornih propisa.

Poverljivost

Sprečavanje otkrivanja informacija koje su vlasništvo sponzora ili identiteta ispitanika ili njihovih poverljivih informacija drugim licima osim ovlašćenim.

Istraživač koordinator

Istraživač odgovoran za koordinaciju istraživača na različitim mestima kliničkog ispitivanja koja učestvuju u multicentričnom kliničkom ispitivanju.

Validacija kompjuterizovanih sistema

Proces utvrđivanja i dokumentovanja da se specifični zahtevi za kompjuterizovani sistem mogu dosledno ispunjavati od njegovog dizajna do stavljanja sistema van upotrebe ili prelaska na novi sistem. Pristup validaciji treba da se zasniva na proceni rizika koja uzima u obzir nameravanu upotrebu sistema i njegov potencijal da utiče na zaštitu ispitanika i pouzdanost rezultata ispitivanja.

Ugovorna istraživačka organizacija (Contract Research Organization, CRO)

Pravno ili fizičko lice koje sklapa ugovor sa sponzorom kliničkog ispitivanja leka, na osnovu koga preuzima od sponzora kliničkog ispitivanja sva ovlašćenja u kliničkom ispitivanju leka ili deo ovlašćenja u kliničkom ispitivanju leka, s tim da je odgovorna za preneta ovlašćenja u sprovođenju kliničkog ispitivanja leka.

Sredstvo za prikupljanje podataka (Data Acquisition Tool, DAT)

Papirno ili elektronsko sredstvo dizajnirano za prikupljanje podataka i povezanih metapodataka od autora podataka u kliničkom ispitivanju u skladu sa protokolom i za podnošenje podataka sponzoru.

Autor podataka može biti čovek (npr. ispitanik ili članovi istraživačkog tima), mašina (npr. nosivi uređaji i senzori) ili računarski sistem pomoću kojeg je izvršen elektronski prenos podataka iz jednog sistema u drugi (npr. ekstrakcija podataka iz elektronskog zdravstvenog kartona ili laboratorijskog sistema).

Primeri DAT-a uključuju, ali nisu ograničeni na CRF, tehnologije interaktivnog odgovora (IRT), procene kliničkih ishoda (COA), uključujući ishode prijavljene od strane pacijenata (PRO) i nosivih uređaja, bez obzira na korišćeni medij.

Integritet podataka

Integritet podataka podrazumeva stepen do kojeg podaci ispunjavaju ključne kriterijume za pripisivost, čitljivost, pravovremenost, autentičnost, tačnost, kompletnost, sigurnost i pouzdanost tako da su podaci pogodni za svrhu.

Direktan pristup

Dozvola za pregled, analizu i verifikaciju zapisa koji su važni za procenu kliničkog ispitivanja i može se obavljati na licu mesta ili na daljinu. Svaka strana (npr. domaći i strani regulatorni organi/tela, monitori i oditori sponzora) koja ima pravo na direktan pristup treba da preduzme razumne mere predostrožnosti u okviru ograničenja primenljivih regulatornih propisa kako bi sačuvala poverljivost identiteta ispitanika i njihovih podataka i informacija koje su vlasništvo sponzora.

Osnovni zapisi

Osnovni zapisi su dokumenti i podaci (i relevantni metapodaci), u bilo kom formatu, povezani sa kliničkim ispitivanjem koji olakšavaju tekuće upravljanje kliničkim ispitivanjem i u celini omogućavaju evaluaciju korišćenih metoda, faktore koji utiču na kliničko ispitivanje i radnje preduzete tokom njegovog sprovođenja kako bi se utvrdila pouzdanost dobijenih rezultata ispitivanja i verifikaciju da je ispitivanje sprovedeno u skladu sa GCP i važećim regulatornim propisima (videti Dodatak C).

Dobra klinička praksa (Good Clinical Practice, GCP)

Standard za planiranje, pokretanje, sprovođenje, evidentiranje, nadzor, evaluaciju, analizu i izveštavanje o kliničkim ispitivanjima kojim se obezbeđuje sigurnost da su podaci i prijavljeni rezultati pouzdani i da su prava, bezbednost i dobrobit ispitanika zaštićeni.

Nepristrasni svedok

Osoba nezavisna od ispitivanja na koju ljudi uključeni u kliničko ispitivanje ne mogu neprimereno uticati, koja prisustvuje procesu davanja informisanog pristanka ukoliko ispitanik ili njegov zakonski zastupnik ne može da čita, i koja čita obrazac za informisani pristanak i sve druge dokumentovane informacije dostavljene ili pročitane ispitaniku i/ili njegovom zakonskom zastupniku.

Nezavisni komitet za monitoring podataka (Independent Data-Monitoring Committee, IDMC)

Nezavisni komitet za monitoring podataka (npr. odbor za monitoring bezbednosti podataka) koji može da formira sponzor u cilju periodične procene sprovođenja kliničkog ispitivanja, podataka o bezbednosti i relevantnoj efikasnosti i koji daje preporuku sponzoru da li da nastavi, izmeni ili prekine kliničko ispitivanje.

Informisani pristanak

Proces kojim ispitanik ili njegov zakonski zastupnik dobrovoljno potvrđuje svoju spremnost da učestvuje u kliničkom ispitivanju nakon što je prethodno informisan i kada mu je pružena prilika da razgovara o svim aspektima ispitivanja koji su od značaja za donošenje odluke o učešću u kliničkom ispitivanju. Mogu se koristiti različiti pristupi pružanja informacija i diskusije o ispitivanju. Ovo može uključivati, na primer, obezbeđivanje teksta u različitim formatima, slike i video zapisi i korišćenje telefonskih ili video konferencija sa članovima istraživačkog tima. Informisani pristanak se dokumentuje putem pisanog (papirnog ili elektronskog), potpisanog i datiranog obrasca informisanog pristanka. Pribavljanje informisanog pristanka na daljinu se može razmotriti kada je to prikladno.

Inspekcija

Postupak nadležnog regulatornog(ih) organa/tela kojim se sprovodi službeni pregled dokumenata, objekata, zapisa i svih drugih resursa za koje nadležni autoritet(i) smatra da su povezani sa kliničkim ispitivanjem i kojima se može pristupiti na mestu kliničkog ispitivanja, u objektima sponzora i/ili pružaoca usluga (uključujući CRO) ili u drugim odgovarajućim ustanovama za koje nadležni autoritet smatra da je potrebno. Neki aspekti inspekcije se mogu obaviti na daljinu.

Ustanova

Bilo koja javna ili privatna zdravstvena ustanova u kojoj se sprovodi kliničko ispitivanje.

Institucionalni odbor za pregled (Institutional Review Board, IRB)/Nezavisni etički odbor (Independent Ethics Committee, IEC)

Nezavisno telo (revizijski odbor ili komitet, institucionalni, regionalni, nacionalni ili nadnacionalni) sastavljeno od medicinskih stručnjaka i nemedicinskih članova čija je odgovornost da obezbede zaštitu prava, bezbednost i dobrobit ljudskih ispitanika uključenih u kliničko ispitivanje i da obezbede javnu garanciju te zaštite, između ostalog, razmatranjem i odobravanjem/davanjem pozitivnog mišljenja na protokol ispitivanja, podobnost istraživača, objekata i metoda i materijala koji će se koristiti za dobijanje i dokumentovanje informisanog pristanka ispitanika. Pravni status, sastav, funkcija, operacije i regulatorni propisi koji se odnose na IRB/IEC mogu se razlikovati od zemlje do zemlje, ali bi trebalo da omoguće IRB/IEC da deluje u saglasnosti sa GCP kao što je opisano u ovoj smernici.

Periodični izveštaj o kliničkom ispitivanju/kliničkoj studiji

Periodični izveštaj o rezultatima i njihovoj proceni na osnovu analiza izvršenih u toku kliničkog ispitivanja.

Ispitivani proizvod

Farmaceutski oblik aktivnog sastojka koji se ispituje ili placebo koji se koristi za za poređenje u kliničkom ispitivanju, uključujući lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet kada se koristi ili sastavlja (formuliše ili pakuje) na način različit od odobrenog oblika, ili kada se koristi za neodobrenu indikaciju, ili kada se koristi za dobijanje dodatnih informacija o odobrenoj upotrebi.

Istraživač

Osoba odgovorna za sprovođenje kliničkog ispitivanja, kao i za ispitanike za koje to lice ima odgovornost tokom sprovođenja kliničkog ispitivanja. Ako ispitivanje sprovodi tim pojedinaca, istraživač je odgovorni vođa tog tima i može se nazvati glavnim istraživačem. Kada se u ovoj smernici navodi istraživač/ustanova, to znači očekivanje da bude primenljivo na istraživača i/ili ustanovu/instituciju u nekim regionima. Kada to zahtevaju primenljivi regulatorni propisi, "istraživač" treba da se čita kao "istraživač i/ili ustanova".

Brošura za istraživača (Investigator’s Brochure, IB)

Kompilacija kliničkih i pretkliničkih podataka o ispitivanom(im) proizvodu(ima) koji su relevantni za proučavanje ispitivanog(ih) proizvoda na ljudima (videti Dodatak A).

Mesto kliničkog ispitivanja

Lokacija(e) na kojoj se sprovode i/ili koordiniraju aktivnosti u vezi sa kliničkim ispitivanjem pod nadzorom istraživača/zdravstvene ustanove.

Zakonski zastupnik

Pojedinac ili pravno ili drugo telo ovlašćeno prema važećem zakonu da, u ime potencijalnog ispitanika, da pristanak za učešće u kliničkom ispitivanju. Kada zakonski zastupnik daje pristanak u ime potencijalnog ispitanika, aktivnosti koje se odnose na proces davanja pristanka (i ponovni pristanak, ako je primenljivo) kao i, kada je relevantno, aktivnosti povezane sa povlačenjem pristanka opisane u ovoj smernici, primenljive su na zakonskog zastupnika ispitanika.

Metapodaci

Kontekstualne informacije potrebne za razumevanje datog elementa podataka. Metapodaci su strukturirane informacije koje opisuju, objašnjavaju ili na drugi način olakšavaju preuzimanje, korišćenje ili upravljanje podacima. Za potrebe ove smernice, relevantni metapodaci su oni koji su potrebni da bi se omogućila odgovarajuća evaluacija sprovođenja kliničkog ispitivanja.

Monitoring

Postupak nadgledanja napretka sprovođenja kliničkog ispitivanja i potvrđivanja da se kliničko ispitivanje sprovodi, dokumentuje i izveštava u skladu sa protokolom, SOP-ovima, GCP i važećim regulatornim propisima.

Plan monitoringa

Dokument koji opisuje strategiju, metode, odgovornosti i zahteve za monitoring kliničkog ispitivanja.

Izveštaj monitoringa

Dokumentovani izveštaj o aktivnostima monitoringa na mestu kliničkog ispitivanja i/ili o centralizovanom monitoringu.

Multicentrično ispitivanje

Kliničko ispitivanje sprovedeno prema jedinstvenom protokolu na više od jednog mesta kliničkog ispitivanja.

Pretklinička ispitivanja

Biomedicinske studije koje se ne sprovode na ljudima.

Protokol

Dokument koji opisuje ciljeve, dizajn, metodologiju, statistička razmatranja i organizaciju kliničkog ispitivanja. Protokol obično daje i pozadinu i obrazloženje za ispitivanje, ili oni mogu biti navedeni u drugim dokumentima na koje se poziva protokol. U ICH GCP Smernici, termin "protokol" se odnosi na protokol i amandmane protokola.

Amandman protokola

Dokumentovani opis promene(a) protokola.

Obezbeđenje kvaliteta (Quality Assurance, QA)

Sve one planirane i sistematske radnje koje se uspostavljaju da obezbede da se kliničko ispitivanje sprovodi, podaci generišu i dokumentuju (beleže), kao i da se izveštavanje vrši u skladu sa GCP i važećim regulatornim propisima.

Kontrola kvaliteta (Quality Control, QC)

Operativne tehnike i aktivnosti preduzete da bi se potvrdilo da su ispunjeni zahtevi za kvalitet aktivnosti u vezi sa ispitivanjem.

Randomizacija

Proces namernog uključivanja elementa slučajnosti prilikom svrstavanja ispitanika po grupama koje dobijaju različitu terapiju, sa ciljem da se smanji pristrasnost.

Referentne informacije o bezbednosti (Relevant Safety Information, RSI)

Sadrži kumulativnu listu neželjenih reakcija koje se očekuju za ispitivani proizvod koji se daje ispitanicima u kliničkom ispitivanju. RSI je uključen u Brošuru za istraživača ili alternativne dokumente u skladu sa važećim regulatornim propisima. Za više informacija o RSI pogledati Izveštaj o ažuriranju bezbednosti razvoja ICH E2F.

Regulatorni organi/tela

Organi/tela koji imaju ovlašćenja da regulišu, uključujući one koji pregledaju dostavljene protokole i kliničke podatke, kao i one koji sprovode inspekcije. Ova tela se ponekad nazivaju nadležnim organima.

Pružalac usluga

Osoba ili organizacija (komercijalna, akademska ili druga) koja pruža uslugu za koju je odgovoran sponzor ili istraživač za obavljanje aktivnosti u vezi sa kliničkim ispitivanjem.

Potpis

Jedinstveni znak, simbol ili unos koji je, kao izraz svoje volje, izvršio, potvrdio ili autorizovao pojedinac, u skladu sa važećim regulatornim propisima i/ili praksom, i koji obezbeđuje autentičnost potpisnika (tj. obezbeđuje visok stepen sigurnosti da je zapis potpisao potpisnik koji na to polaže pravo). Potpis može biti ručni ili elektronski.

Izvorna dokumentacija

Originalni dokumenti ili podaci (uključujući relevantne metapodatke) ili overene kopije originalnih dokumenata ili podataka, bez obzira na korišćeni medij. Ovo može uključivati medicinske/zdravstvene kartone/beleške/karte ispitanika; podatke koje su dali/uneli ispitanici (npr. rezultati elektronski prijavljeni od strane pacijenata (ePRO)); zapisi zdravstvenih radnika iz apoteka, laboratorija i drugih zdravstvenih ustanova uključenih u kliničko ispitivanje; kao i podatke iz automatizovanih instrumenata, kao što su nosivi uređaji i senzori.

Sponzor

Pojedinac, kompanija, ustanova ili organizacija koja preuzima odgovornost za pokretanje, upravljanje i aranžmane finansiranja kliničkog ispitivanja. Kliničko ispitivanje može imati jednog ili više sponzora kada je to dozvoljeno regulatornim propisima. Svi sponzori imaju obaveze koje su za sponzora navedene u ovoj smernici. U skladu sa primenljivim regulatornim propisima, sponzori mogu da odluče da se u dokumentovanom sporazumu navedu njihove odgovarajuće pojedinačne odgovornosti. Kada dokumentovani sporazum ne precizira kojem sponzoru se pripisuje određena odgovornost, ta odgovornost leži na svim sponzorima.

Sponzor - istraživač

Pojedinac koji i pokreće i sprovodi kliničko ispitivanje, sam ili sa drugima, i pod čijim se neposrednim nadzorom ispitivani proizvod daje, izdaje ili koristi od strane ispitanika. Ovaj termin podrazumeva samo pojedinca (npr. ne uključuje korporaciju ili agenciju). Obaveze sponzora - istraživača obuhvataju i obaveze sponzora i obaveze istraživača.

Standardne operativne procedure (Standard Operating Procedures, SOP)

Detaljna, pisana uputstva za postizanje ujednačenosti obavljanja određene aktivnosti.

Podistraživač

Svaki pojedinačni član istraživačkog tima koji je imenovan i pod nadzorom istraživača da izvrši ključne aktivnosti vezane za kliničko ispitivanje i/ili da donese važne odluke u vezi sa kliničkim ispitivanjem (npr. saradnici, specijalizanti, istraživači - saradnici).

Ispitanik (učesnik u kliničkom ispitivanju)

Pojedinac koji učestvuje u kliničkom ispitivanju od koga se očekuje da dobije ispitivani proizvod(e) ili će biti u kontrolnoj grupi.

Identifikaciona šifra ispitanika

Jedinstveni identifikator koji se dodeljuje svakom ispitaniku radi zaštite identiteta ispitanika i koristi se umesto imena ispitanika kada istraživač prijavljuje neželjene događaje i/ili druge podatke u vezi sa kliničkim ispitivanjem.

Vulnerabilni ispitanici

Pojedinci na čiju spremnost da volontiraju u kliničkom ispitivanju mogu neopravdano da utiču njihova očekivanja, opravdana ili ne, koristi od učešća ili negativne reakcije od strane nadređenih lica u slučaju odbijanja da učestvuju. Primeri su članovi grupe sa hijerarhijskom strukturom, kao što su studenti medicine, farmacije, stomatologije i medicinskih sestara; podređeno bolničko i laboratorijsko osoblje; zaposleni u farmaceutskoj industriji; pripadnici vojske; i zatvorenici. Ostale vulnerabilne ispitanike mogu da čine osobe u staračkim domovima, nezaposleni ili siromašne osobe, pacijenti u urgentnim stanjima, pripadnici etničkih manjina, beskućnici, nomadi, izbeglice, maloletnici i osobe koje nisu u stanju da daju pristanak.

II PRINCIPI ICH GCP

Klinička ispitivanja su fundamentalni deo kliničkih istraživanja koji podržava razvoj novih lekova ili upotrebu postojećih lekova. Dobro osmišljena i sprovedena klinička ispitivanja pomažu u odgovoru na ključna pitanja u zdravstvu i razvoju lekova. Njihovi rezultati su od suštinskog značaja za donošenje zdravstvenih odluka zasnovanih na dokazima. Klinička ispitivanja neadekvatnog dizajna i/ili loše sprovedena ispitivanja mogu ugroziti bezbednost ispitanika, dati neadekvatne ili nepouzdane rezultate i neetična su. Takva ispitivanja uzaludno troše resurse i napore i vreme istraživača i ispitanika.

Principi GCP su dizajnirani tako da budu fleksibilni i primenljivi na širok spektar kliničkih ispitivanja. Ova smernica, zajedno sa ICH E8(R1), podstiče promišljeno razmatranje i planiranje za rešavanje specifičnih i potencijalno jedinstvenih aspekata pojedinačnog kliničkog ispitivanja. Ovo uključuje procenu karakteristika ispitivanja, kao što su elementi dizajna, ispitivani proizvod koji se ocenjuje, zdravstveno stanje koje se razmatra, karakteristike ispitanika, okruženje u kome se kliničko ispitivanje sprovodi i vrsta podataka koji se prikupljaju. Za svako kliničko ispitivanje potrebno je pažljivo razmatranje faktora relevantnih za obezbeđivanje kvaliteta ispitivanja.

Principi imaju za cilj da podrže efikasne pristupe dizajniranju i sprovođenju kliničkog ispitivanja. Na primer, digitalne zdravstvene tehnologije, kao što su nosivi uređaji i senzori, mogu proširiti moguće pristupe ispitivanju. Takve tehnologije se mogu ugraditi u postojeću infrastrukturu zdravstvene zaštite i omogućiti korišćenje različitih relevantnih izvora podataka u kliničkim ispitivanjima. Ovo će pomoći u održavanju usklađenosti kliničkih ispitivanja sa naprednim naučnim dostignućima i tehnološkim razvojem. Upotreba tehnologije u sprovođenju kliničkih ispitivanja treba da bude prilagođena karakteristikama ispitanika i određenom dizajnu ispitivanja. Ova smernica treba da bude neutralna kako bi se omogućila upotreba različitih tehnologija.

Dizajn i sprovođenje kliničkog ispitivanja može biti podržano dobijanjem sugestija zainteresovanih strana, kao što su pacijenti i njihove zajednice, grupe za zastupanje pacijenata i zdravstveni radnici. Njihov doprinos može pomoći da se smanji nepotrebna složenost, poboljša izvodljivost i poveća verovatnoća značajnih ishoda ispitivanja. Upotreba inovativnih dizajna i tehnologija ispitivanja može omogućiti uključivanje šire i raznovrsnije populacije ispitanika i na taj način proširiti primenljivost ishoda ispitivanja.

Klinička ispitivanja treba da budu osmišljena tako da se zaštite prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i da obezbede pouzdanost rezultata. Treba da se primeni pristup "kvalitet kroz dizajn" da bi se identifikovali ključni faktori (tj. podaci i procesi) za obezbeđivanje kvaliteta ispitivanja i rizici koji ugrožavaju integritet tih faktora i na kraju pouzdanost rezultata ispitivanja. Procesi kliničkog ispitivanja i strategije za smanjenje rizika koje se primenjuju da bi se podržalo sprovođenje ispitivanja treba da budu proporcionalni važnosti podataka koji se prikupljaju i rizicima za bezbednost ispitanika kao i pouzdanosti rezultata ispitivanja. Dizajn kliničkog ispitivanja treba da bude operativno izvodljiv i da se izbegne nepotrebna složenost.

Sveobuhvatni principi obezbeđuju fleksibilan okvir za sprovođenje kliničkih ispitivanja. Oni su strukturirani tako da pružaju smernice tokom životnog ciklusa kliničkog ispitivanja. Ovi principi su primenljivi na ispitivanja u kojima učestvuju ispitanici. Principi su međusobno zavisni i treba ih razmotriti u celosti kako bi se obezbedilo etičko sprovođenje ispitivanja i pouzdani rezultati.

1. Klinička ispitivanja treba da se sprovode u skladu sa etičkim principima koji potiču iz Helsinške deklaracije i koji su u skladu sa GCP i važećim regulatornim propisima. Klinička ispitivanja treba da budu osmišljena i sprovedena na način koji obezbeđuje prava, bezbednost i dobrobit ispitanika.

1.1. Prava, bezbednost i dobrobit ispitanika su najvažniji faktori i treba da imaju prednost nad interesima nauke i društva.

1.2. Bezbednost ispitanika treba da se preispita na vreme čim postanu dostupne nove informacije o bezbednosti koje bi mogle da utiču na bezbednost ispitanika, njihovu spremnost da nastave sa ispitivanjem ili sprovođenje ispitivanja.

1.3. Predvidljive rizike i neprijatnosti treba odmeriti u odnosu na očekivane koristi za pojedinačne ispitanike i društvo. Kliničko ispitivanje treba započeti i nastaviti samo ako očekivane koristi opravdavaju poznate i očekivane rizike.

1.4. Prilikom dizajniranja kliničkog ispitivanja, naučni cilj i svrhu treba pažljivo razmotriti kako se ne bi nepotrebno isključile određene populacije ispitanika. Kako bi se omogućilo generalizovanje rezultata na širu populaciju, proces odabira ispitanika treba da bude reprezentativan za ciljne populacione grupe koje mogu da imaju koristi od ispitivanog proizvoda nakon što isti bude odobren,. Određena ispitivanja (npr. rana faza, ispitivanja dokaza o konceptu, studije bioekvivalencije) možda neće zahtevati tako heterogenu populaciju.

1.5. Lekar ili, kada je primenljivo, stomatolog (ili drugi kvalifikovani zdravstveni radnici u skladu sa lokalnim regulatornim propisima) ima opštu odgovornost za pružanje zdravstvene zaštite u vezi sa kliničkim ispitivanjem i medicinske odluke donete u ime ispitanika; međutim, praktične interakcije i pružanje zdravstvene zaštite i donošenje odluka mogu da sprovode odgovarajuće kvalifikovani zdravstveni radnici u skladu sa važećim regulatornim propisima.

1.6. Poverljivost informacija koje bi mogle da otkriju identitet ispitanika treba da bude zaštićena u skladu sa važećim zahtevima za zaštitu privatnosti i poverljivost podataka.

2. Informisani pristanak je sastavna karakteristika etičkog sprovođenja kliničkog ispitivanja. Učešće u kliničkom ispitivanju treba da bude dobrovoljno i zasnovano na procesu pristanka koji osigurava da su ispitanici (ili, kada je primenljivo, njihovi zakonski prihvatljivi zastupnici) dobro informisani.

2.1. Pre učešća u kliničkom ispitivanju potrebno je od svakog ispitanika dobiti i dokumentovati slobodno dat informisani pristanak. Za potencijalne ispitanike koji nisu u mogućnosti da daju informisani pristanak pre njihovog učešća u kliničkom ispitivanju, pristanak treba da obezbede njihovi zakonski zastupnici koji deluju u najboljem interesu ispitanika. Ovi potencijalni ispitanici treba da budu informisani o kliničkom ispitivanju na način koji im olakšava razumevanje. U slučaju kada je ispitanik maloletan, potrebno je da se dobije saglasnost od tog maloletnika, prema potrebi i u skladu sa lokalnim regulatornim propisima (videti ICH E11(R1) Kliničko ispitivanje medicinskih proizvoda u pedijatrijskoj populaciji).

2.2. Proces davanja informisanog pristanka i informacije koje se pružaju treba da budu osmišljeni tako da se postigne primarni cilj omogućavanja potencijalnim ispitanicima da procene koristi, rizike i posledice učešća u ispitivanju i da donesu informisanu odluku o tome da li da učestvuju u ispitivanju ili ne. Informacije date tokom procesa davanja informisanog pristanka treba da budu jasne i koncizne kako bi bile razumljive potencijalnim ispitanicima ili njihovim zakonskim zastupnicima.

2.3. Proces davanja informisanog pristanka treba da uzme u obzir relevantne aspekte ispitivanja, kao što su karakteristike ispitanika, dizajn ispitivanja, očekivane koristi i rizike od medicinske intervencije(a), okruženje i kontekst u kome će se kliničko ispitivanje sprovoditi (npr. klinička ispitivanja u urgentnim situacijama) i potencijalna upotreba tehnologije za informisanje ispitanika (ili njihovih zakonskih zastupnika) i davanje informisanog pristanka.

2.4. U urgentnim situacijama, kada se pristanak ne može dobiti pre učešća u ispitivanju, pristanak treba da se dobije od ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika što je pre moguće u skladu sa važećim regulatornim propisima i procesima koje je odobrio institucionalni odbor za proveru/nezavisni etički komitet (u daljem tekstu: IRB/IEC).

3. Klinička ispitivanja treba da budu predmet nezavisnog pregleda od strane IRB/IEC.

3.1. Kliničko ispitivanje treba da bude sprovedeno u skladu sa protokolom koji je prethodno dobio odobrenje/pozitivno mišljenje IRB/IEC.

3.2. Periodični pregled ispitivanja od strane IRB/IEC takođe treba da se sprovodi u skladu sa važećim regulatornim propisima.

4. Klinička ispitivanja treba da budu naučno opravdana za njihovu namenu i zasnovana na adekvatnim i aktuelnim naučnim saznanjima i pristupima.

4.1. Dostupne pretkliničke i kliničke informacije o ispitivanom proizvodu treba da budu adekvatne da podrže predloženo kliničko ispitivanje.

4.2. Klinička ispitivanja treba da budu naučno utemeljena i da odražavaju nivo znanja i iskustva u vezi sa ispitivanim proizvodom(ima), uključujući, ako je primenljivo, stanje koje treba lečiti, dijagnostikovati ili sprečiti; trenutno razumevanje osnovnog biološkog mehanizma (kako stanja tako i ispitivanog proizvoda); i populaciju kojoj je ispitivani proizvod namenjen.

4.3. Treba da postoji periodičan pregled aktuelnih naučnih saznanja i pristupa da bi se utvrdilo da li su potrebne modifikacije kliničkog ispitivanja, pošto se nove ili neočekivane informacije mogu pojaviti kada ispitivanje počne.

5. Klinička ispitivanja treba da osmisle i sprovode kvalifikovani pojedinci.

5.1. Pojedinci različite specijalnosti i obukom mogu biti potrebni u svim fazama kliničkog ispitivanja, kao što su lekari, medicinske sestre, farmaceuti, naučnici, etičari, tehnološki stručnjaci, koordinatori ispitivanja, monitori, oditori i biostatističari. Pojedinci uključeni u ispitivanje treba da budu kvalifikovani obrazovanjem, obukom i iskustvom za obavljanje svojih zadataka.

6. Kvalitet treba da bude ugrađen u naučni i operativni dizajn i sprovođenje kliničkih ispitivanja.

6.1. Kvalitet kliničkog ispitivanja se u ovoj smernici smatra primerenim svrsi.

6.2. Faktore kritične za kvalitet ispitivanja treba identifikovati prospektivno. Ovi faktori su atributi ispitivanja koji su od suštinskog značaja za zaštitu ispitanika, pouzdanost i tumačenje rezultata ispitivanja i odluka donetih na osnovu tih rezultata. Kvalitet kroz dizajn uključuje fokusiranje na kritične faktore za kvalitet ispitivanja kako bi se maksimalno povećala verovatnoća da ispitivanje ispuni svoje ciljeve.

6.3. Treba primeniti strategije kako bi se izbeglo, otkrilo, adresiralo i sprečilo ponavljanje ozbiljne neusaglašenosti sa GCP, protokolom ispitivanja i važećim regulatornim propisima.

7. Procesi, mere i pristupi kliničkih ispitivanja treba da se primenjuju na način koji je proporcionalan rizicima za ispitanike i važnosti prikupljenih podataka i na način da se izbegava nepotrebno opterećenje ispitanika i istraživača.

7.1. Procesi kliničkih ispitivanja treba da budu proporcionalni rizicima koji su svojstveni ispitivanju i važnosti prikupljenih informacija. Rizici u ovom kontekstu uključuju rizike po prava, bezbednost i dobrobit ispitanika, kao i rizike po pouzdanost rezultata ispitivanja.

7.2. Fokus treba da bude na rizicima povezanim sa učešćem u ispitivanju. Za klinička ispitivanja koja uključuju pacijente, fokus treba da bude na rizicima koji prevazilaze one koji su povezani sa uobičajenom zdravstvenom zaštitom. Rizici povezani sa ispitivanim proizvodima koji imaju dozvolu za stavljanje u promet kada se koriste u kontekstu kliničkog ispitivanja mogu se razlikovati od rizika prilikom njihove uobičajene upotrebe i treba ih uzeti u obzir.

7.3. Rizicima za kritične faktore kvaliteta treba upravljati proaktivno i prilagođavati ih kada se pojave novi ili nepredviđeni problemi nakon početka ispitivanja.

7.4. Procesi kliničkog ispitivanja treba da budu operativno izvodljivi i da izbegavaju nepotrebnu složenost, procedure i prikupljanje podataka. Procesi ispitivanja treba da podržavaju ključne ciljeve kliničkog ispitivanja. Sponzor ne treba da stavlja nepotrebno opterećenje na ispitanike i istraživače.

8. Klinička ispitivanja treba da budu opisana u jasnom, sažetom, naučno opravdanom i operativno izvodljivom protokolu.

8.1. Dobro osmišljen protokol ispitivanja je od suštinskog značaja za zaštitu ispitanika i za generisanje pouzdanih rezultata.

8.2. Naučni ciljevi svakog kliničkog ispitivanja treba da budu jasni i eksplicitno navedeni u protokolu.

8.3. Protokol kliničkog ispitivanja, kao i planovi ili dokumenti za sprovođenje protokola (npr. plan statističke analize, plan upravljanja podacima, plan monitoringa) treba da budu jasni, koncizni i operativno izvodljivi.

9. Klinička ispitivanja treba da daju pouzdane rezultate.

9.1. Kvalitet i količina informacija dobijenih u kliničkom ispitivanju treba da budu u skladu sa svrhom i dovoljni da obezbede poverenje u rezultate ispitivanja i podršku za ispravno donošenje odluka.

9.2. Sistemi i procesi koji pomažu u prikupljanju podataka, upravljanju i analizama, kao i oni koji pomažu u obezbeđivanju kvaliteta informacija dobijenih tokom kliničkih ispitivanja, treba da odgovaraju svrsi, treba da obuhvate podatke koje zahteva protokol i treba da se primenjuju na način koji je proporcionalan rizicima za ispitanike i važnost dobijenih podataka.

9.3. Kompjuterizovani sistemi koji se koriste u kliničkim ispitivanjima treba da odgovaraju svrsi (npr. kroz validaciju zasnovanu na riziku, ako je prikladno), a faktore koji su ključni za njihov kvalitet treba uzeti u obzir prilikom dizajniranja ili prilagođavanja ovih sistema za svrhe kliničkog ispitivanja kako bi se obezbedio integritet relevantnih podataka ispitivanja.

9.4. Klinička ispitivanja treba da uključe efikasne i robusne procese za upravljanje zapisima (uključujući podatke) kako bi se osiguralo održavanje integriteta i sledljivosti zapisa i obezbedila zaštita ličnih podataka, omogućavajući na taj način tačno izveštavanje, tumačenje i verifikaciju relevantnih informacija u vezi sa kliničkim ispitivanjem.

9.5. Sponzori i istraživači treba da bezbedno čuvaju osnovnu dokumentaciju tokom predviđenog perioda u skladu sa važećim regulatornim propisima. Ovi osnovni zapisi treba da, na zahtev, budu dostupni regulatornim organima/telima, monitorima, oditorima i IRB/IEC (po potrebi) kako bi se omogućila odgovarajuća evaluacija ispitivanja u cilju pouzdanosti rezultata ispitivanja.

9.6. Transparentnost kliničkih ispitivanja uključuje njihovo blagovremeno registrovanje u javno dostupnim i priznatim bazama podataka i javno objavljivanje rezultata kliničkih ispitivanja. Saopštavanje rezultata kliničkog ispitivanja ispitanicima treba uzeti u obzir. Takva komunikacija treba da bude objektivna i da nije promotivnog karaktera.

10. Uloge i odgovornosti u kliničkim ispitivanjima treba da budu jasne i dokumentovane na odgovarajući način.

10.1. Sponzor može preneti ili istraživač može delegirati svoje zadatke, dužnosti ili funkcije (u daljem tekstu: aktivnosti), ali oni zadržavaju ukupnu odgovornost za sve aktivnosti.

10.2. Ugovori treba da jasno definišu uloge, aktivnosti i odgovornosti za kliničko ispitivanje i da budu na odgovarajući način dokumentovani. Kada su aktivnosti prenete ili delegirane na pružaoce usluga, odgovornost za sprovođenje ispitivanja, uključujući kvalitet i integritet podataka o ispitivanju, leži na sponzoru, odnosno istraživaču.

10.3. Sponzor ili istraživač treba da vrše odgovarajući nadzor nad gore navedenim aktivnostima.

11. Ispitivani proizvodi koji se koriste u kliničkom ispitivanju treba da budu proizvedeni u skladu sa relevantnim važećim standardima Dobre proizvođačke prakse (GMP) i sa njima se postupa u skladu sa specifikacijama proizvoda i protokolom ispitivanja.

11.1. Ispitivani proizvodi koji se koriste u kliničkom ispitivanju treba da budu proizvedeni u skladu sa relevantnim GMP standardima.

11.2. Treba preduzeti mere kako bi se osiguralo da ispitivani proizvod koji se daje ispitanicima zadrži svoj kvalitet.

11.3. Ispitivani proizvodi treba da se koriste u skladu sa protokolom i relevantnom dokumentacijom o kliničkom ispitivanju.

11.4. Proizvodnja, rukovanje i obeležavanje ispitivanih proizvoda treba da se obavljaju na način koji je u skladu sa terapijskim zadatkom i da održavaju zaslepljenost, gde je primenljivo.

11.5. Obeležavanje ispitivanog proizvoda treba da bude u skladu sa važećim regulatornim propisima.

11.6. Treba primeniti odgovarajuće procese za rukovanje, otpremu, skladištenje, izdavanje, vraćanje i uništavanje ili alternativno odlaganje ispitivanog proizvoda.

III PRILOG 1

1. INSTITUCIONALNI ODBOR ZA PREGLED/NEZAVISNI ETIČKI ODBOR (INSTITUTIONAL REVIEW BOARD/INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE, u daljem tekstu: IRB/IEC)

IRB/IEC je odgovoran za pregled kliničkog ispitivanja sa etičkog aspekta. Zahteve za IRB/IEC u ovoj smernici treba čitati zajedno sa lokalnim regulatornim propisima.

1.1. Podnošenje zahteva za mišljenje i komunikacija

Kod podnošenja zahteva za mišljenje ili komunikacija sa IRB/IEC, u većini regiona gde postoji zahtev da se zahtev podnese i relevantnom regulatornom organu/telu, zahtevi se mogu kombinovati u jednom podnesku u skladu sa važećim regulatornim propisima. Podnošenje podataka i komunikaciju sa IRB/IEC i regulatornim organima/telima u nekim regionima vrše istraživač/ustanova, a u drugim regionima u skladu sa važećim regulatornim propisima vrši sponzor.

1.2. Odgovornosti

1.2.1. Svrha IRB/IEC je da zaštiti prava, bezbednost i dobrobit svih ispitanika. Posebnu pažnju IRB/IEC treba da posveti kliničkim ispitivanjima za koja se regrutuju vulnerabilni ispitanici.

1.2.2. IRB/IEC treba da pregleda sledeće dokumente, gde je primenljivo:

(a) Protokol i njegove amandmane;

(b) Materijal(e) za proces davanja informisanog pristanka, materijal(e) za davanje saglasnosti, gde je primenljivo, i sva ažuriranja, uključujući opis procesa za davanje informisanog pristanka i saglasnosti;

(c) Brošuru za istraživača ili aktuelne naučne informacije, kao što je brošura sa osnovnim informacijama o proizvodu (npr. sažetak karakteristika leka (SmPC), uputstvo za upotrebu ili obeležavanje pakovanja ispitivanog leka), po potrebi, uključujući njihova ažuriranja;

(d) Druge informacije u vezi sa ispitivanjem koje će se pružiti ispitaniku/ispitanicima, uključujući opis medija putem kojih će se takve informacije pružati

(e) Oglas za regrutaciju ispitanika (ako se koristi) i informacije o procesu regrutovanja;

(f) Planove za nadoknadu štete (kompenzaciju) ispitanicima (ako ih ima);

(g) Stalno ažuriranje informacija o bezbednosti;

(h) Aktuelnu biografiju istraživača i/ili druga dokumenta koja dokazuju kvalifikacije;

(i) Bilo koju drugu dokumentaciju koja je IRB/IEC potrebna da bi ispunio svoje odgovornosti.

1.2.3. IRB/IEC treba da razmotri predloženo kliničko ispitivanje u razumnom roku i dokumentuje svoje preglede, jasno identifikujući kliničko ispitivanje, pregledane dokumente i datume za sledeće:

(a) Odobrenje/pozitivno mišljenje;

(b) Potrebne izmene pre njegovog odobrenja/pozitivnog mišljenja;

(d) Ukidanje/suspenziju svakog prethodnog odobrenja/pozitivnog mišljenja.

1.2.4. IRB/IEC treba da sprovodi kontinuiranu proveru svakog kliničkog ispitivanja koja se sprovodi u intervalima koji odgovaraju stepenu rizika za ispitanike.

1.2.5. IRB/IEC može zatražiti da se ispitanicima pruži više informacija nego što je navedeno u tački 2.8.11 kada bi, po oceni IRB/IEC, dodatne informacije značajno doprinele zaštiti prava, bezbednosti i/ili dobrobiti ispitanika.

1.2.6. U slučaju kada protokol ukazuje da prethodni pristanak ispitanika ili zakonskog zastupnika ispitanika nije moguć (pogledati tačku 2.8.8), IRB/IEC treba da odredi da predloženi protokol i/ili drugi dokument(i) na adekvatan način sagledaju relevantne etičke probleme i da ispunjavaju primenljive regulatorne propise za takva ispitivanja (npr. u urgentnim situacijama).

1.2.7. Ako će maloletnici da budu uključeni u kliničko ispitivanje, IRB/IEC treba da pregleda informacije koje se daju u procesu davanja pristanka uzimajući u obzir starost, zrelost i psihičko stanje maloletne populacije koja ima nameru da se uključi u ispitivanje, kao i primenljive regulatorne propise.

1.2.8. Ako ispitanici dobijaju nadoknadu za svoje učešće u kliničkom ispitivanju, IRB/IEC treba da pregleda i iznos i način plaćanja ispitanicima kako bi se uverio da ni jedno ni drugo ne predstavlja probleme prinude ili neprimerenog uticaja na ispitanike. Isplate nadoknade ispitaniku treba da budu blagovremene, proporcionalne i da se ispitaniku ne isplaćuje celokupan iznos po završetku ispitivanja. Razumna nadoknada troškova ispitanicima, kao što su nadoknade za putne troškove i smeštaj, ne smatra se prinudom.

1.2.9. IRB/IEC treba da obezbedi da informacije u vezi sa isplatom nadoknade ispitanicima, uključujući način, iznose i raspored plaćanja ispitanicima, budu navedene u materijalima za davanje informisanog pristanka i svim drugim informacijama koje treba pružiti ispitanicima.

1.3. Sastav, funkcije i operacije

1.3.1. IRB/IEC treba da je sastavljen od razumnog broja članova koji zajedno imaju kvalifikacije i iskustvo da pregledaju i procene naučne i medicinske aspekte i etička načela predloženog ispitivanja. Preporučuje se da IRB/IEC bude sastavljen od:

(a) Najmanje pet članova;

(b) Najmanje jednog člana čija primarna oblast interesovanja nije u medicinskim naukama;

Samo oni članovi IRB/IEC koji su nezavisni od istraživača i sponzora ispitivanja treba da glasaju/daju mišljenje. Potrebno je da se vodi ažuran spisak članova IRB/IEC i njihovih kvalifikacija.

1.3.2. IRB/IEC treba da obavlja svoje funkcije u skladu sa pisanim operativnim procedurama, treba da uredno vodi zapise o svojim aktivnostima i zapisnike sa svojih sastanaka, i da postupa u skladu sa GCP i važećim regulatornim propisima.

1.3.3. IRB/IEC treba da donosi svoje odluke na unapred najavljenim sastancima na kojima je obezbeđen najmanje kvorum, kako je predviđeno pisanim operativnim procedurama. Alternativni procesi mogu biti primenljivi za ubrzani pregled (videti tačku 1.4.5).

1.3.4. Samo članovi IRB/IEC koji učestvuju u razmatranju i diskusiji treba da glasaju/daju svoje mišljenje i/ili savete.

1.3.5. Istraživač, osoblje mesta kliničkog ispitivanja i/ili sponzor, gde je to prikladno, mogu pružiti informacije o bilo kom aspektu ispitivanja, ali ne treba da učestvuju u donošenju odluka IRB/IEC ili u glasanju/davanju mišljenja IRB/IEC.

1.3.6. IRB/IEC može kao pomoć da pozove eksperte za specifične oblasti koji nisu članovi IRB/IEC.

1.4. Procedure

IRB/IEC treba da uspostavi, dokumentuje i sledi svoje procedure, koje treba da uključuju:

1.4.1. Određivanje njegovog sastava (imena i kvalifikacije članova) i nadležnog organa pod kojim se osniva;

1.4.2. Zakazivanje, obaveštavanje svojih članova i vođenje sastanaka;

1.4.3. Sprovođenje početnog i kontinuiranog pregleda kliničkog ispitivanja;

1.4.4. Određivanje učestalosti kontinuiranog pregleda, kada je primenljivo;

1.4.5. Omogućavanje, u skladu sa važećim regulatornim propisima, ubrzanog pregleda i odobrenja/pozitivnog mišljenja o manjim promenama u kliničkim ispitivanjima koja su u toku i koja imaju odobrenje/pozitivno mišljenje IRB/IEC;

1.4.6. Specificiranje da nijedan ispitanik ne treba da bude uključen u kliničko ispitivanje pre nego što IRB/IEC da svoje dokumentovano odobrenje/pozitivno mišljenje o kliničkom ispitivanju;

1.4.7. Specificiranje da nisu dozvoljena nikakva odstupanja ili izmene protokola pre dobijanja dokumentovanog odobrenja IRB/IEC pozitivnog mišljenja o odgovarajućoj izmeni protokola, osim kada je to neophodno da bi se eliminisale neposredne opasnosti za ispitanike ili kada, u skladu sa važećim regulatornim propisima, promena(e) uključuje samo logističke ili administrativne aspekte ispitivanja;

1.4.8. Specificiranje da istraživač/ustanova treba bez odlaganja da prijavi IRB/IEC (videti tačku 1.1) sledeće:

(a) Odstupanja od protokola radi eliminisanja neposrednih opasnosti za ispitanike (videti tačke 1.4.7, 2.5.4 i 2.5.5);

(b) Promene koje povećavaju rizik za ispitanike i/ili značajno utiču na sprovođenje kliničkog ispitivanja (videti tačku 2.4.6);

(d) Nove informacije koje mogu negativno uticati na bezbednost ispitanika ili sprovođenje kliničkog ispitivanja.

1.4.9. Obezbeđivanje da IRB/IEC (videti tačku 1.1) bez odlaganja pismeno (na papiru ili elektronski) obavesti istraživača/ustanovu ili sponzora o:

(a) odlukama/mišljenjima u vezi sa kliničkim ispitivanjem;

(b). razlozima za svoje odluke/mišljenja;

1.5. Zapisi

1.5.1. IRB/IEC treba da čuva sve relevantne zapise (npr. pisane procedure, spiskove članova, liste zanimanja/povezanosti članova, podneta dokumenta, zapisnike sa sastanaka i prepisku) u skladu sa važećim regulatornim propisima i učini ih dostupnim na zahtev regulatornog(ih) organa/tela.

1.5.2. Istraživači, sponzori ili regulatorni organi/tela mogu zatražiti od IRB/IEC da dostavi svoje pisane procedure i spiskove članova.

2. ISTRAŽIVAČ

2.1. Kvalifikacije i obuka

2.1.1. Istraživač(i) treba da bude kvalifikovan(i) obrazovanjem, obukom i iskustvom da bi preuzeo odgovornost za pravilno sprovođenje kliničkog ispitivanja i treba da pruži dokaze o takvim kvalifikacijama.

2.1.2. Istraživač treba da bude upoznat sa odgovarajućom upotrebom ispitivanog proizvoda kako je opisano u protokolu, u trenutnoj Brošuri za istraživača, u informacijama o proizvodu i/ili u drugim izvorima informacija koje obezbeđuje sponzor.

2.2. Resursi

2.2.1. Istraživač treba da bude u stanju da pokaže (npr. na osnovu retrospektivnih ili trenutno dostupnih podataka) potencijal za regrutovanje predloženog broja podobnih ispitanika tokom perioda regrutovanja koji je dogovoren sa sponzorom.

2.2.2. Istraživač treba da ima dovoljno vremena, adekvatan broj raspoloživog i kvalifikovanog osoblja i adekvatne prostorije za predviđeno trajanje kliničkog ispitivanja kako bi ispitivanje sproveo pravilno i bezbedno.

2.3. Odgovornosti

2.3.1. Istraživač može delegirati aktivnosti vezane za kliničko ispitivanje drugim licima ili stranama. Sponzor može da podrži istraživača u identifikaciji odgovarajućeg pružaoca usluga; međutim, istraživač zadržava pravo na konačnu odluku o tome da li je pružalac usluga koji namerava da pruži podršku istraživaču odgovarajući na osnovu informacija koje je obezbedio sponzor (videti tačku 3.6.5).

Istraživač zadržava krajnju odgovornost i treba da vrši odgovarajući nadzor nad osobama ili stranama koje obavljaju delegirane aktivnosti kako bi se osigurala prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i pouzdanost podataka. Nivo nadzora od strane istraživača nad delegiranim aktivnostima treba da zavisi od prirode delegiranih aktivnosti i da bude proporcionalan važnosti podataka koji se prikupljaju i rizicima po bezbednost ispitanika i pouzdanost podataka.

2.3.2. Istraživač treba da osigura da su osobe ili strane kojima je istraživač delegirao aktivnosti u vezi sa ispitivanjem odgovarajuće kvalifikovane i adekvatno informisane o relevantnim aspektima protokola, ispitivanom(im) proizvodu(ima) i njima dodeljenim aktivnostima u vezi sa kliničkim ispitivanjem (uključujući i aktivnosti koje sprovodi osoblje koje obezbeđuju druge strane u skladu sa lokalnim regulatornim propisima). Obuka u vezi sa kliničkim ispitivanjem za osobe koje pomažu u ispitivanju treba da odgovara onome što je neophodno da bi im se omogućilo da ispune svoje delegirane aktivnosti u vezi sa ispitivanjem, a koje prevazilaze njihovu uobičajenu obuku i iskustvo.

2.3.3. Istraživač treba da osigura da se vodi evidencija o osobama i stranama na koje je istraživač delegirao aktivnosti vezane za ispitivanje. Dokumentacija o delegiranju treba da bude proporcionalna značaju aktivnosti u vezi sa ispitivanjem. U situacijama kada se aktivnosti obavljaju kao deo kliničke prakse, dokumentacija o delegiranju možda neće biti potrebna.

2.3.4. Ugovori koje je sklopio istraživač/ustanova sa pružaocima usluga za aktivnosti vezane za kliničko ispitivanje treba da budu dokumentovani.

2.3.5. Istraživač/ustanova treba da dozvoli monitoring i odit od strane sponzora, inspekciju od strane odgovarajućeg(ih) regulatornog(ih) organa/tela i, u skladu sa važećim regulatornim propisima, pregled od strane IRB/IEC.

2.4. Komunikacija sa IRB/IEC

2.4.1. Podnošenje zahteva IRB/IEC-u može da izvrši istraživač/ustanova ili sponzor u skladu sa važećim regulatornim propisima (videti tačku 1.1).

2.4.2. Pre početka ispitivanja, istraživač/ustanova treba da ima dokumentovano i datirano odobrenje/pozitivno mišljenje od strane IRB/IEC za protokol ispitivanja, materijale za davanje informisanog pristanka, procedure regrutovanja ispitanika (npr. oglasi) i sve druge informacije u vezi sa kliničkim ispitivanjem koje treba da se pruže ispitanicima.

2.4.3. U sastavu zahteva istraživača/ustanove ili sponzora (u skladu sa važećim regulatornim propisima) IRB/IEC-u, treba obezbediti aktuelnu verziju Brošure za istraživača ili brošure sa osnovnim informacijama o proizvodu (videti Dodatak A, tačku A.1.1). Ako se Brošura za istraživača ili brošura sa osnovnim informacijama o proizvodu ažurira tokom ispitivanja, IRB/IEC treba da dobije aktuelnu verziju u skladu sa važećim regulatornim propisima.

2.4.4. Kako sprovođenje kliničkog ispitivanja napreduje, istraživač/ustanova ili sponzor treba da dostavi sve ažurirane informacije o ispitanicima IRB/IEC-u u skladu sa važećim regulatornim propisima.

2.4.5. Istraživač ili sponzor treba da dostavi dokumentovane sažetke statusa kliničkog ispitivanja IRB/IEC-u u skladu sa lokalnim regulatornim propisima ili na zahtev.

2.4.6. Istraživač ili sponzor treba odmah da obavesti IRB/IEC (videti tačku 1.4.8) i, gde je primenljivo, ustanovu o svim promenama koje značajno utiču na sprovođenje kliničkog ispitivanja i/ili povećavaju rizik za ispitanike.

2.5. Usklađenost sa protokolom

2.5.1. Istraživač/ustanova treba da potpiše protokol ili alternativni ugovor radi potvrde sporazuma sa sponzorom.

2.5.2. Istraživač treba da se pridržava protokola, GCP i važećih regulatornih propisa.

2.5.3. Istraživač treba da dokumentuje sva odstupanja od protokola. Osim onih koje je identifikovao sam istraživač, i sponzor može da ukaže istraživaču na odstupanja od protokola relevantna za njihove ispitanike i sprovođenje njihovih ispitivanja (videti tačku 3.11.4.5.1(b)). U oba slučaja, istraživač treba da preispita odstupanja, a za ona odstupanja koja se smatraju važnim, istraživač treba da objasni odstupanje i primeni odgovarajuće mere za sprečavanje njihovog ponavljanja, kada je to primenljivo (videti tačku 3.9.3).

2.5.4. Istraživač treba da se pridržava protokola i da od istog odstupi samo kada je to neophodno da bi se eliminisala neposredna opasnost(i) za ispitanike. U slučaju odstupanja preduzetih da bi se eliminisala neposredna opasnost za ispitanike, istraživač o istim treba bez odlaganja da obavesti sponzora.

2.5.5. Istraživač treba IRB/IEC i, gde je primenljivo, regulatornim organima/telima da prijavi informacije o neposrednoj opasnosti, sprovedenoj promeni i posledično predloženim izmenama i dopunama protokola, ako ih ima (videti tačku 1.1).

2.6. Prevremeni završetak ili obustava ispitivanja

2.6.1. Ako je ispitivanje prevremeno prekinuto ili suspendovano iz bilo kog razloga, istraživač/ustanova treba bez odlaganja da o tome obavesti ispitanike i da obezbedi odgovarajuću terapiju i praćenje ispitanika.

2.6.2. U slučaju kada istraživač prekine ili suspenduje učešće u ispitivanju bez prethodnog dogovora sa sponzorom, istraživač o tome treba bez odlaganja da obavesti ustanovu, gde je primenljivo, sponzora, IRB/IEC i regulatorne organe/tela u skladu sa važećim regulatornim propisima i da detaljno obrazloži razloge.

2.6.3. Ako sponzor prekine ili obustavi ispitivanje, istraživač/ustanova ili sponzor, u skladu sa važećim regulatornim propisima, treba o tome bez odlaganja da obavesti IRB/IEC i regulatorne organe/tela i treba da daju odgovarajuće objašnjenje (videti tačku 3.17.1).

2.6.4. Ako IRB/IEC ukine ili suspenduje svoje odobrenje/pozitivno mišljenje o kliničkom ispitivanju (videti tačku 1.2.3 i 1.4.9), istraživač o tome treba da obavesti ustanovu, kada je primenljivo, a istraživač/ustanova treba o tome da bez odlaganja odmah obavesti sponzora.

2.7. Zdravstvena nega ispitanika i izveštavanje o bezbednosti

2.7.1. Medicinska nega ispitanika

(a) Kvalifikovani lekar ili, kada je primenljivo, kvalifikovani stomatolog (ili drugi kvalifikovani zdravstveni radnici u skladu sa lokalnim regulatornim propisima) koji je istraživač ili podistraživač u kliničkom ispitivanju je odgovoran za medicinsku negu i odluke vezane za ispitivanje.

(b) Drugi odgovarajuće kvalifikovani zdravstveni radnici mogu biti uključeni u medicinsku negu ispitanika, u skladu sa svojim uobičajenim radnim aktivnostima i u skladu sa lokalnim regulatornim propisima.

(c) Tokom i nakon učešća u kliničkom ispitivanju, istraživač/ustanova treba da obezbedi da se ispitaniku pruži adekvatna medicinska nega u vezi sa bilo kakvim neželjenim događajima, uključujući klinički značajne laboratorijske vrednosti, povezane sa kliničkim ispitivanjem. Istraživač/ustanova treba da obavesti ispitanika kada je potrebna medicinska nega zbog bolesti/oboljenja nastalog u toku ispitivanja, a koga je istraživač postao svestan.

(d) Istraživač treba da obavesti ispitanikovog izabranog lekara o učešću ispitanika u ispitivanju ako ispitanik ima izabranog lekara i ako se slaže da izabrani lekar bude obavešten.

2.7.2. Izveštavanje o bezbednosti

(a) Neželjeni događaji i/ili abnormalni rezultati testova koji su potrebni za procenu bezbednosti (kao što je navedeno u protokolu) treba da se prijave sponzoru u skladu sa zahtevima za izveštavanje i u okviru vremenskih perioda navedenih u protokolu.

Nepovoljne medicinske događaje koji se javljaju kod ispitanika pre primene ispitivanog leka (npr. tokom skrininga) treba uzeti u obzir i prijaviti ih sponzoru ako to zahteva protokol.

(b) Sve ozbiljne neželjene događaje (SAE) treba prijaviti odmah (nakon što istraživač pouzdano sazna za događaj) sponzoru. Istraživač takođe treba da proceni da li postoji uzročna veza. U skladu sa primenljivim regulatornim propisima, protokol može identifikovati SAE koji ne zahtevaju trenutno izveštavanje; na primer, smrtni slučajevi ili drugi događaji koji su konačni ishodi. Naknadne informacije treba podneti kao naknadni izveštaj, ako je potrebno.

(c) Za prijavljene smrtne slučajeve, istraživač treba da obezbedi sponzoru, IRB/IEC i, gde je primenljivo, regulatornom organu/telu sve dodatne tražene informacije (npr. izveštaje o obdukciji i završni medicinski izveštaj) kada postanu dostupni.

(d) Istraživač može delegirati aktivnosti izveštavanja o bezbednosti kvalifikovanim članovima istraživačkog tima, ali zadržava celokupnu odgovornost za bezbednost ispitanika koji su pod njegovom odgovornošću i usaglašenost sa zahtevima za izveštavanje.

2.8. Informisani pristanak ispitanika

2.8.1. Prilikom davanja i dokumentovanja informisanog pristanka (u papirnom ili elektronskom formatu), istraživač treba da se pridržava važećih regulatornih propisa i treba da se pridržava GCP i etičkih principa koji potiču iz Helsinške deklaracije. Proces davanja informisanog pristanka treba da uključuje sledeće:

(a) Pre davanja informisanog pristanka i uključenja ispitanika, istraživač treba da ima dokumentovano odobrenje/pozitivno mišljenje IRB/IEC o materijalima i procesu davanja informisanog pristanka;

(b) Informacije treba da budu što je moguće jasnije i sažetije, da se koristi jednostavan jezik i da se izbegavaju nepotreban obim i složenost, kako bi se osiguralo da ispitanici ili njihovi zakonski zastupnici mogu adekvatno da razumeju ciljeve ispitivanja, alternativne tretmane, potencijalne koristi i rizike, posledice, njihova prava i ono što se od ispitanika očekuje da bi mogli da donesu informisanu odluku o svom učešću u ispitivanju;

(c) Različiti pristupi (npr. tekst, slike, video snimci i druge interaktivne metode) mogu se koristiti u procesu davanja informisanog pristanka, uključujući i za pružanje informacija ispitaniku. Prilikom izrade materijala i procesa davanja pristanka treba uzeti u obzir karakteristike potencijalne populacije učesnika u ispitivanju (npr. ispitanici možda nisu upoznati sa kompjuterizovanim sistemima) i prikladnost metoda dobijanja pristanka. Kada se koriste kompjuterizovani sistemi za dobijanje informisanog pristanka, ispitanicima se može dati mogućnost da koriste pristup zasnovan na papirnoj formi kao alternativu.

(d) Može se razmotriti pribavljanje pristanka na daljinu kada je to potrebno.

(e) Bilo da se proces davanja informisanog pristanka odvija u neposrednom kontaktu ili na daljinu, istraživač treba da bude siguran u identitet ispitanika (ili zakonskog zastupnika) u skladu sa važećim regulatornim propisima.

2.8.2. Ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da budu blagovremeno obavešteni ako su dostupne nove informacije koje mogu biti relevantne za spremnost ispitanika da nastavi učešće u kliničkom ispitivanju. Saopštavanje ovih informacija i potvrda spremnosti da se nastavi učešće u ispitivanju treba da bude dokumentovano.

Nove informacije koje mogu da utiču na spremnost ispitanika da nastavi učešće u ispitivanju treba da se procene kako bi se utvrdilo da li je potrebno ponovno davanje pristanka (npr. u zavisnosti od faze kliničkog ispitivanja, treba razmotriti da li su nove informacije relevantne samo za nove ispitanike ili i za postojeće ispitanike). Ako je potreban ponovni informisani pristanak (npr. informacije o novonastalim problemima u vezi sa bezbednošću), nove informacije treba da budu jasno identifikovane u revidiranim materijalima za proces davanja informisanog pristanka. Za revidirani materijal za proces davanja informisanog pristanka potrebno je odobrenje/pozitivno mišljenje IRB/IEC pre njegove upotrebe.

2.8.3. Ni istraživač ni osoblje koje učestvuje u kliničkom ispitivanju ne treba da primoravaju ili neprimereno utiču na ispitanika da učestvuje ili da nastavi učešće u kliničkom ispitivanju.

2.8.4. Nijedna informacija koja se pruža ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku tokom procesa davanja informisanog pristanka ne treba da bude napisana jezikom koji uzrokuje da se ispitanik odriče ili izgleda da se odriče bilo kojih zakonskih prava, ili koji oslobađa ili se čini da oslobađa istraživača, ustanovu, sponzora ili njihove pružaoce usluga odgovornosti za nemar.

2.8.5. Proces davanja informisanog pristanka treba da vodi istraživač ili član istraživačkog tima kojeg je imenovao istraživač, u skladu sa važećim regulatornim propisima. Ako ispitanik nije u mogućnosti da sam da pristanak (npr. maloletnici, pacijenti sa teško oštećenom sposobnošću donošenja odluka), njegov zakonski zastupnik treba da da pristanak u ime ispitanika.

2.8.6. Pre nego što se dobije informisani pristanak, istraživač ili član istraživačkog tima kojeg je imenovao istraživač, u skladu sa protokolom i uslovima pozitivnih mišljenja/odobrenja IRB/IEC, treba da obezbedi ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku dovoljno vremena osim u opravdanim slučajevima (npr. u urgentnoj situaciji) i priliku da se raspitaju o detaljima i da donese odluku o učešću u kliničkom ispitivanju. Na pitanja o ispitivanju treba pružati odgovore sve dok ispitanik ili njegov zakonski zastupnik ne budu zadovoljni njima.

2.8.7. Pre učešća u ispitivanju, obrazac informisanog pristanka treba da bude potpisan i datiran od strane ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika i, po potrebi, od strane nepristrasnog svedoka i od strane istraživača ili imenovanog člana istraživačkog tima koji je vodio razgovor o informisanom pristanku. Potpisivanjem obrasca za informisani pristanak, istraživač ili imenovani član istraživačkog tima potvrđuje da je informisani pristanak dobrovoljno dao ispitanik ili njegov zakonski zastupnik, da su informacije tačno objašnjene i da ih je ispitanik ili njegov zakonski zastupnik očigledno razumeo. Proces davanja informisanog pristanka može uključivati fizički ili elektronski potpis i datum (pogledajte termin "potpis" u rečniku termina).

2.8.8. U urgentnim situacijama, kada prethodni pristanak ispitanika nije moguć, treba zatražiti pristanak njegovog zakonskog zastupnika, ako je prisutan. Kada prethodni pristanak ispitanika nije moguć, a njegov zakonski zastupnik nije dostupan, uključivanje ispitanika zahteva mere opisane u protokolu i/ili na drugom mestu, uz dokumentovano odobrenje/pozitivno mišljenje IRB/IEC, kako bi se zaštitila prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i obezbedila usaglašenost sa važećim regulatornim propisima. Ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da bude obavešten o kliničkom ispitivanju što je pre moguće i da se zatraži pristanak.

2.8.9. Ako ispitanik ili njegov zakonski zastupnik ne može da čita, nepristrasni svedok treba da bude prisutan (na daljinu ili lično) tokom cele diskusije o informisanom pristanku. Nakon što se obrazac informisanog pristanka i bilo koje druge informacije pročitaju i objasne ispitaniku ili njegovom zakonskom zastupniku i oni su usmeno pristali na učešće ispitanika u ispitivanju i, ako su u mogućnosti da to učine, potpisali i datirali obrazac za informisani pristanak, svedok treba da potpiše i datira obrazac za informisani pristanak. Potpisivanjem obrasca o informisanom pristanku, svedok potvrđuje da su informacije o pristanku tačno objašnjene i očigledno razumljive od strane ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika i da je informisani pristanak slobodno dat od strane ispitanika ili njegovog zakonskog zastupnika.

2.8.10. Razgovor o informisanom pristanku i materijali za informisani pristanak koji se dostavlja ispitanicima treba da sadrži sledeća objašnjenja po potrebi:

(a) Svrhu ispitivanja;

(b) Da kliničko ispitivanje uključuje istraživanje i sažetak eksperimentalnih aspekata ispitivanja;

(d) Procedure ispitivanja koje treba poštovati uključujući sve invazivne procedure;

(e) Šta se očekuje od ispitanika;

(f) Razumno predvidivi rizici ili neprijatnosti za ispitanika i, kada je primenljivo, partnera ispitanika, za embrion, fetus ili odojče;

(g) Razumno očekivane koristi. Kada ne postoji predviđena klinička korist za ispitanika, on treba da bude svestan toga;

(h) Alternativni postupak(ci) ili način(i) lečenja koji mogu biti dostupni ispitaniku i njihove važne potencijalne koristi i rizike;

(i) Nadoknada i/ili tretman koji je dostupan ispitaniku u slučaju povrede povezane sa kliničkim ispitivanjem;

(j) Svaka predviđena srazmerna naknada ispitaniku za učešće u kliničkom ispitivanju;

(k) Svi očekivani troškovi ispitanika za učešće u kliničkom ispitivanju;

(l) Da je učešće ispitanika u kliničkom ispitivanju dobrovoljno i da ispitanik može da odluči da prestane sa uzimanjem ispitivanog proizvoda ili da se povuče iz ispitivanja u bilo kom trenutku, bez kazne ili gubitka koristi na koje ispitanik inače ima pravo;

(m) Procedura nadgledanja ispitanika koji su prestali da uzimaju ispitivani proizvod, koji su se povukli iz ispitivanja ili su isključeni iz ispitivanja;

(n) Proces rukovanja podacima ispitanika, uključujući slučaj povlačenja ili prekida učešća u skladu sa važećim regulatornim propisima;

(o) Da pristankom da učestvuje u ispitivanju, ispitanik ili njegov zakonski zastupnik dozvoljava direktan pristup originalnim dokumentima, uz podrazumevanu zaštitu poverljivosti medicinskog kartona ispitanika. Ovaj pristup je ograničen na pristup u svrhu pregleda aktivnosti kliničkog ispitivanja i/ili pregleda ili verifikacije podataka i zapisa od strane regulatornog(ih) organa/tela i predstavnika sponzora, na primer, monitor(i) ili oditor(i), i IRB/IEC, u skladu sa važećim regulatornim propisima;

(p) Poverljivost podataka iz zapisa koji identifikuju ispitanika biće sačuvana i, u meri u kojoj to dozvoljavaju primenljivi regulatorni propisi, oni neće biti javno dostupni. U slučaju kada se rezultati ispitivanja objavljuju, identitet ispitanika će ostati poverljiv. Kliničko ispitivanje se može registrovati u javno dostupnim i priznatim bazama podataka, u skladu sa važećim regulatornim propisima;

(q) Da će ispitanik ili njegov zakonski zastupnik biti blagovremeno obavešten ako postanu dostupne informacije koje mogu da utiču na volju ispitanika da nastavi učešće u ispitivanju;

(r) Kontakt osobe(a) za dalje informacije o kliničkom ispitivanju i pravima ispitanika, kao i kome se obratiti u slučaju sumnje na povredu u vezi sa kliničkim ispitivanjem;

(s) Predviđene okolnosti i/ili razlozi zbog kojih se učešće u kliničkom ispitivanju može prekinuti;

(t) Očekivano trajanje učešća ispitanika u kliničkom ispitivanju;

(u) Približan broj ispitanika uključenih u kliničko ispitivanje;

(v) Da će ispitanicima ako to žele biti dostupni rezultati ispitivanja i informacije o njihovom stvarnom terapijskom tretmanu, ako je potrebno, kada ove informacije budu dostupne od strane sponzora.

2.8.11. Pre učešća, ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da dobije kopiju (u papirnom ili elektronskom obliku) potpisanog i datiranog obrasca informisanog pristanka i bilo kog drugog materijala za proces davanja informisanog pristanka koji je obezbeđen, u skladu sa važećim regulatornim propisima. Tokom učešća u ispitivanju, ispitanik ili njegov zakonski zastupnik treba da dobije kopiju ažuriranog obrasca za informisani pristanak i bilo koji drugi dostavljen ažurirani materijal za informisani pristanak.

2.8.12. Kada maloletno lice treba da bude uključeno u ispitivanje kao ispitanik, potrebno je obezbediti informacije koje odgovaraju njegovom uzrastu i o njima se razgovara sa maloletnikom kao deo procesa davanja pristanka, a informisani pristanak maloletnika da se uključi u ispitivanje treba da se dobije po potrebi. Treba razmotriti proces davanja pristanka u slučaju kada tokom ispitivanja maloletnik dostigne godine zrelosti za zakonski informisani pristanak, u skladu sa važećim regulatornim propisima.

2.8.13. Kada kliničko ispitivanje obuhvata ispitanike koji mogu biti uključeni u ispitivanje samo uz saglasnost njihovog zakonskog zastupnika, ispitanici treba da budu obavešteni o kliničkom ispitivanju na način koji im olakšava razumevanje i, ako je sposoban, ispitanik treba da potpiše i stavi datum na obrazac informisanog pristanka ili obrazac za saglasnost, prema potrebi.

2.9. Kraj učešća u kliničkom ispitivanju

2.9.1. U slučaju kada ispitanik odluči da prekine terapiju ispitivanim proizvodom ili odluči da se povuče iz kliničkog ispitivanja; kada je isključen iz ispitivanja; ili stigne do kraja kliničkog ispitivanja, istraživač treba da postupa u skladu sa protokolom i/ili drugim dokumentom povezanim sa protokolom. Za ispitanike koji nisu stigli do kraja ispitivanja, ovo može da obuhvata uputstva za sprečavanje gubitka već prikupljenih podataka, u skladu sa važećim regulatornim propisima, kako bi se osiguralo da su rezultati ispitivanja pouzdani. Generalno, gubitak već prikupljenih podataka može uticati na validnost rezultata i može dovesti do, na primer, netačnih zaključaka u vezi sa bezbednosnim profilom ispitivanog proizvoda.

2.9.2. Iako ispitanik nije u obavezi da navede razlog(e) za prevremeni prekid učešća u kliničkom ispitivanju, istraživač treba da uloži razumne napore da utvrdi razlog(e), uz potpuno poštovanje prava ispitanika. Istraživač treba da razmotri da li je prikladno obaviti razgovor sa ispitanikom ili njegovim zakonskim zastupnikom. Ovaj razgovor treba da se fokusira na razloge za prekid učešća kako bi se utvrdilo da li postoje načini za rešavanje zabrinutosti tako da ispitanik može ponovo da razmotri svoju odluku za prekid učešća bez nepotrebnog uticaja na odluku ispitanika. Kako bi se minimiziralo povlačenje ispitanika iz ispitivanja, istraživač ili članovi istraživačkog tima imenovani od strane istraživača treba da razmotre objašnjenje za ispitanika o značaju nastavka njihovog učešća u kliničkom ispitivanju. U ovom procesu, istraživač treba da obezbedi da se ne utiče na odluku ispitanika da odbije ili prekine učešće u bilo kom trenutku.

2.9.3. Kada je relevantno i uz dužno poštovanje želje ispitanika da bude obavešten, istraživač treba da obavesti ispitanika o rezultatima ispitivanja i primljenoj terapiji čim ove informacije budu dostupne od sponzora nakon odslepljivanja.

2.10. Postupanje sa ispitivanim proizvodom

2.10.1. Odgovornost za postupanje sa ispitivanim proizvodima, uključujući obračun utroška, rukovanje, preuzimanje, upotrebu i vraćanje, leži na istraživaču/ustanovi. Sponzor može olakšati aspekte upravljanja ispitivanim proizvodom (npr. obezbeđivanjem obrazaca i tehničkih rešenja, kao što su kompjuterizovani sistemi, i organizovanjem distribucije ispitivanog proizvoda učesnicima u ispitivanju).

2.10.2. Kada istraživač/ustanova delegira neke ili sve svoje obaveze u vezi sa ispitivanim proizvodom(ima) farmaceutu ili drugom odgovarajućem licu u skladu sa lokalnim regulatornim propisima, imenovano lice treba da bude pod nadzorom istraživača/ustanove.

2.10.3. Kada je istraživač delegirao aktivnosti koje se odnose na upravljanje ispitivanim proizvodom ili je aspekte ovih aktivnosti olakšao sponzor, nivo nadzora od strane istraživača zavisiće od brojnih faktora, uključujući karakteristike ispitivanog proizvoda, način primene, nivo postojećeg znanja o bezbednosti ispitivanog proizvoda i status proizvoda u pogledu dozvole za stavljanje u promet.

2.10.4. Istraživač/ustanova i/ili farmaceut ili drugo odgovarajuće lice treba da vodi zapise o isporuci proizvoda, stanju zaliha ispitivanog proizvoda, upotrebi od strane svakog ispitanika (uključujući dokumentovanje da su ispitanicima date doze navedene u protokolu) i vraćanju sponzoru i uništavanju ili alternativnom načinu odlaganja neiskorišćenog(ih) proizvoda. Ovi zapisi treba da sadrže datume, količine, broj serije/serijske brojeve, rok trajanja (ako je primenljivo) i jedinstvene šifre dodeljene ispitivanom(im) proizvodu(ima) i ispitanicima. Za registrovane lekove mogu se razmotriti alternativni pristupi u odnosu na navedeni, u skladu sa lokalnim regulatornim propisima.

2.10.5. Ispitivani proizvod(i) treba da se čuva na način kako je odredio sponzor i u skladu sa važećim regulatornim propisima.

2.10.6. Istraživač treba da obezbedi da se ispitivani proizvod(i) upotrebljava samo u skladu sa odobrenim protokolom.

2.10.7. Kada je primenljivo, istraživač ili osoba koju je imenovao istraživač/ustanova treba da objasni pravilnu upotrebu ispitivanog(ih) proizvoda svakom ispitaniku i treba da proverava, u intervalima odgovarajućim za ispitivanje, da li svaki ispitanik pravilno sledi uputstva.

2.10.8. Ispitivani proizvod može da se dostavi ispitaniku ili da se isporuči/distribuira na lokaciju koja je bliža ispitaniku (npr. lokalnoj apoteci ili lokalnoj zdravstvenoj ustanovi). Ispitivani proizvod se može davati na adresi ispitanika od strane članova istraživačkog tima, samog ispitanika, negovatelja ili zdravstvenog radnika.

2.10.9. Postupanje sa ispitivanim proizvodom treba da bude organizovano i sprovedeno u skladu sa važećim regulatornim propisima, i treba da postoje zaštitne mere kako bi se zaštitio integritet proizvoda, upotreba proizvoda u skladu sa protokolom i bezbednost ispitanika.

2.11. Procedure randomizacije i odslepljivanja

Istraživač treba da prati procedure randomizacije u kliničkom ispitivanju, ako ih ima, i, u slučaju kliničkog ispitivanja koje je slepo za istraživača, treba da obezbedi da se šifra randomizacije terapije otkrije samo u skladu sa protokolom. U hitnom slučaju, da bi se zaštitila bezbednost ispitanika, istraživač treba da bude spreman i sposoban od početka ispitivanja da izvrši otkrivanje šifre bez nepotrebnog odlaganja i ometanja. Istraživač treba odmah da dokumentuje i objasni sponzoru svako prevremeno otkrivanje šifre (npr. slučajno otkrivanje, hitno otkrivanje da bi se zaštitio ispitanik, uklanjanje šifre zbog SAE) ispitivanog proizvoda.

2.12. Zapisi

2.12.1. Prilikom generisanja, evidentiranja i dostavljanja podataka o ispitivanju, istraživač treba da obezbedi integritet podataka za koje je odgovoran, bez obzira na vrstu medija koji koristi.

2.12.2. Istraživač/ustanova treba da održava odgovarajuću izvornu dokumentaciju koja uključuje relevantna zapažanja o svakom od ispitanika koji su pod njegovom odgovornošću. Izvorni zapisi treba da budu pripisivi, čitljivi, pravovremeni, autentični, tačni i potpuni. Izmene izvornih zapisa treba da budu sledljive, ne treba da zamagljuju originalni unos i treba da budu objašnjene ako je potrebno (pomoću istorije izmene (audit trail)). Pre početka ispitivanja istraživač treba da definiše šta se smatra izvornim zapisom(ima), metode prikupljanja podataka i njihovu lokaciju i treba da ažurira ovu definiciju kada je potrebno. Treba izbegavati nepotrebne korake transkripcije između izvornog zapisa i sredstva za prikupljanje podataka.

2.12.3. Sponzor treba da obezbedi blagovremen pristup podacima (pogledati tačku 3.16.1(k)) istraživaču koji je odgovoran za blagovremeni pregled podataka, uključujući relevantne podatke iz eksternih izvora koji mogu uticati na, na primer, podobnost ispitanika, lečenje ili bezbednost (npr. podaci centralne laboratorije, centralizovano očitani snimci podataka, podaci druge ustanove, ako je potrebno, podaci o pacijentima, elektronski podaci o pacijentima (ePRO). Protokol može da obezbedi izuzetke za pristup, na primer, radi zaštite zaslepljenosti.

2.12.4. Istraživač treba da obezbedi da se sredstva za prikupljanje podataka i drugi sistemi koje je odredio sponzor koriste kako je navedeno u protokolu ili uputstvima u vezi sa ispitivanjem.

2.12.5. Istraživač treba da obezbedi tačnost, potpunost, čitljivost i ažurnost podataka koje dostavlja sponzoru u sredstvima za prikupljanje podataka koji su prikupljeni na mestu kliničkog ispitivanja (npr. Obrazac izveštaja o slučaju (CRF)) i u svim drugim potrebnim izveštajima (npr. SAE izveštaji). Istraživač treba da pregleda i odobri podatke koji su prijavljeni na suštinski važnim tačkama dogovorenim sa sponzorom (npr. međuanaliza (interim analysis)) (videti tačku 3.16.1(o)).

2.12.6. Podaci prijavljeni sponzoru treba da budu u skladu sa izvornim zapisima ili obrazloženim neslaganjima. Promene ili ispravke prijavljenih podataka treba da budu sledljive, treba da budu objašnjene (ako je potrebno) i ne treba da prikrivaju originalni unos.

2.12.7. Istraživač/ustanova treba da primeni odgovarajuće mere za zaštitu privatnosti i poverljivosti ličnih podataka ispitanika u skladu sa važećim regulatornim propisima o zaštiti ličnih podataka.

2.12.8. Podaci koji se prijavljuju sponzoru treba da budu identifikovani nedvosmislenom šifrom dodeljenom ispitaniku koja je istraživaču/ustanovi sledljiva do identiteta ispitanika.

2.12.9. Za sisteme koje koristi istraživač/ustanova za održavanje i čuvanje podataka/informacija o kliničkom ispitivanju, istraživač/ustanova treba da osigura da su ti podaci zaštićeni od neovlašćenog pristupa, otkrivanja, širenja ili izmene i od uništavanja ili slučajnog gubitka.

2.12.10. Kada koristi kompjuterizovane sisteme u kliničkom ispitivanju, istraživač/ustanova treba da uradi sledeće:

(a) Za sisteme koje primenjuje istraživač/ustanova, potrebno je obezbediti da odgovarajući pojedinci imaju siguran pristup koji je pripisiv;

(b) Za sisteme koje je implementirao sponzor, obavestiti sponzora kada dozvole pristupa treba promeniti ili ih treba ukinuti pojedincu;

(c) Za specifične sisteme koje istraživač/ustanova primenjuje za potrebe kliničkih ispitivanja, obezbediti da se zahtevi za kompjuterizovane sisteme navedeni u tački 4. primenjuju proporcionalno rizicima za ispitanike i važnosti podataka;

(d) U slučaju kada istraživač obezbeđuje ispitanicima sredstva za prikupljanje podataka, treba obezbediti njihovu sledljivost i odgovarajuću obuku ispitanicima;

(e) Obezbediti da se incidenti pri korišćenju i radu kompjuterizovanih sistema, koji po proceni istraživača/ustanove mogu imati značajan i/ili trajni uticaj na podatke ispitivanja ili sigurnost sistema, prijavljuju sponzoru i, gde je primenljivo, IRB/IEC.

2.12.11. Istraživač/ustanova treba da održava zapise ispitivanja kako je navedeno u Dodatku C i kako to zahtevaju važeći regulatorni propisi. Istraživač/ustanova treba da ima kontrolu nad svim bitnim zapisima koje je generisao istraživač/ustanova pre i tokom sprovođenja kliničkog ispitivanja.

2.12.12. Istraživač/ustanova treba da sačuva značajne zapise tokom propisanog perioda čuvanja u skladu sa važećim regulatornim propisima ili dok sponzor ne obavesti istraživača/ustanovu da ti zapisi više nisu potrebni, u zavisnosti od toga šta je duže. Istraživač/ustanova treba da preduzme mere da obezbedi dostupnost, pristupačnost i čitljivost i da spreči neovlašćeni pristup i slučajno ili prerano uništavanje ovih zapisa (videti Dodatak C).

2.12.13. Istraživač/ustanova treba da obaveštava sponzora o imenu osobe odgovorne za čuvanje značajnih zapisa tokom perioda čuvanja; na primer, kada se zatvori mesto kliničkog ispitivanja ili istraživač napusti mesto kliničkog ispitivanja.

2.12.14. Na zahtev monitora, oditora, IRB/IEC ili regulatornog organa/tela, istraživač/ustanova treba da im stavi na raspolaganje i omogući direktan pristup svim traženim zapisima u vezi sa kliničkim ispitivanjem.

2.13. Izveštaji

Po završetku kliničkog ispitivanja, istraživač, kada je primenljivo, o tome treba da obavesti ustanovu. Istraživač/ustanova treba da dostavi IRB/IEC rezime rezultata ispitivanja i, ako je primenljivo, regulatornom(im) organu/telu(ima) sa svim potrebnim izveštajima.

3. SPONZOR

Odgovornost sponzora podrazumeva primenu pristupa proporcionalnih riziku kako bi se osigurala prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i pouzdanost rezultata ispitivanja tokom životnog ciklusa kliničkog ispitivanja.

3.1. Dizajn ispitivanja

3.1.1. Prilikom planiranja kliničkog ispitivanja, sponzor treba da obezbedi da je dostupno dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti (npr. iz pretkliničkih studija i/ili kliničkih ispitivanja i/ili izvora iz prakse) koji podržavaju izlaganje ljudi načinu primene, doziranju, dužini trajanja ispitivanja i populaciju planiranu za učešće u ispitivanju.

3.1.2. Sponzor treba da inkorporira kvalitet u dizajn kliničkog ispitivanja tako što identifikuje faktore koji su kritični za kvalitet ispitivanja i upravlja rizicima za te faktore.

3.1.3. Sponzori treba da uzmu u obzir sugestije različitih zainteresovanih strana, na primer, zdravstvenih radnika i pacijenata, kako bi podržali planiranje razvoja i protokole kliničkih ispitivanja kako je opisano u ICH E8(R1) i kada pripremaju materijale za informisani pristanak i bilo koje druge informacije koje se odnose na ispitanike.

3.1.4. Sponzor treba da obezbedi da su svi aspekti kliničkog ispitivanja operativno izvodljivi i da izbegava nepotrebnu složenost, procedure i prikupljanje podataka. Protokoli, sredstva za prikupljanje podataka i drugi operativni dokumenti treba da budu u skladu sa svrhom, jasni, koncizni i dosledni. Sponzor ne treba da stavlja nepotrebno opterećenje na ispitanike i istraživače.

3.2. Resursi

Sponzor treba da obezbedi da su na raspolaganju dovoljna sredstva za pravilno sprovođenje ispitivanja.

3.3. Alokacija aktivnosti

Pre nego što započne aktivnosti kliničkog ispitivanja, sponzor treba da odredi zaduženja i u skladu sa tim rasporedi svoje aktivnosti vezane za kliničko ispitivanje.

3.4. Kvalifikacija i obuka

Sponzor treba da koristi odgovarajuće kvalifikovana lica (npr. biostatističari, klinički farmakolozi, lekari, stručnjaci za podatke/menadžeri podataka, oditori i monitori) kojima su dodeljene aktivnosti tokom procesa kliničkog ispitivanja.

3.4.1. Medicinska ekspertiza

Sponzor treba da imenuje medicinsko osoblje koje će biti lako dostupno radi pojašnjenja specifičnih medicinskih pitanja ili problemima u vezi sa kliničkim ispitivanjem.

3.5. Finansiranje

Finansijski aspekti kliničkog ispitivanja se dokumentuju u sporazumu između sponzora i istraživača/ustanove.

3.6. Ugovori

3.6.1. Ugovori koje je sklopio sponzor sa istraživačem/ustanovom, pružaocima usluga i svim drugim stranama (npr. nezavisni komitet za monitoring podataka (IDMC), komitet za odlučivanje) uključenim u kliničko ispitivanje treba da budu dokumentovani pre pokretanja aktivnosti.

3.6.2. Ugovore treba ažurirati kada je to potrebno da bi se prikazale značajne promene u prenesenim aktivnostima.

3.6.3. Sponzor treba da zaključi ugovore sa istraživačima/ustanovama i, gde je primenljivo, dobavljačima usluga o:

(a) sprovođenju kliničkog ispitivanja u skladu sa odobrenim protokolom i u skladu sa GCP i važećim regulatornim propisima;

(b) pridržavanju procedura za evidentiranje/izveštavanje podataka;

(c) čuvanju značajnih zapisa tokom propisanog perioda čuvanja u skladu sa važećim regulatornim propisima ili dok sponzor ne obavesti istraživača/ustanovu ili, gde je primenljivo, pružaoca usluga da ta dokumenta više nisu potrebna, u zavisnosti od toga šta je duže;

(d) omogućavanju monitoringa i odita od strane sponzora, inspekcije od strane regulatornih organa/tela (domaćih i stranih) i, u skladu sa važećim regulatornim propisima, pregled od strane IRB/IEC, uključujući obezbeđivanje direktnog pristupa izvornim zapisima i objektima, uključujući i onih kod dobavljača usluga.

3.6.4. Sve aktivnosti sponzora u vezi sa ispitivanjem koje se prenose i preuzimaju od strane pružaoca usluga treba da budu dokumentovane u sporazumu. Sponzorove aktivnosti u vezi sa ispitivanjem koje nisu izričito prenete na pružaoca usluga i koji ih ne preuzimaju, zadržava sponzor.

3.6.5. Sponzor treba da pruži informacije istraživaču o bilo kom pružaocu usluga koje je imenovao sponzor za preduzimanje bilo kakve aktivnosti pod odgovornošću istraživača. Odgovornost za takve aktivnosti ostaje na istraživaču (videti tačku 2.3.1).

3.6.6. Sponzor može da prenese bilo koju ili sve svoje aktivnosti u vezi sa kliničkim ispitivanjem na pružaoca usluga, u skladu sa važećim regulatornim propisima; međutim, krajnja odgovornost za sponzorove aktivnosti u vezi sa kliničkim ispitivanjem, uključujući zaštitu prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i pouzdanost podataka tokom ispitivanja, leži na sponzoru. Svaki pružalac usluga angažovan za obavljanje aktivnosti kliničkog ispitivanja treba da implementira odgovarajuće upravljanje kvalitetom i da izveštava sponzora o incidentima koji bi mogli da utiču na bezbednost ispitanika i/ili rezultate ispitivanja.

3.6.7. Sponzor je odgovoran za procenu podobnosti i izbor pružaoca usluga kako bi obezbedio da oni mogu adekvatno da obavljaju aktivnosti koje su mu prenete. Sponzor treba da obezbedi pružaocima usluga protokol kada je to potrebno, kao i sve druge dokumente potrebne za obavljanje njihovih aktivnosti.

3.6.8. Sponzor treba da ima pristup relevantnim informacijama (npr. SOP-ovi i merne performanse) pri izboru i nadzoru pružalaca usluga.

3.6.9. Sponzor treba da obezbedi odgovarajući nadzor važnih aktivnosti u vezi sa ispitivanjem koje su prenete na pružaoce usluga, uključujući aktivnosti koje pružalac usluga dalje podugovara.

3.6.10. Aktivnosti u vezi sa ispitivanjem koje obavljaju pružaoci usluga treba da se sprovode u skladu sa relevantnim GCP zahtevima, što se može postići postojećim procesima sistema upravljanja kvalitetom pružaoca usluga koji nisu specifično dizajnirani da budu usaglašeni sa GCP, ali su pogodni za ovu svrhu u kontekstu kliničkog ispitivanja.

3.6.11. Kliničko ispitivanje može imati jednog ili više sponzora kada je to dozvoljeno u skladu sa važećim regulatornim propisima. U ispitivanjima sa više od jednog sponzora, sponzori treba da imaju dokumentovani sporazum koji utvrđuje njihove odgovornosti, u skladu sa lokalnim regulatornim propisima i/ili praksom. Kada dokumentovani sporazum ne precizira kojem sponzoru se pripisuje određena odgovornost, ta odgovornost leži na svim sponzorima.

3.7. Izbor istraživača

3.7.1. Sponzor je odgovoran za izbor istraživača/ustanove. Svaki istraživač treba da bude kvalifikovan obrazovanjem, obukom i iskustvom i treba da dokaže da ima adekvatne resurse i objekte za pravilno sprovođenje kliničkog ispitivanja. U slučaju kada se u multicentričnim kliničkim ispitivanjima imenuje koordinacioni komitet i/ili istraživač(i) koordinator, njihova organizacija i/ili izbor su odgovornost sponzora, a njihove uloge i odgovornosti treba dokumentovati pre njihovog uključivanja u ispitivanje.

3.7.2. Sponzor treba da obezbedi potencijalnom istraživaču/ustanovi protokol i ažurnu Brošuru za istraživača, kao i dovoljno vremena za pregled protokola i datih informacija.

3.8. Komunikacija sa IRB/IEC i regulatornim organom/telom(ima)

3.8.1. Obaveštenje/podnošenje zahteva regulatornom organu/telu(ima)

U skladu sa važećim regulatornim propisima, pre početka kliničkog(ih) ispitivanja, sponzor (ili sponzor i istraživač) treba da podnese sve zahtevane prijave regulatornom organu/telu(ima) radi pregleda, prihvatanja i/ili dozvole za početak kliničkog ispitivanja. Svako obaveštenje/podnošenje zahteva treba da bude datirano i da sadrži dovoljno informacija za identifikaciju protokola.

3.8.2. Potvrda pregleda od strane IRB/IEC

(a) Kada se upućuje na podnošenje zahteva IRB/IEC-u, to može učiniti istraživač/ustanova ili sponzor u skladu sa važećim regulatornim propisima (pogledati tačku 1.1).

(b) Sponzor treba da obezbedi da mu se dostavlja sledeće:

(i) Naziv i adresa relevantnog IRB/IEC, kao i:

(aa) Izjava da je IRB/IEC organizovan i da funkcioniše u skladu sa GCP i važećim regulatornim propisima;

(bb) Dokumentovano inicijalno i naknadno IRB/IEC odobrenje/pozitivno mišljenje, kao i svaki prekid kliničkog ispitivanja ili suspenzija odobrenja/pozitivnog mišljenja.

3.9. Nadzor od strane sponzora

3.9.1. Sponzor treba da obezbedi da su dizajn i sprovođenje kliničkog ispitivanja, preduzeti procesi i generisane informacije i podaci dovoljnog kvaliteta kako bi se obezbedili pouzdani rezultati ispitivanja, bezbednost ispitanika i donošenje odgovarajućih odluka.

3.9.2. Sponzor treba da obezbedi da se proces kliničkog ispitivanja sprovodi u skladu sa protokolom ispitivanja i povezanim dokumentima, kao i sa važećim regulatornim propisima i etičkim standardima.

3.9.3. Sponzor treba da odredi neophodne kriterijume specifične za ispitivanje za klasifikaciju odstupanja od protokola kao važnih. Značajna odstupanja od protokola predstavljaju odstupanja koja mogu značajno uticati na kompletnost, tačnost i/ili pouzdanost podataka iz ispitivanja ili koja mogu značajno uticati na prava, bezbednost ili dobrobit ispitanika.

3.9.4. Odluke u vezi sa ispitivanjem treba na odgovarajući način procenjivati u pogledu njihovog uticaja na prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i pouzdanost rezultata ispitivanja. Rizicima u vezi sa takvim odlukama treba na odgovarajući način upravljati tokom planiranja, vođenja i izveštavanja o ispitivanju.

3.9.5. Opseg i obim mera nadzora treba da budu u skladu sa svrhom nadzora i prilagođeni složenosti i rizicima povezanim sa ispitivanjem. Izbor i nadzor istraživača i pružalaca usluga su osnovne karakteristike procesa nadzora. Nadzor od strane sponzora uključuje obezbeđenje kvaliteta i kontrolu kvaliteta procesa koji se odnose na aktivnosti istraživača i pružalaca usluga u vezi sa ispitivanjem.

3.9.6. Sponzor treba da obezbedi odgovarajuće i blagovremene odgovore na otvorena pitanja kako bi omogućio sprovođenje odgovarajućih akcija na vreme.

3.9.7. Sponzor može da razmotri formiranje IDMC-a koji će periodično da procenjuje napredovanje sprovođenja kliničkog ispitivanja, uključujući podatke o bezbednosti i kritične tačke efikasnosti, i koji će da preporuči sponzoru da li da nastavi, modifikuje ili zaustavi ispitivanje.

3.9.8. Kada je prikladno, sponzori mogu takođe da formiraju komitete za procenu krajnje tačke/odluku u određenim ispitivanjima koji bi preispitali krajnje tačke koje su prijavili istraživači i kako bi utvrdili da li krajnje tačke ispunjavaju kriterijume određene protokolom. Da bi se subjektivnost svela na minimum, članovi ovih komiteta kada vrše svoju procenu obično nemaju saznanja o dodeljenim terapijama, bez obzira na to da li se ispitivanje samo po sebi sprovodi kao slepo.

3.9.9. Komiteti osnovani u svrhe koje mogu uticati na bezbednost ispitanika ili pouzdanost rezultata ispitivanja treba u svom sastavu da imaju članove sa relevantnom stručnošću i koji nemaju sukob interesa, i treba da imaju pisane operativne procedure (npr. poslovnike/statute) i da dokumentuju svoje odluke.

3.10. Upravljanje kvalitetom

Sponzor treba da implementira odgovarajući sistem upravljanja kvalitetom u svim fazama kliničkog ispitivanja. Upravljanje kvalitetom uključuje dizajniranje i implementaciju efikasnih protokola kliničkih ispitivanja, sredstva i procedure za sprovođenje ispitivanja (uključujući prikupljanje i rukovanje podacima), kako bi se obezbedila zaštita prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i pouzdanost rezultata ispitivanja. Sponzor treba da uspostavi sistem upravljanja kvalitetom koji je srazmeran riziku, koji podrazumeva implementaciju kvaliteta u dizajn kliničkog ispitivanja (kvalitet kroz dizajn) i identifikaciju onih faktora koji mogu da imaju značajan uticaj na prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i pouzdanost rezultata (tj. faktori kritični za kvalitet kao što je opisano u ICH E8(R1)). U izveštaju o kliničkom ispitivanju sponzor treba da opiše pristup upravljanja kvalitetom koji je implementiran u ispitivanje (videti ICH E3 Struktura i sadržaj izveštaja o kliničkim studijama).

3.10.1. Upravljanje rizikom

U nastavku je opisan srazmeran pristup identifikaciji i upravljanju rizikom:

3.10.1.1. Identifikacija rizika

Pre početka ispitivanja i tokom sprovođenja kliničkog ispitivanja sponzor treba da identifikuje rizike koji mogu imati značajan uticaj na kritične faktore kvaliteta. Rizike treba razmotriti kroz procese i sisteme, uključujući kompjuterizovane sisteme, koji se koriste u kliničkom ispitivanju (npr. dizajn ispitivanja, odabir ispitanika, proces davanja informisanog pristanka, randomizacija, zaslepljenost, upotreba ispitivanog proizvoda, rukovanje podacima i aktivnosti pružaoca usluga).

3.10.1.2. Procena rizika

Sponzor treba da proceni identifikovane rizike i postojeće kontrole da bi ublažio rizik uzimajući u obzir:

(a) Verovatnoću nastanka štete/opasnosti;

(b) Opseg u kojem bi se takva šteta/opasnost mogla otkriti;

3.10.1.3. Kontrola rizika

Kontrola rizika treba da bude proporcionalna značaju uticaja rizika na prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i pouzdanost rezultata ispitivanja. Aktivnosti za smanjenje rizika mogu biti uključene, na primer, kroz dizajn i implementaciju protokola, planove monitoringa, ugovore između strana koji definišu uloge i odgovornosti, i kroz obuku.

Gde je relevantno, sponzor treba da postavi unapred određene granice prihvatljivosti za kritične faktore kvaliteta (npr. granice tolerancije kvaliteta na nivou kliničkog ispitivanja) kako bi podržao kontrolu rizika. Ove unapred specificirane granice odražavaju limite koji kada se prekorače mogu uticati na bezbednost ispitanika ili pouzdanost rezultata ispitivanja. Kada se otkrije odstupanje izvan ovih granica, treba izvršiti procenu da bi se utvrdilo da li postoji mogući sistemski problem i da li je potrebno preduzeti akciju.

3.10.1.4. Komunikacija o riziku

Sponzor treba da dokumentuje i komunicira o identifikovanim rizicima i aktivnostima za njihovo smanjenje, ako je primenljivo, sa onima koji su uključeni u preduzimanje akcija ili su pogođeni takvim aktivnostima. Komunikacija takođe olakšava procenu rizika i kontinuirano poboljšanje tokom kliničkog ispitivanja.

3.10.1.5. Pregled rizika

Sponzor treba periodično da preispituje mere kontrole rizika kako bi utvrdio da li sprovedene aktivnosti upravljanja kvalitetom ostaju delotvorne i relevantne, uzimajući u obzir nova znanja i iskustvo. Po potrebi mogu se primeniti dodatne mere kontrole rizika.

3.10.1.6. Izveštavanje o riziku

U izveštaju o kliničkom ispitivanju sponzor treba da sumira i izvesti o važnim pitanjima kvaliteta (uključujući slučajeve u kojima su granice prihvatljivosti prekoračene, kao što je detaljno opisano u tački 3.10.1.3) kao i o preduzetim korektivnim merama i da ih dokumentuje u izveštaju (videti ICH E3).

3.11. Obezbeđenje kvaliteta i kontrola kvaliteta

Sponzor je odgovoran za uspostavljanje, implementaciju i održavanje odgovarajućih sistema obezbeđenja kvaliteta i kontrole kvaliteta i pisanih procedura kako bi se osiguralo da se ispitivanja sprovode i podaci generišu, evidentiraju i izveštavaju u skladu sa protokolom, GCP i važećim regulatornim propisima.

3.11.1. Obezbeđenje kvaliteta

Obezbeđenje kvaliteta treba da se primenjuje tokom celog kliničkog ispitivanja i podrazumeva primenu strategija zasnovanih na riziku kako bi se identifikovali potencijalni ili stvarni uzroci ozbiljne neusaglašenosti sa protokolom, GCP i/ili važećim regulatornim propisima i kako bi se omogućile korektivne i preventivne mere.

3.11.2. Odit

Kada se vrše, oditi treba da se sprovode na način koji je proporcionalan rizicima povezanim sa sprovođenjem kliničkog ispitivanja (videti tačku 3.10.1.1).

Svrha odita od strane sponzora, koji se vrši nezavisno i odvojeno od rutinskog monitoringa ili aktivnosti kontrole kvaliteta, je da se proceni da li su procesi uspostavljeni za upravljanje i sprovođenje ispitivanja odgovarajući za obezbeđenje usaglašenosti sa protokolom, GCP i važećim regulatornim propisima.

3.11.2.1. Izbor i kvalifikacija oditora

(a) Sponzor treba da imenuje osobe koje su nezavisne od kliničkog ispitivanja/procesa koji se procenjuju tokom odita.

(b) Sponzor treba da obezbedi da su oditori kvalifikovani obukom i iskustvom za pravilno sprovođenje odita.

3.11.2.2. Procedure odita

(a) Sponzor treba da obezbedi da se odit kliničkih ispitivanja/procesa sprovodi u skladu sa pisanim procedurama sponzora o tome šta je predmet odita, način odita (tj. na licu mesta i/ili na daljinu), učestalost odita i forma i sadržaj izveštaja odita.

(b) Sponzorov plan odita, program i procedure za odit kliničkog ispitivanja treba da se rukovode, na primer, značajem ispitivanja za podneske regulatornim organima/telima, brojem ispitanika, vrstom i složenošću ispitivanja, nivoom rizika za ispitanike i bilo kojim identifikovanim problemom(ima).

(d) Da bi se zaštitila nezavisnost i značaj funkcije odita, regulatorni organi/tela ne treba rutinski da zahtevaju izveštaje odita. Regulatorni organ/telo može da traži uvid u izveštaj odita od slučaja do slučaja (tj. kada postoje dokazi ili sumnja o ozbiljnoj neusaglašenosti sa GCP ili u toku pravnog postupka).

(e) Kada je to propisano važećim propisima, sponzor treba da obezbedi sertifikat odita.

3.11.3. Kontrola kvaliteta

Kontrolu kvaliteta treba primeniti korišćenjem pristupa zasnovanog na riziku u svakoj fazi rukovanja podacima kako bi se osiguralo da su podaci pouzdani i da su pravilno obrađeni. U okviru kliničkih ispitivanja, procesi monitoringa i upravljanja podacima su glavne aktivnosti kontrole kvaliteta. Po potrebi, aktivnosti kontrole kvaliteta mogu se primeniti i na objekte van mesta kliničkog ispitivanja (npr. objekte u kojima se vrši centralizovano očitavanje snimaka).

3.11.4. Monitoring

Cilj monitoringa je da se osiguraju prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i pouzdanost rezultata ispitivanja kako sprovođenje kliničkog ispitivanja napreduje. Monitoring je jedna od glavnih aktivnosti kontrole kvaliteta.

Monitoring obuhvata širok spektar aktivnosti uključujući, ali ne ograničavajući se na, komunikaciju sa mestima kliničkog ispitivanja, verifikaciju kvalifikacija istraživača i članova istraživačkog tima i resurse mesta kliničkog ispitivanja, obuku i pregled dokumenata i informacija o ispitivanju, koristeći niz pristupa uključujući pregled izvornih podataka, verifikaciju izvornih podataka, analitiku podataka i posete u objektima ustanova/institucija u kojima se sprovode aktivnosti vezane za kliničko ispitivanje. Neke od ovih aktivnosti monitoringa (npr. centralizovani monitoring) mogu se sprovoditi različitim metodama i od strane lica sa različitim zaduženjima (npr. stručnjak za podatke). Međutim, monitoring treba da obavljaju osobe koje nisu uključene u sprovođenje kliničkog ispitivanja na mestu koje je predmet monitoringa. Pristup monitoringa treba da obuhvata aktivnosti i usluge koje se sprovode, uključujući decentralizovanu organizaciju kliničkog ispitivanja, i da bude uključen u plan monitoringa. Monitori i drugo osoblje uključeno u kliničko ispitivanje treba da se pridržavaju zahteva za zaštitu podataka i poverljivosti u skladu sa važećim regulatornim propisima, politikom ustanove i utvrđenim standardima bezbednosti podataka.

Monitoring može uključivati monitoring mesta kliničkog ispitivanja (izvršen na licu mesta i/ili na daljinu) i centralizovani monitoring, u zavisnosti od strategije monitoringa i dizajna kliničkog ispitivanja.

Sponzor treba da odredi odgovarajući obim i prirodu monitoringa na osnovu identifikovanih rizika uzimajući u obzir faktore kao što su cilj, svrha, dizajn, složenost, zaslepljenost, broj ispitanika, ispitivani proizvod, trenutno znanje o bezbednosnom profilu i krajnjim tačkama ispitivanja.

3.11.4.1. Monitoring mesta kliničkog ispitivanja

(a) Monitoring se može vršiti u vezi sa aktivnostima kliničkog ispitivanja na mestima kliničkog ispitivanja (uključujući njihove apoteke i lokalne laboratorije, po potrebi). Učestalost aktivnosti monitoringa takođe treba odrediti na osnovu identifikovanih rizika. Aktivnosti monitoringa i njihova učestalost treba da budu modifikovane u skladu sa stečenim znanjem.

(b) Ova vrsta monitoringa može se obavljati na licu mesta i/ili na daljinu u zavisnosti od prirode aktivnosti i njenih ciljeva.

(c) Monitoring može uključivati daljinski i bezbedan, direktan pristup samo na uvid u izvorne zapise, druga sredstva za prikupljanje podataka i osnovne sisteme za čuvanje zapisa.

3.11.4.2. Centralizovani monitoring

(a) Centralizovani monitoring je procena prikupljenih podataka, koju blagovremeno obavljaju kvalifikovana i obučena lica sponzora (npr. medicinski monitor, stručnjak za podatke/menadžer podataka, biostatističar).

(b) Procesi centralizovanog monitoringa pružaju dodatne mogućnosti praćenja koje mogu dopuniti i smanjiti obim i/ili učestalost monitoringa na mestu kliničkog ispitivanja ili se može koristiti samostalno. Korišćenje centralizovane analitike podataka može pomoći u identifikaciji sistemskih problema ili problema specifičnih za mesto kliničkog ispitivanja, uključujući neusaglašenost sa protokolom i potencijalno nepouzdane podatke.

(c) Centralizovani monitoring može da se koristi za izbor mesta kliničkog ispitivanja i/ili procesa za ciljani monitoring na mestu kliničkog ispitivanja.

3.11.4.3. Plan monitoringa

Sponzor treba da uspostavi plan monitoringa koji je prilagođen identifikovanim potencijalnim bezbednosnim rizicima, rizicima po kvalitet podataka i/ili drugim rizicima po pouzdanost rezultata ispitivanja. Posebnu pažnju treba obratiti na procedure relevantne za bezbednost ispitanika i krajnje tačke ispitivanja. Plan treba da opiše strategiju monitoringa, aktivnosti monitoringa svih uključenih strana, različite metode i sredstva monitoringa koji će se koristiti, kao i obrazloženje za njihovu upotrebu. Strategija monitoringa treba da obezbedi odgovarajući nadzor nad sprovođenjem ispitivanja i da uzme u obzir mogućnosti mesta kliničkog ispitivanja i potencijalno opterećenje. Plan treba da bude fokusiran na aspekte koji su kritični za kvalitet. Plan monitoringa treba da upućuje na primenljive politike i procedure sponzora.

Planom monitoringa treba da bude obuhvaćen monitoring važnih podataka i procesa (npr. onih koji se odnose na primarne krajnje tačke i ključne sekundarne krajnje tačke i procese koji treba da osiguraju bezbednost ispitanika) koji se obavljaju van mesta kliničkog ispitivanja (npr. postrojenja za centralizovano očitavanje snimaka, centralne laboratorije).

3.11.4.4. Procedure monitoringa

Osobe koje vrše monitoring treba da poštuju sponzorov plan monitoringa i primenljive procedure monitoringa.

3.11.4.5. Aktivnosti monitoringa

Monitoring u skladu sa zahtevima sponzora i planom monitoringa generalno treba da obuhvata sledeće aktivnosti tokom životnog ciklusa kliničkog ispitivanja, kada je primenljivo.

3.11.4.5.1. Komunikacija sa stranama uključenim u sprovođenje ispitivanja

(a) Uspostavljanje i održavanje linije komunikacije između sponzora i istraživača i drugih strana i pojedinaca uključenih u sprovođenje kliničkog ispitivanja (npr. aktivnosti koje se obavljaju centralizovano). Generalno, svako mesto kliničkog ispitivanja treba da ima dodeljenog monitora kao kontaktnu tačku.

(b) Informisanje istraživača ili drugih strana i pojedinaca uključenih u sprovođenje kliničkog ispitivanja o relevantnim odstupanjima od protokola, GCP i važećih regulatornih propisa i, ako je potrebno, preduzimanje odgovarajućih mera osmišljenih za sprečavanje ponavljanja otkrivenih odstupanja. Važna odstupanja treba da budu istaknuta i njihovo rešavanje treba da bude u fokusu za rešavanje po potrebi.

(c) Informisanje istraživača ili drugih strana i pojedinaca uključenih u sprovođenje ispitivanja o greškama ili propustima pri upisivanju u izvornim zapisima i/ili sredstvima za prikupljanje podataka i obezbeđivanje da se ispravke, dopune ili brisanja izvrše na odgovarajući način, datiraju i objasne (ako je potrebno), kao i da je odobrenje promene pravilno dokumentovano.

(d) Radnje koje se preduzimaju u vezi sa odstupanjima, greškama ili propustima treba da budu srazmerne njihovoj važnosti.

3.11.4.5.2. Izbor mesta kliničkog ispitivanja, pokretanje, upravljanje i zatvaranje

(a) Izbor mesta kliničkog ispitivanja i potvrđivanje da istraživač i pojedinci ili strane uključene u sprovođenje kliničkog ispitivanja imaju adekvatne kvalifikacije, resurse (videti tačke 2.1, 2.2 i 3.7) i objekte, uključujući laboratorije, opremu i osoblje na mestu kliničkog ispitivanja, za bezbedno i pravilno sprovođenje ispitivanja.

(b) Potvrđivanje, uzimajući u obzir njihove delegirane aktivnosti i iskustvo, da su istraživač, članovi istraživačkog tima i druge strane i pojedinci uključeni u sprovođenje ispitivanja adekvatno informisani o kliničkom ispitivanju i da poštuju trenutno odobreni protokol i druge dokumente u vezi sa protokolom, kao što je važeća Brošura za istraživača i relevantne informacije u vezi sa ispitivanim proizvodom.

(d) Potvrđivanje da je od ispitanika na mestu kliničkog ispitivanja informisani pristanak dobijen pre početka učešća u ispitivanju (videti tačku 2.8).

(e) Utvrđivanje da li su neželjeni događaji na odgovarajući način prijavljeni u vremenskim rokovima koje zahtevaju protokol, GCP i primenljivi regulatorni propisi.

(f) Potvrđivanje zahteva protokola u pogledu izvornih zapisa i lokaciju takvih podataka na mestu kliničkog ispitivanja.

(g) Provera da se zaslepljenost održava, gde je primenljivo.

(h) Pregled i izveštavanje o stepenu regrutovanja i zadržavanja ispitanika.

(i) Potvrđivanje da istraživač dostavlja potrebne izveštaje, obaveštenja ili druge informacije u skladu sa protokolom i procedurama kliničkog ispitivanja.

(j) Potvrđivanje aranžmana za čuvanje osnovnih zapisa i konačni obračun utroška ispitivanog proizvoda (npr. vraćanje i uništavanje ili alternativno odlaganje, ako je potrebno) prilikom zatvaranja mesta kliničkog ispitivanja.

3.11.4.5.3. Monitoring rukovanja ispitivanim proizvodom

(a) Potvrđivanje, za ispitivani proizvod(e):

(i) Da su uslovi skladištenja prihvatljivi i u skladu sa zahtevima za skladištenje navedenim u protokolu ili drugim relevantnim dokumentima;

(ii) Da su zalihe ispitivanog proizvoda dovoljne tokom trajanja ispitivanja i da se koriste tokom utvrđenog roka trajanja;

(iii) Da se ispravni ispitivani proizvod(i) isporučuju samo ispitanicima koji ispunjavaju uslove da ga upotrebljavaju u dozama određenim protokolom i, gde je prikladno, u skladu sa procedurama randomizacije;

(iv) Da se ispitanicima, istraživaču, članovima istraživačkog tima i drugim relevantnim stranama i pojedincima uključenim u sprovođenje kliničkog ispitivanja daju neophodna uputstva o pravilnom skladištenju, korišćenju, rukovanju, vraćanju i uništavanju, ili alternativnom odlaganju ispitivanog(ih) proizvoda;

(v) Da se prijem, skladištenje, upotreba, rukovanje, vraćanje i uništavanje ili alternativno odlaganje ispitivanog(ih) proizvoda kontrolišu i dokumentuju na adekvatan način;

(vi) Da je odlaganje neiskorišćenih ispitivanih proizvoda u skladu sa važećim regulatornim propisima i u skladu sa zahtevima sponzora;

(vii) Kada se za ispitivanje isporučuje i koristi proizvod dostupan na tržištu u skladu sa važećim regulatornim propisima, neka od prethodno navedenih razmatranja možda neće biti primenljiva.

3.11.4.5.4. Monitoring podataka o kliničkim ispitivanjima

(a) Potvrđivanje da istraživač uključuje u kliničko ispitivanje samo odgovarajuće ispitanike.

(b) Provera tačnosti, potpunosti i doslednosti prijavljenih podataka o ispitivanju u odnosu na izvornu dokumentaciju i druge zapise u vezi sa ispitivanjem i da li su oni blagovremeno prijavljeni. Ovo se može uraditi pomoću statistički kontrolisanog uzorkovanja, prema potrebi. U skladu sa rezultatima prethodnih monitoringa ili drugim pokazateljima nedovoljnog kvaliteta podataka može se ukazati potreba prilagođavanja veličine uzorka i vrste podataka ili zapisa. Monitoring treba da:

(i) Potvrdi da su podaci zahtevani protokolom i u planu monitoringa identifikovani kao podaci veće kritičnosti u skladu sa izvorom;

(ii) Identifikuje podatke koji nedostaju, nekonzistentne podatke, podatke koji odstupaju od trenda, neočekivani nedostatak varijabilnosti i odstupanja od protokola;

(iii) Ispita trendove podataka, kao što su opseg, konzistentnost i varijabilnost podataka unutar i između mesta kliničkog ispitivanja;

(c) Identifikovanje značajnih grešaka u prikupljanju podataka i izveštavanju na mestu kliničkog ispitivanja ili na drugim lokacijama, potencijalnu manipulaciju podacima i probleme sa integritetom podataka.

3.11.4.6. Izveštaj o monitoringu

(a) Izveštaji o aktivnostima monitoringa treba da sadrže sažetak onoga što je pregledano, opis značajnih nalaza, zaključaka i radnji potrebnih za rešavanje odstupanja i kontrolu njihovog rešavanja, uključujući i one nedostatke iz prethodnih izveštaja koji nisu rešeni. Zahtevi izveštaja o monitoringu (uključujući njihov sadržaj i učestalost) treba da budu opisani u procedurama sponzora.

(b) Izveštaji o monitoringu na mestu kliničkog ispitivanja i/ili centralizovanog monitoringa treba da se dostavljaju odgovarajućem osoblju sponzora kako je opisano u procedurama sponzora, na vreme za pregled i monitoring.

(c) Kada je potrebno, izveštaj treba da opiše nalaze koji zahtevaju brzu akciju i rešenje. Sponzor treba da odluči o odgovarajućim radnjama koje treba preduzeti, a ove odluke i rezultate preduzetih radnji, kada je potrebno, treba da budu zabeležene.

3.12. Neusaglašenost

3.12.1. U slučaju neusaglašenosti sa protokolom, SOP-ovima, GCP i/ili primenljivim regulatornim propisima od strane istraživača/ustanove ili člana(ova) osoblja sponzora, sponzor treba da preduzme odgovarajuće i proporcionalne mere kako bi se obezbedila usaglašenost.

3.12.2. Ako se otkrije neusaglašenost koja značajno utiče ili može značajno da utiče na prava, bezbednost ili dobrobit ispitanika ili na pouzdanost rezultata ispitivanja, sponzor treba da izvrši analizu osnovnog uzroka, sprovede odgovarajuće korektivne i preventivne mere i potvrdi njihovu adekvatnost, osim ako nije drugačije opravdano. Kada sponzor identifikuje probleme koji će verovatno značajno uticati na prava, bezbednost ili dobrobit ispitanika ili na pouzdanost rezultata ispitivanja (tj. ozbiljna neusaglašenost), sponzor treba da obavesti regulatorni organ/telo i/ili IRB/IEC, u skladu sa važećim regulatornim propisima, i/ili istraživača, prema potrebi.

3.12.3. Ako se otkrije značajna neusaglašenost kod istraživača/ustanove ili pružaoca usluga koja i dalje postoji uprkos naporima da se koriguje, sponzor treba da razmotri prekid učešća istraživača/ustanove ili pružaoca usluga u kliničkom ispitivanju. U ovim okolnostima, sponzor treba odmah da obavesti regulatorni organ/telo(a) i IRB/IEC o ozbiljnoj neusaglašenosti, po potrebi, i da preduzme mere da se minimizira uticaj na ispitanike i pouzdanost rezultata.

3.13. Procena bezbednosti i izveštavanje

Sponzor je odgovoran za tekuću procenu bezbednosti ispitivanog(ih) proizvoda. Brošura za istraživača ili, gde je primenljivo, aktuelne naučne informacije kao što je brošura sa osnovnim informacijama o proizvodu, čine osnovu za procenu bezbednosti i izveštavanje o kliničkom ispitivanju. Za dalje informacije pogledati Dodatak A.

3.13.1. Pregled informacija o bezbednosti od strane sponzora

Sponzor treba da prikupi, prema potrebi, i blagovremeno pregleda relevantne informacije o bezbednosti. Ovo podrazumeva pregled svih prijavljenih neželjenih medicinskih događaja koji su se javili kod ispitanika pre primene ispitivanog proizvoda (npr. tokom skrininga). Ovo može dovesti do ažuriranja protokola, Brošure za istraživača, materijala za informisani pristanak i srodnih dokumenata.

Sponzor treba da pregleda dostupne informacije o bezbednosti kako bi procenio da li postoje novi podaci koji mogu uticati na volju ispitanika da nastavi učešće u ispitivanju, imati uticaj na sprovođenje ispitivanja, ili promeniti odobrenje/pozitivno mišljenje IRB/IEC i/ili regulatornog(ih) organa/tela, prema potrebi. Bilo koju informaciju ove prirode treba blagovremeno saopštiti ispitanicima, istraživaču, IRB/IEC i regulatornim organima/telima, prema potrebi.

3.13.2. Izveštavanje o bezbednosti

(a) Sponzor treba da podnese regulatornom organu/telu(ima) ažurirane informacije o bezbednosti i periodične izveštaje, uključujući izmene u Brošuri za istraživača, u skladu sa primenljivim regulatornim propisima.

(b) U skladu sa važećim regulatornim propisima i sa ICH E2A Upravljanje podacima o kliničkoj bezbednosti: definicije i standardi za ubrzano izveštavanje, sponzor treba da ubrza prijavljivanje regulatornom organu/telu(ima) svih sumnjivih, neočekivanih i ozbiljnih neželjenih reakcija (tj. SUSAR).

(c) Izveštavanje o bezbednosti regulatornim organima/telima treba da se sprovodi procenom očekivanosti reakcije u odnosu na relevantne informacije o proizvodu (npr. referentne informacije o bezbednosti (RSI) sadržane u Brošuri za istraživača ili alternativnim dokumentima) u skladu sa važećim regulatornim propisima. Za više informacija o RSI pogledati Izveštaj o ažuriranju bezbednosti tokom razvoja ICH E2F.

(d) Izveštavanje o SUSAR istraživaču(ima)/ustanovi(ama) i IRB/IEC treba da se obavlja na način koji odražava hitnost potrebne akcije, treba da uzme u obzir razvoj znanja o bezbednosnom profilu proizvoda i treba da se obavlja u skladu sa važećim regulatornim propisima. U nekim regionima je prikladno periodično izveštavanje putem liste pojedinačnih slučajeva (line listing) izveštavanja sa opštom procenom bezbednosti.

(e) Hitna pitanja o bezbednosti koja zahtevaju hitan oprez ili akciju treba da se prijavljuju IRB/IEC i/ili regulatornim organima/telima i istraživačima bez nepotrebnog odlaganja i u skladu sa važećim regulatornim propisima.

(f) Alternativni načini izveštavanja o bezbednosti regulatornim organima/telima, IRB/IEC i istraživačima, kao i za izveštavanje sponzora od strane istraživača treba da budu unapred dogovoreni sa regulatornim organom/telom(ima) i, ako je primenljivo, IRB/IEC, i opisani u protokolu kliničkog ispitivanja (npr. SAE - koji se smatraju krajnjim tačkama efikasnosti i bezbednosti i koje neće usloviti odslepljivanje i ubrzano izveštavanje videti ICH E2A). Pogledati ICH E19 Selektivni pristup prikupljanju podataka o bezbednosti u specifičnim kliničkim ispitivanjima pre odobrenja ili posle odobrenja u kasnoj fazi.

3.13.3. Postupanje u slučaju neposredne opasnosti

Sponzor treba da preduzme hitne mere kako bi rešio neposredne opasnosti za ispitanike. Sponzor treba da utvrdi uzroke opasnosti i na osnovu toga preduzme odgovarajuće korektivne mere.

Sponzor treba da razmotri da li su potrebne izmene protokola kao odgovor na neposrednu opasnost. Informaciju o neposrednoj opasnosti, ako je potrebno, i svaku posledičnu izmenu protokola, istraživač/ustanova ili sponzor treba da prijavi IRB/IEC i/ili regulatornim organima/telima (u skladu sa važećim regulatornim propisima).

3.14. Osiguranje/obeštećenje/naknada ispitanicima i istraživačima

3.14.1. Ako je to zahtevano primenljivim regulatornim propisima, sponzor treba da obezbedi osiguranje ili obeštećenje (pravno i finansijsko pokriće) istraživaču/ustanovi za potraživanja koja proističu iz kliničkog ispitivanja, osim za zahteve koji proističu iz pogrešnog lečenja i/ili nemara.

3.14.2. Politike i procedure sponzora treba da obuhvate troškove lečenja ispitanika u slučajevima nastalim u vezi sa ispitivanjem u skladu sa važećim regulatornim propisima.

3.14.3. Pristup obeštećenju ispitanika treba da bude u skladu sa važećim regulatornim propisima.

3.15. Ispitivani proizvod(i)

3.15.1. Informacije o ispitivanom proizvodu

Sponzor treba da obezbedi da se Brošura za istraživača razvija i ažurira kada postanu dostupne nove značajne informacije o ispitivanom proizvodu. Alternativno, za registrovane lekove, sponzor treba da identifikuje osnovne informacije o proizvodu koje će se koristiti u ispitivanju (videti Dodatak A, tačka A.1.1).

3.15.2. Proizvodnja, pakovanje, obeležavanje i šifriranje ispitivanih proizvoda

(a) Sponzor treba da obezbedi da ispitivani proizvod (uključujući komparativne proizvode i placebo, kada je primenljivo) bude okarakterisan u skladu sa fazom razvoja proizvoda, da je proizveden u skladu sa primenljivim GMP, da mu je dodeljena šifra i da je obeležen na način koji štiti zaslepljenost, ako je primenljivo. Osim toga, obeležavanje treba da bude u skladu sa važećim regulatornim propisima.

(b) Sponzor treba da odredi prihvatljive temperature skladištenja, uslove čuvanja (npr. zaštita od svetlosti) i rok trajanja za ispitivani proizvod(e), odgovarajuće tečnosti i procedure za rekonstituciju, i sredstva za primenu proizvoda, ako ih ima. Sponzor treba da obavesti sve uključene strane (npr. monitore, istraživače, farmaceute, menadžere skladišta) o ovim odrednicama.

(c) Ispitivani proizvod(i) treba da bude upakovan tako da se spreči kontaminacija i neprihvatljivo oštećenje tokom transporta i skladištenja.

(d) U slepim ispitivanjima, sponzor treba da obezbedi sledeće:

(i) Proces zaslepljenosti pojedinaca, uključujući osoblje sponzora, ispitanike, istraživače i/ili članove istraživačkog tima, prema potrebi, u pogledu identiteta ispitivanog proizvoda i pripadnosti ispitanika terapijskoj grupi, kao i proces za sprečavanje i otkrivanje neprikladnog odslepljivanja;

(ii) Procedura i mehanizam koji dozvoljavaju istraživaču da brzo otkrije šifru proizvoda u slučaju hitne medicinske pomoći kada je odslepljivanje neophodno, istovremeno štiteći identitet drugih ispitanika u pogledu pripadnosti terapijskoj grupi;

(iii) Mehanizam za zaštitu zaslepljenosti ispitivanja u kojem je otkrivena pripadnost ispitanika terapijskoj grupi u svrhu izveštavanja o bezbednosti regulatornim organima/telima i/ili IRB/IEC, gde je to prikladno.

(e) U slučaju kada se tokom razvoja naprave značajne izmene formulacije ispitivanog proizvoda (uključujući komparativni proizvod(e) i placebo, ako je primenljivo), rezultati svih dodatnih studija formulisanog(ih) proizvoda (npr. stabilnost, brzina rastvaranja, bioraspoloživost) potrebnih za procenu da li ove promene mogu značajno da promene farmakokinetički profil proizvoda treba da budu dostupni pre upotrebe nove formulacije u kliničkom ispitivanju.

3.15.3. Dostavljanje i rukovanje ispitivanim proizvodom(ima)

(a) Sponzor je odgovoran za snabdevanje istraživača/ustanove ispitivanim proizvodom(ima). Kada je primenljivo, sponzor može da isporuči ispitivani proizvod(e) ispitanicima u skladu sa važećim regulatornim propisima. Ispitivani proizvod treba da bude isporučen nakon dobijanja potrebnog odobrenja/pozitivnog mišljenja od strane IRB/IEC i regulatornog(ih) organa/tela za ispitivanje. Mogu se preduzeti različiti pristupi za isporuku i izdavanje, na primer, uzimajući u obzir karakteristike ispitivanih proizvoda, put i složenost primene i nivo postojećeg znanja o bezbednosnom profilu ispitivanog proizvoda. Rukovanje ispitivanim proizvodom treba da bude organizovano i sprovedeno u skladu sa važećim regulatornim propisima, i treba da postoje zaštitne mere kako bi se obezbedio integritet proizvoda, upotreba proizvoda po protokolu i bezbednost ispitanika.

(b) Sponzor treba da obezbedi da su uputstva o rukovanju i skladištenju ispitivanih proizvoda dostupna istraživaču/ustanovi ili ispitanicima. Procedure treba da razmatraju adekvatan i bezbedan prijem, rukovanje, skladištenje, izdavanje, preuzimanje nekorišćenog proizvoda od ispitanika i vraćanje neiskorišćenog(ih) ispitivanog(ih) proizvoda sponzoru (ili alternativno odlaganje ako je to odobrio sponzor i u skladu sa primenljivim(ih) regulatornim zahtevima).

(i) Blagovremeno obezbedi potrebne količine ispitivanog proizvoda istraživaču(ima) ili, gde je to prikladno, ispitanicima u skladu sa važećim regulatornim propisima kako bi se izbeglo bilo kakvo prekidanje kliničkog ispitivanja, kao i za nastavak lečenja ispitanika;

(ii) Vodi evidenciju koja dokumentuje identitet, isporuku, prijem, vraćanje i uništavanje ili alternativno odlaganje ispitivanog(ih) proizvoda (videti Dodatak C);

(iii) Uspostavi proces za preuzimanje ispitivanih proizvoda i dokumentovanje ovog preuzimanja (npr. za povlačenje proizvoda sa nedostatkom, vraćanje i uništavanje ili alternativno odlaganje nakon završetka ispitivanja, ili za povraćaj proizvoda sa isteklim rokom trajanja);

(iv) Uspostavi proces za odlaganje neiskorišćenih ispitivanih proizvoda i za dokumentovanje ovog odlaganja;

(v) Preduzme korake kako bi se osiguralo da su ispitivani proizvodi stabilni tokom perioda upotrebe i da se koriste samo u okviru utvrđenog roka trajanja;

(vi) Obezbedi dovoljne količine ispitivanog(ih) proizvoda korišćenih u kliničkim ispitivanjima za naknadnu potvrdu specifikacije ukoliko to bude neophodno i da čuva zapise o analizi i karakteristikama uzoraka serije. Uzorke treba čuvati ili dok se ne završe analize podataka o kliničkom ispitivanju ili kako to zahtevaju važeći regulatorni propisi, šta god predstavlja duži period zadržavanja. Sponzor možda neće morati da čuva uzorke u ispitivanjima u kojima se kao ispitivani proizvod koristi registrovani lek nemodifikovan od izdavanja dozvole za stavljanje u promet u skladu sa lokalnim regulatornim propisima. U ovoj situaciji, uzorke obično čuva proizvođač.

3.16. Podaci i zapisi

3.16.1. Rukovanje podacima

(a) Sponzor treba da obezbedi integritet i poverljivost generisanih i obrađenih podataka.

(b) Sponzor treba da implementira kontrolu kvaliteta u relevantnim fazama rukovanja podacima kako bi osigurao da su podaci dovoljnog kvaliteta za generisanje pouzdanih rezultata. Sponzor treba da fokusira aktivnosti obezbeđenja kvaliteta i kontrole kvaliteta, uključujući pregled podataka, na podatke veće kritičnosti i relevantne metapodatke.

(c) Sponzor treba da u protokolu unapred navede podatke koji se prikupljaju i način njihovog prikupljanja u protokolu (videti Dodatak B). Tamo gde je potrebno, dodatni detalji, uključujući dijagram toka podataka, treba da budu navedeni u dokumentu koji se odnosi na protokol (npr. plan upravljanja podacima).

(d) Sponzor treba da obezbedi da sredstva za prikupljanje podataka odgovaraju svrsi i da su dizajnirani tako da obuhvate podatke koje zahteva protokol. Sredstva za prikupljanje podataka treba da budu validirana i spremna za upotrebu pre nego što počnu da se koriste u kliničkom ispitivanju.

(e) Sponzor treba da obezbedi da se implementiraju dokumentovani procesi kako bi se osigurao integritet podataka tokom celog životnog ciklusa podataka (videti tačku 4.2).

(f) Sponzor treba da sprovede mere kako bi obezbedio zaštitu zaslepljenosti, ako postoji (npr. održavanje zaslepljenosti tokom unosa i obrade podataka).

(g) Sponzor treba da uvede procedure u kojima se opisuje odslepljivanje, gde je to primenljivo; ovi opisi treba da sadrže sledeće informacije:

(i) Ko su bili odslepljeni, u kojoj vremenskoj tački i za koju svrhu su odslepljeni;

(ii) Ko treba da ostane zaslepljen;

(iii) Zaštitne mere za očuvanje zaslepljenosti.

(h) Sponzor treba da obezbedi uputstva istraživačima/ustanovama, pružaocima usluga i ispitanicima, gde je relevantno, o očekivanjima u vezi prikupljanja podataka, promene podataka, zadržavanja podataka i čuvanja podataka.

(i) Sponzor ne treba da menja podatke koje je uneo istraživač ili ispitanici osim u slučaju kada je to opravdano, unapred dogovoreno od strane istraživača i dokumentovano.

(j) Na zahtev istraživača/ispitanika sponzor treba da dozvoli ispravku grešaka u podacima, uključujući podatke koje su uneli ispitanici. Takve ispravke podataka treba da budu obrazložene i potkrepljene izvornim zapisima koji potiču iz vremena prvobitnog unosa.

(k) Sponzor treba da obezbedi da istraživač ima blagovremen pristup podacima prikupljenim u skladu sa protokolom tokom kliničkog ispitivanja, uključujući relevantne podatke iz eksternih izvora (npr. podatke centralne laboratorije, centralizovano očitane snimke podataka i, ako je potrebno, ePRO podatke). Ovo omogućava istraživačima da donose odluke (npr. o podobnosti, lečenju, nastavku učešća u ispitivanju i brizi o bezbednosti pojedinačnih ispitanika) (videti tačku 2.12.3). Sponzor ne treba da deli podatke koji mogu da odslepe kliničko ispitivanje za istraživača i u protokolu treba da uključi odgovarajuće odredbe.

(l) Sponzor ne treba da ima isključivu kontrolu nad podacima prikupljenim sredstvima za prikupljanje podataka kako bi se sprečile neprimetne promene.

(m) Sponzor treba da obezbedi da istraživač ima pristup potrebnim podacima u svrhu njihovog čuvanja.

(n) Sponzor treba da obezbedi da istraživač dobija uputstva o tome kako da upravlja sistemima, podacima i relevantnim metapodacima za ispitanike za koje je odgovoran.

(o) Sponzor treba da traži od istraživača odobrenje za prijavljene podatke na unapred određenim suštinski važnim tačkama.

(p) Sponzor treba da odredi korake upravljanja podacima koje treba preduzeti pre njihove analize kako bi se osiguralo da su podaci dovoljnog kvaliteta. Ovi koraci mogu da variraju u zavisnosti od svrhe analize koja treba da se sprovede (npr. podaci za IDMC, za međuanalizu ili završnu analizu) (videti tačku 4.2.6). Završetak ovih koraka treba da bude dokumentovan.

(q) Za planiranu međuanalizu, mogućnošću pristupa i izmene podataka treba upravljati u zavisnosti od koraka za postizanje podataka dovoljnog kvaliteta za analizu.

(r) Pre odobravanja podataka za završnu analizu i, gde je primenljivo, pre odslepljivanja ispitivanja, otvoren pristup sredstvima za prikupljanje podataka treba da bude ograničen.

(s) Sponzor treba da koristi nedvosmislenu identifikacionu šifru ispitanika koja omogućava identifikaciju svih podataka prijavljenih za svakog ispitanika.

(t) Sponzor treba da primeni odgovarajuće mere za zaštitu privatnosti i poverljivosti ličnih podataka ispitanika, u skladu sa važećim regulatornim propisima o zaštiti podataka o ličnosti.

(u) U skladu sa važećim regulatornim propisima i u skladu sa protokolom, sponzor treba da opiše proces postupanja sa podacima ispitanika kada se ispitanik povuče ili prekine učešće u ispitivanju.

(v) Sponzor treba da obezbedi da podaci o ispitivanju budu zaštićeni od neovlašćenog pristupa, otkrivanja, širenja ili izmene i od neprikladnog uništavanja ili slučajnog gubitka.

(w) Sponzor treba da uspostavi procese i procedure za izveštavanje relevantnih strana, uključujući regulatorne organe/tela, o incidentima (uključujući ugrožavanje bezbednosti) koji imaju značajan uticaj na podatke iz ispitivanja.

(x) Kada koristi kompjuterizovane sisteme u kliničkom ispitivanju, sponzor treba da:

Za sisteme koje primenjuje sponzor:

(i) Potrebno je imati zapise o važnim kompjuterizovanim sistemima koji se koriste u kliničkom ispitivanju. Ovo treba da obuhvati opis upotrebe, funkcionalnost, interfejse i status validacije svakog kompjuterizovanog sistema, i ko je odgovoran za njegovo upravljanje. Zapis takođe treba da obuhvati opis implementiranih kontrola pristupa i internih i eksternih sigurnosnih mera;

(ii) Kako bi se obezbedio ispravan razvoj, održavanje i korišćenje kompjuterizovanih sistema u kliničkim ispitivanjima, treba obezbediti da su utvrđeni i implementirani zahtevi za kompjuterizovane sisteme (npr. zahtevi za validaciju, istoriju izmena (audit trail), upravljanje korisničkim nalozima, rezervnu kopiju, oporavak od havarije i IT bezbednost), i da su za pisane procedure sprovedene adekvatne obuke (videti tačku 4). Ovi zahtevi treba da budu proporcionalni važnosti kompjuterizovanog sistema i podataka ili aktivnosti predviđenih za njihovu obradu;

(iii) Potrebno je da se vodi spisak pojedinačnih korisnika koji su ovlašćeni za pristup sistemu, njihovih uloga i njihovih dozvola za pristup;

(iv) Treba obezbediti da su dozvole za pristup koje su date članovima istraživačkog tima u skladu sa zvaničnim predlogom istraživača i vidljive istraživaču;

(v) Potrebno je da postoji proces obaveštavanja sponzora od strane pružaoca usluga i istraživača o identifikovanim greškama u sistemu;

Za sisteme koje koristi ili primenjuje istraživač/ustanova:

(vi) Treba proceniti da li su takvi sistemi, ako se identifikuje da sadrže izvornu dokumentaciju, (npr. elektronski zdravstveni kartoni, drugi sistemi za vođenje evidencije prikupljenih izvornih podataka i baze podataka na mestu kliničkog ispitivanja) pogodni za predviđenu svrhu ili se rizici od predvidivog(ih) problema mogu na odgovarajući način ublažiti. Ovu procenu treba izvršiti tokom procesa odabira mesta kliničkog ispitivanja i ona treba da bude dokumentovana;

(vii) U slučaju kada se za klinička ispitivanja razmatra upotreba kompjuterizovanih sistema mesta kliničkog ispitivanja (npr. elektronski zdravstveni kartoni ili sistemi za snimanje koje koristi ili primenjuje istraživač/ustanova), treba proceniti da li su ovi sistemi podobni za svrhu u kontekstu ispitivanja;

(viii) Procenu treba izvršiti pre upotrebe u kliničkom ispitivanju i ona treba da bude proporcionalna značaju podataka kojima se upravlja u sistemu. Potrebno je uzeti u obzir faktore kao što su sigurnost podataka (uključujući mere za pravljenje rezervnih kopija), upravljanje korisničkim nalozima i istorijom izmena (audit trail), koji pomažu da se obezbedi zaštita poverljivosti i integriteta podataka ispitivanja;

Za sve sisteme:

(ix) Obezbediti da postoji proces obaveštavanja sponzora od strane pružaoca usluga i istraživača(e)/ustanove o incidentima koji potencijalno mogu da predstavljaju ozbiljnu neusaglašenost sa protokolom kliničkog ispitivanja, procedurama ispitivanja, primenljivim regulatornim propisima ili GCP u skladu sa tačkom 3.12.

3.16.2. Statističko programiranje i analiza podataka

Odredbe ovog odeljka koji se odnosi na dokumentaciju operativnih aspekata statističkih aktivnosti kliničkih ispitivanja treba čitati zajedno sa ICH E9 Statistički principi za klinička ispitivanja i ICH E9(R1) Dodatak o procenama i analizi osetljivosti u kliničkim ispitivanjima Smernici o statističkim principima za klinička ispitivanja, koji pružaju detaljne smernice za statističke principe za klinički razvoj, dizajn i sprovođenje kliničkog ispitivanja, statističke analize i izveštavanje.

(a) Sponzor treba da pripremi plan statističke analize koji je u skladu sa protokolom ispitivanja i koji detaljno opisuje pristup analizi podataka, osim u slučaju kada je pristup analizi podataka dovoljno detaljno opisan u protokolu.

(b) Sponzor treba da obezbedi da se primenjuje odgovarajuća i dokumentovana kontrola kvaliteta statističkog programiranja i analize podataka (npr. za određivanje veličine uzorka, rezultate analize za pregled od strane IDMC, rezultate za izveštaj o kliničkom ispitivanju, statistički ili centralizovani monitoring).

(d) Sponzor treba da obezbedi da unapred budu definisani kriterijumi za uključivanje ili isključenje ispitanika iz bilo koje grupe analiza (npr. u protokolu ili planu statističke analize). Obrazloženje za isključenje bilo kog ispitanika (ili određenu vrednost) treba da bude jasno opisano i dokumentovano.

(e) Odstupanja od planirane statističke analize ili izmene podataka napravljene nakon što je ispitivanje odslepljeno (gde je primenljivo) treba da budu jasno dokumentovana i opravdana i trebalo bi da se javljaju samo u izuzetnim okolnostima (npr. neslaganja podataka koja se moraju rešiti radi pouzdanosti rezultata ispitivanja). Takve promene podataka treba da odobri istraživač i da su vidljive u istoriji izmena (audit trail). Promene podataka nakon odslepljivanja i odstupanja od planiranih statističkih analiza treba navesti u izveštaju o kliničkom ispitivanju.

(f) Sponzor treba da čuva evidenciju statističkog programiranja koja se odnosi na rezultate sadržane ili korišćene u izveštajima o rezultatima ispitivanja, uključujući izvršene aktivnosti kontrole kvaliteta/validacije. Rezultati treba da budu sledljivi do statističkih softverskih programa, označeni datumom i vremenom, zaštićeni od bilo kakvih promena i da imaju obezbeđenu kontrolu pristupa kako bi se izbeglo neprikladno pregledanje informacija koje može da dovede do neobjektivnosti.

3.16.3. Vođenje i čuvanje zapisa

(a) Sponzor (ili kasniji vlasnici podataka) treba da zadrže značajne zapise specifične za sponzora koji se odnose na kliničko ispitivanje u skladu sa važećim regulatornim propisima (videti Dodatak C).

(b) Sponzor treba u pisanoj formi da obavesti istraživača/ustanovu(e) i pružaoce usluga, kada je to prikladno, o zahtevima za čuvanje značajnih zapisa i da obavesti istraživača/ustanovu/institucije i pružaoce usluga, kada je to potrebno, kada evidencija u vezi sa ispitivanjem više nije potrebna u skladu sa važećim regulatornim propisima.

(c) Sponzor treba da izvesti odgovarajući organ/telo(a) o svakom prenosu vlasništva nad osnovnim zapisima u skladu sa primenljivim regulatornim propisima. Sponzor takođe treba da obavesti istraživača ako se sponzorisanje ispitivanja promeni.

3.16.4. Pristup dokumentaciji

(a) Sponzor treba da obezbedi da je u protokolu ili drugom dokumentovanom sporazumu navedeno da istraživač(i)/ustanova(e) obezbeđuju direktan pristup izvornim zapisima monitoringa u vezi sa kliničkim ispitivanjem, odita, regulatorne inspekcije i, u skladu sa važećim regulatornim propisima, pregleda IRB/IEC.

(b) Sponzor treba da obezbedi saglasnost ispitanika za direktan pristup izvornoj dokumentaciji u svrhe navedene u 3.16.4(a) (videti tačku 2.8.10(n)).

3.17. Izveštaji

3.17.1. Prevremeni prekid ili obustava ispitivanja

Ako je ispitivanje prevremeno prekinuto ili suspendovano, sponzor treba o tome odmah da obavesti istraživače/ustanove i regulatorne organe/tela i o razlogu(ima) za prekid ili suspenziju. IRB/IEC takođe treba odmah o tome da bude obavešten i da mu se dostavi razlog(zi) za prekidanje ili suspenziju od strane sponzora ili od strane istraživača/ustanove, u skladu sa važećim regulatornim propisima. Tamo gde je to moguće, sponzor treba da pruži istraživaču informacije o potencijalnoj naknadnoj terapiji i praćenju ispitanika.

3.17.2. Izveštaji o kliničkim ispitivanjima/kliničkim studijama

(a) Bez obzira da li je ispitivanje završeno ili prevremeno prekinuto, ili je preduzeta međuanaliza radi podnošenja zahteva, sponzor treba da obezbedi da se izveštaji o kliničkom ispitivanju, uključujući periodične izveštaje, pripreme i daju regulatornom organu/telu(ima) u skladu sa primenljivim regulatornim propisima. Sponzor takođe treba da obezbedi da izveštaji o kliničkom ispitivanju, koji se prilažu uz zahtev za izdavanje dozvole za lek, ispunjavaju standarde ICH E3 ili da su na drugi način u skladu sa važećim regulatornim propisima. (Napomena: ICH E3 navodi da skraćeni izveštaji o kliničkom ispitivanju mogu biti prihvatljivi u određenim slučajevima.)

(b) Kada je istraživač koordinator uključen u sprovođenje kliničkog ispitivanja, treba uzeti u obzir da on bude potpisnik izveštaja o kliničkom ispitivanju (videti ICH E3).

(c) Nakon što je ispitivanje završeno i relevantne analize/zaključci završeni i finalizovani, sponzor generalno treba da, u skladu sa važećim regulatornim propisima:

(i) Učini rezultate ispitivanja dostupnim javnosti;

(ii) Obezbedi istraživaču informacije o ispitivanom proizvodu koji su dobijali njegovi ispitanici u slučaju slepog ispitivanja;

(iii) Obezbedi istraživačima rezultate ispitivanja. Kada se ispitanicima daje rezime rezultata ispitivanja, rezime treba da bude napisan jezikom koji nije tehnički, koji je razumljiv laiku i da nema promotivni karakter.

4. UPRAVLJANJE PODACIMA - ISTRAŽIVAČ I SPONZOR

Ovaj odeljak pruža smernice odgovornim stranama (tj. istraživačima i sponzorima) o odgovarajućem upravljanju integritetom podataka, sledljivosti i sigurnosti, omogućavajući na taj način tačno izveštavanje, verifikaciju i tumačenje informacija u vezi sa kliničkim ispitivanjem. Ovaj odeljak treba čitati zajedno sa podudarnim odgovornostima istraživača i sponzora kako je definisano u tački 2 i 3, kao i zajedno sa ICH E8(R1), ICH E9 i ICH E9(R1).

Kvalitet i količina informacija dobijenih u kliničkom ispitivanju treba da budu dovoljni da se ispune ciljevi ispitivanja, obezbede poverenje u rezultate ispitivanja i da podrže dobro donošenje odluka.

Sistemi i procesi koji pomažu da se obezbedi ovaj kvalitet treba da budu dizajnirani i implementirani na način koji je proporcionalan rizicima za ispitanike i pouzdanosti rezultata ispitivanja.

Sledeći ključni procesi treba da obuhvate celokupan životni ciklus podataka sa fokusom na kritičnost podataka, treba da se implementiraju proporcionalno i da se na odgovarajući način dokumentuju:

(a) Procesi koji obezbeđuju zaštitu poverljivosti podataka ispitanika;

(b) Procesi za upravljanje kompjuterizovanim sistemima kako bi se osiguralo da su pogodni za svrhu i da se koriste na odgovarajući način;

(c) Procesi za zaštitu osnovnih elemenata kliničkog ispitivanja, kao što su randomizacija, prilagođavanje doze i zaslepljenost;

(d) Procesi za podršku donošenju ključnih odluka, kao što su finalizacija podataka pre analize, odslepljivanje, grupisanje podataka za analizu, promene u dizajnu kliničkog ispitivanja i, gde je primenljivo, aktivnosti, na primer, IDMC.

4.1. Zaštitno zaslepljivanje u upravljanju podacima

4.1.1. Održavanje integriteta zaslepljenosti je važno posebno u dizajnu sistema, upravljanju korisničkim nalozima, delegiranju odgovornosti u pogledu rukovanja podacima i obezbeđivanja pristupa podacima na mestu kliničkog ispitivanja, prenosa podataka, pregleda baze podataka pre planiranog odslepljivanja i statističke analize u svim odgovarajućim fazama ispitivanja.

4.1.2. Uloge, odgovornosti i procedure za pristup odslepljenim podacima treba da budu definisane i dokumentovane od strane svih relevantnih strana u skladu sa protokolom; ove informacije mogu takođe biti uključene u planove upravljanja podacima i planove statističke analize ili druge planove/instrukcije specifične za kliničko ispitivanje i evidenciju delegiranja članovima istraživačkog tima. Na primer, u zaslepljenim ispitivanjima, osoblje sponzora ili pružaoci usluga koji su uključeni u sprovođenje kliničkog ispitivanja i direktno ili indirektno stupaju u kontakt sa članovima istraživačkog tima ne treba da imaju pristup odslepljenim informacijama osim kada je to opravdano dizajnom ispitivanja (npr. angažovanje monitora koji su upoznati sa terapijskim zadatkom).

4.1.3. U takvim slučajevima, potrebno je primeniti odgovarajuće strategije za ublažavanje uticaja kako bi se smanjio rizik od nenamernog otkrivanja članovima istraživačkog tima pripadnost ispitanika terapijskoj grupi.

4.1.4. Potencijal za odslepljivanje treba da bude deo procene rizika slepog ispitivanja. Svako planirano ili neplanirano odslepljivanje, uključujući nenamerno ili hitno odslepljivanje, treba da bude dokumentovano. Svako neplanirano odslepljivanje treba da se proceni zbog njegovog uticaja na rezultate ispitivanja i treba preduzeti odgovarajuće mere.

4.2. Elementi životnog ciklusa podataka

Treba da postoje procedure koje pokrivaju ceo životni ciklus podataka.

4.2.1. Prikupljanje podataka

(a) Kada se podaci zapisani na papirnom ili u elektronskom zdravstvenom kartonu ručno prepisuju u kompjuterizovani sistem (npr. sredstvo za prikupljanje podataka), za utvrđivanje potrebe i obima verifikacije podataka treba uzeti u obzir kritičnost tih podataka.

(b) Podaci prikupljeni iz bilo kog izvora, uključujući podatke direktno prikupljene u kompjuterizovanom sistemu (npr. sredstvo za prikupljanje podataka), treba da budu praćeni relevantnim metapodacima.

(c) U tački prikupljanja podataka, automatizovane validacione provere podataka radi postavljanja pitanja o podacima mogu se smatrati potrebnim na osnovu rizika, a njihova primena treba da se kontroliše i dokumentuje.

4.2.2. Relevantni metapodaci, uključujući istoriju izmena (audit trail)

Pristup koji koristi odgovorna strana za implementaciju, procenu, pristup, upravljanje i pregled relevantnih metapodataka povezanih sa podacima veće kritičnosti treba da obuhvata:

(a) Procenu sistema za tipove i sadržaj dostupnih metapodataka kako bi se osiguralo da:

(i) Kompjuterizovani sistemi održavaju evidenciju kreiranja korisničkog naloga, promena korisničkih uloga i dozvola i pristupa korisnika;

(ii) Sistemi su dizajnirani tako da dozvoljavaju izmene podataka na način da se dokumentuju početni unos podataka i sve naknadne promene ili brisanja, uključujući, gde je prikladno, razlog za promenu;

(iii) Osim direktnog unosa podataka/promena u sistemu, sistemi beleže i čuvaju aktivnosti tokom rada..

(b) Obezbeđivanje da je omogućeno beleženje istorije izmena (audit trail), izveštaja i evidencija. Istorija izmena ne treba da se menja osim u retkim okolnostima (npr. kada su lični podaci ispitanika nenamerno uneti) i samo ako se o tome vodi evidencija sa opravdanjem;

(d) Obezbeđivanje da automatsko beleženje datuma i vremena unosa podataka ili prenosa budu nedvosmisleni (npr. koordinisano univerzalno vreme (UTC);

(e) Utvrđivanje koji od identifikovanih metapodataka treba da se pregledaju i sačuvaju.

4.2.3. Pregled podataka i metapodataka

Treba da postoje procedure za pregled podataka specifičnih za ispitivanje, za istoriju izmena (audit trail) i druge relevantne metapodatke. To i treba da bude planirana aktivnost, a obim i priroda da budu zasnovani na riziku, prilagođeni pojedinačnom ispitivanju i prilagođeni na osnovu iskustva stečenog tokom ispitivanja.

4.2.4. Ispravke podataka

Treba da postoje procedure za ispravljanje grešaka u podacima koji mogu uticati na pouzdanost rezultata ispitivanja. Ispravke treba da budu pripisive licu ili kompjuterizovanom sistemu koji vrši ispravku, opravdane i potkrepljene izvornim zapisima u vreme originalnog unosa i izvršene na vreme.

4.2.5. Prenos, razmena i migracija podataka

Kako bi se obezbedilo da elektronski podaci uključujući relevantne metapodatke, koji se prenose između kompjuterizovanih sistema, zadrže svoj integritet i da se sačuva njihova poverljivost, treba da postoje validirani procesi i/ili drugi odgovarajući procesi kao što je usaglašavanje. Proces razmene/prenosa podataka ili migracija sistema treba da bude dokumentovan kako bi se obezbedila sledljivost, a usklađivanje podataka treba da se izvrši na odgovarajući način kako bi se izbegao gubitak podataka i nenamerne modifikacije.

4.2.6. Finalizacija grupisanja podataka pre analize

(a) Potrebno je definisati podatke dovoljnog kvaliteta za privremenu i završnu analizu podataka prikupljenih primenom pravovremenih i pouzdanih procesa za prikupljanje podataka, verifikaciju, validaciju, pregled i ispravljanje grešaka i, gde je moguće, propusta koji imaju značajan uticaj na bezbednost ispitanika i/ili pouzdanost rezultata ispitivanja.

(b) Aktivnosti preduzete za finalizaciju grupisanja podataka pre njihove analize treba da budu potvrđene i dokumentovane u skladu sa unapred određenim procedurama. Ove aktivnosti mogu uključiti usaglašavanje unetih podataka i grupa podataka ili usaglašavanje relevantnih baza podataka, ispravljanje grešaka u podacima i, gde je moguće, propusta, medicinsko šifriranje i njihovo objedinjavanje i utvrđivanje uticaja neusaglašenosti, uključujući odstupanja od protokola.

(c) Ekstrakcija podataka i grupisanje podataka za analizu treba da se odvija u skladu sa planiranom statističkom analizom i treba da bude dokumentovano.

4.2.7. Čuvanje i pristup

Podaci o ispitivanju i relevantni metapodaci treba da budu arhivirani na način koji omogućava njihovo pronalaženje i čitljivost i treba da budu zaštićeni od neovlašćenog pristupa i izmena tokom perioda čuvanja.

4.2.8. Uništavanje

Podaci o ispitivanju i metapodaci mogu biti trajno uništeni kada više nisu potrebni, u skladu sa važećim regulatornim propisima.

4.3. Kompjuterizovani sistemi

Kao što je opisano u tačkama 2 i 3, odgovornosti sponzora, istraživača i aktivnosti drugih strana u vezi sa kompjuterizovanim sistemom koji se koristi u kliničkom ispitivanju treba da budu jasne i dokumentovane.

Odgovorna strana treba da obezbedi da oni koji u njihovo ime razvijaju kompjuterizovane sisteme za klinička ispitivanja budu svesni nameravane svrhe i regulatornih propisa koji se na njih primenjuju.

Preporučuje se da predstavnici planirane populacije ispitanika i zdravstveni radnici budu uključeni u dizajniranje sistema, gde je relevantno, kako bi se osiguralo da su kompjuterizovani sistemi pogodni za upotrebu od strane populacije korisnika kojoj su namenjeni.

4.3.1. Procedure za korišćenje kompjuterizovanih sistema

Za osnovne aktivnosti u vezi sa prikupljanjem podataka, njihovim rukovanjem i upravljanjem, potrebno je da se uspostave pisane procedure kako bi se obezbedila odgovarajuća upotreba kompjuterizovanih sistema u kliničkim ispitivanjima.

4.3.2. Obuka

Odgovorna strana treba da obezbedi da oni koji koriste kompjuterizovane sisteme budu adekvatno obučeni za njihovu upotrebu.

4.3.3. Sigurnost

(a) Tokom celokupnog životnog ciklusa podataka treba upravljati sigurnošću podataka i zapisa o kliničkom ispitivanju.

(b) Odgovorna strana treba da obezbedi da se za kompjuterizovane sisteme primenjuju i održavaju sigurnosne kontrole. Ove kontrole treba da obuhvataju upravljanje korisničkim nalozima i tekuće mere za sprečavanje, otkrivanje i/ili ublažavanje ugrožavanja sigurnosti. Treba uzeti u obzir aspekte kao što su zahtevi za autentifikaciju korisnika i upravljanje lozinkama, podešavanja zaštitnog zida (firewall settings), antivirusni softver, popravke sigurnosti (sucurity patching) monitoring sistema i testiranje ulaza u sistem.

(d) Procedure treba da pokriju sledeće: mere sigurnosti sistema, pravljenje rezervnih kopija podataka i oporavak od havarije kako bi se sprečio neovlašćeni pristup i gubitak podataka. Takve mere treba periodično testirati, po potrebi.

4.3.4. Validacija

(a) Odgovorna strana je odgovorna za validacioni status sistema tokom njegovog celokupnog životnog ciklusa. Pristup validaciji kompjuterizovanih sistema treba da se zasniva na proceni rizika koja uzima u obzir nameravanu upotrebu sistema; svrhu i važnost podataka/zapisa koji se prikupljaju/generišu, održavaju i zadržavaju u sistemu; i potencijal sistema da utiče na dobrobit, prava i bezbednost ispitanika i pouzdanost rezultata kliničkog ispitivanja.

(b) Validacija treba da dokaže da je sistem u skladu sa utvrđenim zahtevima za kompletnost, tačnost i pouzdanost i da je njegov način funkcionisanja u skladu sa njegovom namenom.

(c) Sistemi treba pre upotrebe da budu validirani na odgovarajući način. Naknadne promene sistema treba da budu validirane u skladu sa procenjenim rizikom i u skladu sa procedurama kontrole promena, treba da se uzmu u obzir kako prethodno prikupljeni tako i novi podaci.

(d) Periodična provera je prikladna kako bi se osiguralo da se kompjuterizovani sistemi održavaju u validiranom stanju tokom životnog ciklusa sistema.

(e) Potrebno je da budu validirani kako standardna funkcionalnost sistema tako i konfiguracije i prilagođavanja specifična za protokol, uključujući automatizovane provere unosa podataka i proračune. Interfejsi između sistema takođe treba da budu definisani i validirani. Različiti nivoi validacije mogu biti potrebni za namenski naručene sisteme, sisteme dizajnirane da se konfigurišu ili sisteme kod kojih nisu potrebne izmene.

(f) Tamo gde je relevantno, procedure validacije (do stavljanja sistema van upotrebe) treba da pokriju sledeće: dizajn sistema, sistemske zahteve, testiranje funkcionalnosti, konfiguraciju, odobravanje za upotrebu, podešavanje, instalaciju i kontrolu promena.

(g) Odgovorna strana treba da obezbedi da su kompjuterizovani sistemi validirani kao pogodni za upotrebu u kliničkom ispitivanju, uključujući i one sisteme koje su razvile druge strane. Oni treba da obezbede da se validaciona dokumentacija održava i čuva.

(h) Validacija generalno treba da obuhvati definisanje zahteva i specifikacija sistema i njihovo testiranje, zajedno sa pripadajućom dokumentacijom, kako bi se osiguralo da je sistem pogodan za upotrebu u kliničkom ispitivanju, posebno za kritične funkcionalnosti, kao što su randomizacija, doziranje i titracije i smanjenja doze, kao i prikupljanje podataka o krajnjoj tački.

(i) Nerešeni problemi, ako ih ima, treba da budu opravdani i, gde je relevantno, identifikovani rizici od takvih problema treba da budu predmet strategija za ublažavanje pre i/ili tokom daljeg korišćenja sistema.

4.3.5. Odobravanje sistema za upotrebu

Za pojedinačna mesta kliničkog ispitivanja, nakon što se dobiju sva neophodna odobrenja za kliničko ispitivanje relevantno za to mesto kliničkog ispitivanja, samo sistemi specifični za kliničko ispitivanje (uključujući ažuriranja koja proizilaze iz izmena protokola) treba da budu implementirani, odobreni za upotrebu ili aktivirani.

4.3.6. Kvar sistema

Potrebno je da se uspostave procedure za nepredviđene situacije kako bi se sprečio gubitak ili nedostupnost podataka koji su bitni za bezbednost ispitanika, donošenje odluka tokom kliničkog ispitivanja ili za ishode kliničkog ispitivanja.

4.3.7. Tehnička podrška

(a) Tamo gde je prikladno, treba da postoje mehanizmi (npr. podrška službe za pomoć) za dokumentovanje, procenu i rešavanje problema u vezi sa kompjuterizovanim sistemima (npr. koje su prouzrokovali korisnici), i treba da postoji periodična revizija ovih nagomilanih problema da bi se identifikovali oni koji se ponavljaju i/ili koji su sistemski.

(b) Defekte i probleme treba rešavati u skladu sa njihovom kritičnošću. Pitanja sa visokom kritičnošću treba da se rešavaju blagovremeno.

4.3.8. Upravljanje korisničkim nalozima

(a) Kontrole pristupa su sastavni deo kompjuterizovanih sistema koji se koriste u kliničkim ispitivanjima kako bi se ograničio pristup sistemu na ovlašćene korisnike i da bi se obezbedila mogućnost pripisivanja pojedincu. Mere sigurnosti treba izabrati tako da postižu predviđenu sigurnost.

Treba da postoje procedure kako bi se osiguralo da su dozvole pristupa korisnicima odgovarajuće dodeljene u skladu sa zaduženjima i funkcijama korisnika, zaslepljujućih aranžmana i ustanove kojoj korisnici pripadaju. Dozvole za pristup treba opozvati kada više nisu potrebne. Treba da postoji proces koji obezbeđuje da se pristup korisnika i dodeljene uloge i dozvole periodično proveravaju, gde je to relevantno.

(b) Ovlašćeni korisnici i dozvole za pristup treba da budu jasno dokumentovani, održavani i sačuvani. Ovi zapisi treba da sadrže sva ažuriranja uloga korisnika, dozvola za pristup i vremena za koje je pristup dozvoljen (npr. vreme trajanja dozvole).

PRILOZI

Dodatak A. BROŠURA ZA ISTRAŽIVAČA

A.1. Uvod

Brošura za istraživača (IB) je kompilacija kliničkih i pretkliničkih podataka o ispitivanom(im) proizvodu(ima)1 koji su relevantni za kliničko ispitivanje na ljudima. Svrha brošure je da istraživačima i ostalima pojedincima uključenim u kliničko ispitivanje pruži informacije koje će im olakšati razumevanje razloga za ispitivanje i njihovu usaglašenost sa mnogim ključnim stavkama protokola, kao što su doza, režim doziranja/interval, način primene i procedure za monitoring bezbednosti.

_____________
1 Za potrebe ove smernice, termin ispitivani proizvodi treba smatrati sinonimom za lekove, medicinske proizvode, vakcine i biološke proizvode.

A.1.1. Priprema Brošure za istraživača

Generalno, sponzor je odgovoran da obezbedi dostupnost ažurne IB. U slučaju kada ispitivanje sponzoriše istraživač, istraživač-sponzor treba da utvrdi da li je brošura dostupna od strane nosioca dozvole za lek (marketing authorisation holder). Ako ispitivani proizvod obezbeđuje sponzor-istraživač, onda oni treba da pruže neophodne informacije članovima istraživačkog tima. U slučaju kada to dozvoljavaju regulatorni organi/tela, aktuelne naučne informacije kao što je brošura sa osnovnim informacijama o proizvodu (npr. sažetak karakteristika leka, uputstvo za upotrebu ili obeležavanje pakovanja ispitivanog leka) mogu biti odgovarajuća alternativa, pod uslovom da uključuju aktuelne, sveobuhvatne i detaljne informacije o svim aspektima ispitivanog proizvoda koji mogu biti od značaja istraživaču. Ako se registrovani lek ispituje za novu upotrebu (tj. novu indikaciju), potrebno je pripremiti IB specifičnu za tu novu upotrebu osim ako postoji obrazloženje za samo jednu IB. IB treba pregledati najmanje jednom godišnje i po potrebi revidirati u skladu sa dokumentovanim procedurama sponzora. Češća revizija može biti prikladna u zavisnosti od faze razvoja i generisanja relevantnih novih informacija. Relevantne nove informacije mogu biti toliko važne da ih, pre uključivanja u revidiranu IB, treba razmotriti sa istraživačima i eventualno institucionalnim odborima za pregled/nezavisnim etičkim komitetima (IRB/IEC) i/ili regulatornim organima/telima.

A.1.2. Referentne informacije o bezbednosti i procena odnosa rizika i koristi

Referentne informacije o bezbednosti (RSI) sadržane u IB pružaju važnu referencu za ubrzano izveštavanje o sumnji na neočekivane ozbiljne neželjene reakcije (SUSAR) u kliničkom ispitivanju. RSI treba da sadrži listu neželjenih reakcija, uključujući informacije o njihovoj učestalosti i prirodi. Ovu listu treba koristiti za određivanje očekivanosti ozbiljne neželjene reakcije i da li je potrebno prijavljivanje ubrzati u skladu sa važećim regulatornim propisima (videti tačku 3.13.2(s)).

IB takođe pruža uvid u klinički tretman ispitanika tokom kliničkog ispitivanja. Informacije treba da budu date u sažetom, jednostavnom, objektivnom, uravnoteženom i nepromotivnom obliku koji omogućava kliničaru ili potencijalnom istraživaču da ih razume i napravi sopstvenu nepristrasnu procenu odnosa rizika i koristi o prikladnosti predloženog ispitivanja. Iz tog razloga, medicinsko kvalifikovano lice treba da bude uključeno u izradu IB, ali sadržaj IB treba da odobri stručnjak iz oblasti na koju se odnose opisani podaci.

A.2. Opšta razmatranja

Ova razmatranja predstavljaju minimum informacija koje treba da budu uključene u IB. Očekivano je da vrsta i obim dostupnih informacija variraju u zavisnosti od faze razvoja ispitivanog proizvoda.

IB treba da sadrži:

A.2.1. Naslovnu stranu

Na naslovnoj strani se navodi ime sponzora, identifikaciona šifra svakog ispitivanog proizvoda (tj. broj ispitivanja, hemijsko ili odobreno generičko ime i zaštićeno ime(na) kada je to zakonski dozvoljeno i zahtevano od strane sponzora) i datum izdavanja. Takođe, poželjno je da se navede i broj izdanja, kao i referenca na broj i datum izdanja koje se zamenjuje zajedno sa datumom prestanka unosa podataka u prethodnu verziju brošure. Kada je prikladno, može biti uključena stranica sa potpisom.

A.2.2. Izjavu o poverljivosti

Sponzor može, po želji, da uključi izjavu kojom se nalaže istraživaču i drugim primaocima da tretiraju IB kao poverljivi dokument koji služi isključivo za informisanje i upotrebu od strane istraživača/ustanove, članova istraživačkog tima, regulatornih organa/tela i IRB/IEC.

A.3. Sadržaj Brošure za istraživača

IB treba da sadrži sledeće delove, sa referencama na literaturu (publikacije ili izveštaji) navedenim na kraju svakog poglavlja, gde je to prikladno:

A.3.1. Sadržaj

A.3.2. Rezime

Treba dati kratak rezime (poželjno da ne prelazi dve stranice), naglašavajući značajne fizičke, hemijske, farmaceutske, farmakološke, toksikološke, farmakokinetičke, metaboličke i kliničke informacije koje su relevantne za fazu kliničkog razvoja ispitivanog proizvoda.

A.3.3. Uvod

Treba dati kratku uvodnu izjavu koja sadrži hemijsko ime (i generičko i zaštićeno ime(na) kada je odobreno) ispitivanog(ih) proizvoda(a); sve aktivne sastojke; farmakološku grupu ispitivanog proizvoda i njegovu očekivanu poziciju u okviru ove grupe (npr. prednosti); obrazloženje za sprovođenje ispitivanja sa ispitivanim proizvodom(ima); i očekivanu profilaktičku, terapijsku ili dijagnostičku indikaciju(e). Konačno, uvodna izjava treba da pruži opšti pristup koji treba slediti pri proceni ispitivanog proizvoda.

A.3.4. Fizička, hemijska i farmaceutska svojstva i formulacija

Treba dati opis ispitivane supstance(i) proizvoda (uključujući hemijsku i/ili strukturnu formulu(e)), i kratak sažetak relevantnih fizičkih, hemijskih i farmaceutskih svojstava.

Da bi se omogućilo preduzimanje odgovarajućih mera bezbednosti tokom ispitivanja, navodi se opis formulacije(a) koja će se koristiti, uključujući ekscipijense, ako je to klinički relevantno. Takođe treba dati uputstva za skladištenje i rukovanje farmaceutskim oblikom(cima).

Treba navesti svaku strukturnu sličnost sa drugim poznatim jedinjenjima.

A.3.5. Pretkliničke studije

Potrebno je u sažetom obliku navesti rezultate svih relevantnih pretkliničkih farmakoloških, toksikoloških, farmakokinetičkih i studija metabolizma ispitivanog proizvoda. Ovaj rezime treba da da objašnjenje za korišćenu metodologiju, rezultate i razmatranje o relevantnosti nalaza za ispitivani proizvod i mogućim nepovoljnim i neželjenim efektima na ljude.

Ukoliko su poznate/dostupne, informacije mogu prema potrebi da uključe sledeće:

- testirane vrste

- broj i pol životinja u svakoj grupi

- jediničnu dozu (npr. miligram/kilogramu (mg/kg))

- režim doziranja

- način primene

- dužinu primene

- informacije o sistemskoj raspodeli

- trajanje praćenja nakon terapije

- rezultate, uključujući sledeće aspekte:

- prirodu i učestalost farmakoloških ili toksičnih efekata

- ozbiljnost ili intenzitet farmakoloških ili toksičnih efekata

- vreme do početka efekata

- reverzibilnost efekata

- trajanje efekata

- odgovor na dozu

Tabelarni format/listinge treba koristiti kad god je to moguće kako bi se poboljšala jasnoća prezentacije.

U sledećim odeljcima se razmatraju najvažniji nalazi tokom kliničkih studija, uključujući odgovor na dozu uočenih efekata, relevantnost za ljude i svaki drugi aspekt koji će se proučavati na ljudima. Kada je primenljivo, treba uporediti rezultate efikasne i netoksične doze kod iste životinjske vrste (tj. treba razmotriti terapijski indeks). Treba razmotriti relevantnost ovih informacija za predloženo doziranje kod ljudi. Kad god je to moguće, poređenja treba praviti na osnovu nivoa u krvi/tkivu ili ekvivalentne doze za ljude, a ne na bazi mg/kg.

(a) Pretklinička farmakologija

Sažetak farmakoloških aspekata ispitivanog proizvoda i, kada je primenljivo, njegovih značajnih metabolita proučavanih na životinjama treba da bude uključen. Takav rezime treba da obuhvati studije na osnovu kojih može da se proceni potencijalno terapijsko dejstvo (npr. modele efikasnosti, vezivanje za receptore i specifičnost) kao i one koje procenjuju bezbednost (npr. posebne studije za procenu farmakoloških dejstava osim onih za koje se namerava postizanje terapijskih efekata).

(b) Farmakokinetika i metabolizam proizvoda kod životinja

Treba dati sažetak farmakokinetike i biološke transformacije i raspoloživosti ispitivanog proizvoda kod svih proučavanih vrsta. Razmatranje nalaza treba da obuhvati resorpciju i lokalnu i sistemsku bioraspoloživost ispitivanog proizvoda i njegovih metabolita, kao i njihovu vezu sa farmakološkim i toksikološkim nalazima kod životinjskih vrsta.

(c) Toksikologija

Sažetak toksikoloških efekata ispoljenih u relevantnim studijama sprovedenim na različitim životinjskim vrstama treba opisati tako da sadrži sledeće gde je to prikladno:

- toksičnost pojedinačne doze

- toksičnost ponovljene doze

- genotoksičnost

- karcinogenost

- reproduktivna i razvojna toksičnost

- lokalna tolerancija

- druge studije toksičnosti

A.3.6. Efekti na ljudima

Uvod

Treba obezbediti detaljno razmatranje poznatih efekata ispitivanog(ih) proizvoda na ljudima, uključujući informacije o farmakokinetici, metabolizmu, farmakodinamici, odgovoru na dozu, bezbednosti, efikasnosti i drugim farmakološkim aktivnostima. Kada je moguće, treba navesti sažetak svakog završenog kliničkog ispitivanja, kao i ispitivanja koja su u toku i u kojima su dostupni privremeni rezultati koji mogu da pomognu u proceni bezbednosti. Takođe treba dati informacije o rezultatima bilo koje druge upotrebe ispitivanog(ih) proizvoda osim one iz kliničkih ispitivanja, kao što je iskustvo nakon stavljanja leka u promet.

(a) Farmakokinetika i metabolizam proizvoda kod ljudi

- Ukoliko su dostupne informacije, sažetak informacija o farmakokinetici ispitivanog(ih) proizvoda(a), treba da uključi sledeće:

- Farmakokinetiku (uključujući metabolizam, po potrebi i resorpciju, vezivanje za proteine plazme, distribuciju i eliminaciju)

- Bioraspoloživost ispitivanog proizvoda (apsolutnu, gde je moguće i/ili relativnu) korišćenjem referentnog doznog oblika

- Populacione podgrupe (npr. pol, starost i oštećena funkcija organa)

- Interakcije (npr. interakcije proizvod - proizvod i uticaji hrane)

- Druge farmakokinetičke podatke (npr. rezultati populacionih studija sprovedenih u okviru kliničkih ispitivanja)

(b) Bezbednost i efikasnost

Treba obezbediti sažetak informacija o bezbednosti ispitivanog proizvoda (uključujući metabolite, gde je to prikladno), farmakodinamici, efikasnosti i odgovoru na dozu koji je dobijen iz prethodnih ispitivanja na ljudima (zdravi dobrovoljci i/ili pacijenti). Potrebno je razmotriti značenje ovih informacija. U slučaju kada je završen veći broj kliničkih ispitivanja, jasna prezentacija podataka po podgrupama ili indikacijama se može postići korišćenjem sažetaka o bezbednosti i efikasnosti iz više ispitivanja. Vrlo su korisni tabelarni prikazi neželjenih reakcija, uključujući informacije o njihovoj učestalosti i prirodi za sva klinička ispitivanja (uključujući ona za sve proučavane indikacije). Treba razmotriti značajne razlike u obrascima/učestalosti neželjenih reakcija kod različitih indikacija ili podgrupa.

Brošura za istraživača (IB) treba da pruži opis mogućih rizika i neželjenih reakcija na ispitivani proizvod koji se mogu predvideti na osnovu prethodnih iskustava sa ispitivanim proizvodom i sa srodnim proizvodima. Takođe treba dati opis mera predostrožnosti ili posebnog monitoringa koje treba sprovesti kao deo ispitivane upotrebe proizvoda.

(c) Iskustvo sa tržišta

IB treba da identifikuje zemlje u kojima je ispitivani proizvod stavljen u promet ili je odobren. Treba sumirati sve značajne informacije dobijene tokom upotrebe proizvoda na tržištu (npr. formulacije, doziranje, način primene, neželjene reakcije na lek). U IB se takođe navode sve zemlje u kojima ispitivani proizvod nije dobio odobrenje/dozvolu za stavljanje u promet ili je povučen iz prometa/ukinuta registracija.

A.3.7 Sažetak podataka i uputstva

Ovaj odeljak sadrži opšta razmatranja pretkliničkih i kliničkih podataka i sumira informacije iz različitih izvora o različitim aspektima ispitivanog proizvoda, gde god je to moguće. Na ovaj način, istraživaču se može pružiti najrelevantnija interpretacija dostupnih podataka i procena implikacija informacija za buduća klinička ispitivanja.

Kada postoje, treba razmotriti objavljene izveštaje o srodnim proizvodima. Ovo može da pomogne istraživaču da predvidi neželjene reakcije na ispitivani proizvod ili druge probleme u kliničkom ispitivanju.

Opšti cilj ovog odeljka je da se istraživaču obezbedi jasno razumevanje mogućih rizika i neželjenih reakcija na ispitivani proizvod kao i specifičnih testova, zapažanja i mera predostrožnosti koje mogu biti potrebne tokom kliničkog ispitivanja. Ova razumevanja treba da se zasnivaju na dostupnim fizičkim, hemijskim, farmaceutskim, farmakološkim, toksikološkim i kliničkim informacijama o ispitivanom proizvodu(ima). Istraživaču takođe treba da se obezbedi uputstvo kako da prepozna i tretira moguća predoziranja i neželjene reakcije na ispitivani proizvod koje se zasniva na prethodnom kliničkom i pretkliničkom iskustvu i na farmakologiji ispitivanog proizvoda.

Dodatak B. PROTOKOL KLINIČKOG ISPITIVANJA I AMANDMANI PROTOKOLA

Klinička ispitivanja treba da budu opisana u jasnom, sažetom i operativno izvodljivom protokolu. Protokol treba da bude dizajniran tako da se minimizira nepotrebna složenost i da se ublaže ili eliminišu rizici važni za prava, bezbednost i dobrobit ispitanika i pouzdanost podataka. U procesu razvoja protokola treba da budu uključene sugestije relevantnih zainteresovanih strana, kada je to prikladno. Ugrađivanje prilagodljivosti u protokol, na primer, uključivanjem prihvatljivih opsega za posebne odredbe protokola, može smanjiti broj odstupanja ili u nekim slučajevima potrebu za izmenom protokola. Takva prilagodljivost ne treba da utiče negativno na bezbednost ispitanika ili naučnu validnost ispitivanja. Za dodatne informacije pogledati ICH E8(R1) Opšta razmatranja za kliničke studije, ICH E9 Statistički principi za klinička ispitivanja i ICH E9(R1) Dodatak o procenama i analizi osetljivosti u kliničkim ispitivanjima Smernicama o statističkim principima za klinička ispitivanja.

Sadržaj protokola ispitivanja generalno treba da uključuje sledeće teme, koje se mogu razlikovati u zavisnosti od dizajna ispitivanja. Specifične informacije o mestu kliničkog ispitivanja mogu biti date na posebnim stranicama protokola ili se mogu navesti u posebnom sporazumu, a neke od dole navedenih informacija mogu biti sadržane u drugim dokumentima koji se odnose na protokol, kao što je Brošura za istraživača.

B.1. Opšte informacije

B.1.1. Naziv protokola, jedinstveni identifikacioni broj protokola i datum. Svaki amandman(i) takođe treba da nosi broj(eve) amandmana i datum(e).

B.1.2. Ime i adresa sponzora.

B.1.3. Ime i zvanje osobe(a) ovlašćene da potpiše protokol i amandman(e) protokola za sponzora.

B.2. Osnovne informacije

B.2.1. Naziv i opis ispitivanog(ih) proizvoda.

B.2.2. Sažetak nalaza iz pretkliničkih studija koji imaju potencijalni klinički značaj, kao i iz kliničkih ispitivanja koja su relevantna za ispitivanje.

B.2.3. Sažetak poznatih i potencijalnih rizika i koristi, ako ih ima, za ispitanike.

B.2.4. Opis i opravdanost načina primene, doziranja, režima doziranja i period(e) trajanja terapije.

B.2.5. Izjava da će ispitivanje biti sprovedeno u skladu sa protokolom, dobrom kliničkom praksom (GCP) i važećim regulatornim propisima.

B.2.6. Opis populacije koja će biti uključena u kliničko ispitivanje.

B.2.7. Reference na literaturu i podaci koji su relevantni za ispitivanje i koji pružaju racionalan osnov za kliničko ispitivanje.

B.3. Ciljevi i svrha kliničkog ispitivanja

Jasan opis naučnih ciljeva i svrhe kliničkog ispitivanja. Informacije o procenama, kada su definisane (videti ICH E9(R1)).

B.4. Dizajn kliničkog ispitivanja

Naučni integritet kliničkog ispitivanja i pouzdanost rezultata ispitivanja bitno zavise od dizajna ispitivanja. Opis dizajna ispitivanja treba da sadrži:

B.4.1. Specifičnu izjavu o primarnim i sekundarnim krajnjim tačkama, ako postoje, koje treba meriti tokom ispitivanja.

B.4.2. Opis tipa i dizajna ispitivanja koje treba sprovesti (npr. dvostruko slepo, placebo kontrolisano, paralelni dizajn, adaptivni dizajn, ispitivanje sa platformom (umbrella/basket), ispitivanja sa decentralizovanim elementima) i šematski dijagram dizajna ispitivanja, procedura i faza.

B.4.3. Opis mera preduzetih da se minimizira/izbegne pristrasnost, uključujući:

(a) randomizaciju

(b) zaslepljenost

B.4.4. Opis ispitivanog(ih) proizvoda i doziranja i režima doziranja ispitivanog(ih) proizvoda, uključujući opis doznog oblika, pakovanja i obeležavanja.

B.4.5. Uputstva za pripremu (npr. rekonstituciju) i administraciju tamo gde je primenljivo, osim ako je opisano na drugom mestu.

B.4.6. Opis rasporeda događaja (npr. studijske posete, intervencije i procene).

B.4.7. Očekivano trajanje učešća ispitanika i opis redosleda i trajanja svih perioda ispitivanja, uključujući i monitoring, ako postoji.

B.4.8. Opis "pravila za zaustavljanje" ili "kriterijuma za prekid" i "prilagođavanja doze" ili "prekidanja doziranja" za pojedinačne ispitanike, za delove ispitivanja ili za celo ispitivanje.

B.4.9. Procedure za obračun utroška ispitivanog proizvoda, uključujući placebo(a) i druge komparatore, ako ih ima.

B.4.10. Održavanje šifara randomizacije terapijskih grupa i procedura za otkrivanje šifara.

B.5. Izbor ispitanika

B.5.1. Kriterijumi za uključivanje ispitanika.

B.5.2. Kriterijumi za isključenje ispitanika.

B.5.3. Mehanizam za prethodni skrining, ako postoji, i skrining ispitanika.

B.6. Prekid terapijskog tretmana u kliničkom ispitivanju i povlačenje ispitanika iz ispitivanja

Istraživač može odlučiti da isključi ispitanika iz ispitivanja. Osim toga, ispitanik može da odluči da se povuče iz ispitivanja ili prekine upotrebu ispitivanog proizvoda (videti tačke 2.8.10(l), 2.8.10(m) i 2.9.1). Protokol treba da navede:

(a) Kada i kako se ispitanik povlači iz ispitivanja/terapije ispitivanim proizvodom;

(b) Vrstu i vreme prikupljanja podataka za povučene/prekinute ispitanike, uključujući proces kojim se obrađuju podaci, u skladu sa važećim regulatornim propisima;

(d) Monitoring za ispitanike koji su prestali da koriste ispitivani proizvod.

B.7. Terapija i tretman ispitanika

B.7.1. Terapija(e) koja će se primeniti, uključujući naziv(e) svih proizvoda, dozu(e), režim(e) doziranja, kriterijume za prilagođavanje(a) doze, put/način(e) primene i period(e) lečenja, uključujući period(e) praćenja ispitanika za svaku terapiju ispitivanim proizvodom/ispitivanu terapijsku grupu/rukovanje ispitivanjem.

B.7.2. Dozvoljene lekove/lečenje (uključujući lekove koji se uzimaju istovremeno i urgentnu terapiju), kao i one koji nisu dozvoljeni pre i/ili tokom ispitivanja.

B.7.3. Strategije za monitoring adherence ispitanika prema terapijskom tretmanu.

B.8. Procena efikasnosti

B.8.1. Specifikacija parametara efikasnosti, gde je primenljivo.

B.8.2. Metode i vremenski period za procenu, beleženje i analizu parametara efikasnosti. U slučaju kada se bilo koji od komiteta koji se odnose na ispitivanje (npr. nezavisni komitet za monitoring podataka (IDMC)/odlučivanje) angažuje u svrhu procene efikasnosti podataka, onda procedure komiteta, vremenski raspored i aktivnosti treba da budu opisani u protokolu ili posebnom dokumentu.

B.9. Procena bezbednosti

B.9.1. Specifikacija parametara bezbednosti.

B.9.2. Metode, obim i vreme za evidentiranje i procenu parametara bezbednosti. U slučaju kada se bilo koji od komiteta koji se odnose na ispitivanje (npr. IDMC) angažuje u svrhu procene podataka o bezbednosti, onda procedure, vreme i aktivnosti treba da budu opisani u protokolu ili posebnom dokumentu.

B.9.3. Procedure za izveštavanje i za evidentiranje i prijavljivanje neželjenih događaja.

B.9.4. Vrsta i trajanje praćenja ispitanika nakon neželjenih događaja i drugih događaja kao što je trudnoća.

B.10. Statistička razmatranja

B.10.1. Opis statističkih metoda koje će se primeniti, uključujući vreme i svrhu bilo koje planirane međuanalize i statističke kriterijume za prekid ispitivanja.

B.10.2. Broj ispitanika planiran za uključivanje u kliničko ispitivanje i razlog za izbor veličine uzorka, uključujući uticaj ili proračun uticaja na kliničko ispitivanje i kliničku opravdanost.

B.10.3. Nivo značajnosti ili prag značajnosti koji će se koristiti za aposteriornu verovatnoću u Bajesovom dizajnu.

B.10.4. Izbor ispitanika koji će biti uključeni u planirane analize, opis statističkih metoda koje će se koristiti i procedure za rukovanje interkurentnim događajima i obračun nedostajućih, neiskorišćenih i lažnih podataka. Procedure treba da budu usklađene sa ciljnim procenama, kada su definisane (videti ICH E9(R1)).

B.10.5. Izjava da će svako odstupanje(a) od plana statističke analize biti opisano i obrazloženo u izveštaju o kliničkom ispitivanju.

B.11. Direktan pristup izvornim dokumentima

Sponzor treba da obezbedi da u protokolu ili drugom dokumentovanom sporazumu bude navedeno da će istraživač(i)/ustanova(e)/pružalac(oci) usluga dozvoliti monitoring u vezi sa ispitivanjem, odit, regulatornu(e) inspekciju(e) i, u skladu sa važećim regulatornim propisima, pregled od strane institucionalnog odbora za pregled/nezavisni etički komitet (IRB/IEC), obezbeđujući direktan pristup izvornim dokumentima.

B.12. Kontrola kvaliteta i obezbeđenje kvaliteta

B.12.1. Opis identifikovanih kritičnih faktora kvaliteta, povezanih rizika i strategija za smanjenje rizika u kliničkom ispitivanju, osim ako nisu dokumentovani na drugom mestu.

B.12.2. Sažetak pristupa monitoringu koji su deo procesa kontrole kvaliteta za kliničko ispitivanje.

B.12.3. Opis procesa za rešavanje neusaglašenosti sa protokolom ili GCP.

B.13. Etika

Opis etičkih razmatranja u vezi sa kliničkim ispitivanjem.

B.14. Rukovanje podacima i čuvanje zapisa

B.14.1. Specifikacija podataka koji se prikupljaju i način njihovog prikupljanja. Kada je potrebno, dodatni detalji treba da budu navedeni u dokumentu koji se odnosi na kliničko ispitivanje.

B.14.2. Identifikacija podataka koji se direktno zapisuju u sredstva za prikupljanje podataka (tj. bez prethodnog pisanog ili elektronskog zapisa podataka) i koji se smatraju izvornim zapisom.

B.14.3. Izjava da zapise treba čuvati u skladu sa važećim regulatornim propisima.

B.15. Finansiranje i osiguranje

Finansiranje i osiguranje, ako nisu navedeni u posebnom sporazumu

B.16. Politika objavljivanja

Politika objavljivanja, ako nije navedena u posebnom sporazumu.

Dodatak C. OSNOVNA DOKUMENTACIJA ZA SPROVOĐENJE KLINIČKOG ISPITIVANJA

C.1. Uvod

C.1.1. Mnogi zapisi se generišu pre i tokom sprovođenja kliničkog ispitivanja. Priroda i obim tih zapisa koji se generišu i održavaju zavise od dizajna ispitivanja, njegovog sprovođenja, primene pristupa proporcionalnih riziku i značaja i relevantnosti tog zapisa za ispitivanje.

C.1.2. Utvrđivanje koji dokumenti su osnovni treba bazirati na razmatranju smernica u ovom dodatku.

C.1.3. Osnovna dokumenta omogućavaju i doprinose proceni sprovođenja kliničkog ispitivanja po pitanju usaglašenosti istraživača i sponzora sa dobrom kliničkom praksom (GCP) i važećim regulatornim propisima i pouzdanosti dobijenih rezultata. Osnovni zapisi se koriste kao deo nadzora istraživača i nadzora sponzora ispitivanja (uključujući monitoring). Ove dokumente koriste nezavisni oditori sponzora i inspekcija regulatornog(ih) organa/tela za procenu sprovođenja ispitivanja i pouzdanosti rezultata ispitivanja. Institucionalni odbor za pregled/nezavisni etički komitet (IRB/IEC) takođe može pregledati određene osnovne dokumente u skladu sa važećim regulatornim propisima. Istraživač/ustanova treba da ima pristup i mogućnost da održava osnovna dokumenta koje je generisao istraživač/ustanova pre i tokom sprovođenja kliničkog ispitivanja i da ih čuva u skladu sa važećim regulatornim propisima.

C.2. Upravljanje osnovnim zapisima

C.2.1. Identifikacija zapisa, kao i kontrolisane verzije (kada je to prikladno) treba da sadrže ime autora, recenzenata i odobravaoca po potrebi, zajedno sa datumom i potpisom (elektronskim ili fizičkim), gde je potrebno.

C.2.2. Za aktivnosti koje sponzor ili istraživač/ustanova prenosi ili delegira pružaocima usluga, potrebno je napraviti aranžmane za pristup i upravljanje osnovnim zapisima tokom kliničkog ispitivanja i njihovo čuvanje nakon završetka ispitivanja.

C.2.3. Osnovne dokumente treba održavati u repozitorijumu ili upućivati na repozitorijume koje za potrebe svoje odgovarajuće evidencije održavaju sponzor i istraživač/ustanova. Ovi repozitorijumi mogu upućivati na Glavni fajl kliničkog ispitivanja (TMF). Repozitorijum koji održava istraživač/ustanova takođe može upućivati na Fajl mesta kliničkog ispitivanja (ISF).

C.2.4. Sponzor i istraživač/ustanova treba da vode evidenciju o lokaciji osnovnih dokumenata, uključujući izvorne zapise. Sistem(i) čuvanja koji se koristi tokom ispitivanja i za arhiviranje (bez obzira na vrstu medija koji se koristi) treba da obezbedi odgovarajuću identifikaciju dokumenta, istoriju verzija, pretragu i povraćaj zapisa.

C.2.5. Sponzor i istraživač/ustanova treba da obezbede da se osnovni zapisi prikupljaju i popunjavaju pravovremeno, što može u velikoj meri da doprinese uspešnom upravljanju kliničkim ispitivanjem. Neki osnovni dokumenti generalno treba da budu dostupni pre početka kliničkog ispitivanja i mogu se naknadno ažurirati tokom kliničkog ispitivanja.

C.2.6. Sponzor i istraživač/ustanova treba da čuvaju osnovne zapise na takav način koji osigurava da oni ostanu potpuni, čitljivi i lako dostupni i da su direktno dostupni na zahtev regulatornih organa/tela, monitora i oditora. Izmene u osnovnim zapisima treba da budu sledljive.

C.2.7. Sponzor i istraživač/ustanova treba da obezbede čuvanje osnovnih dokumenta potrebnih za ispunjavanje njihove odgovornosti. Originalne zapise generalno treba da čuva odgovorna strana koja ih je generisala.

C.2.8. Da bi ispunili svoje odgovornosti u sprovođenju kliničkog ispitivanja, sponzoru i istraživaču/ustanovi može da bude potreban pristup osnovnim dokumentima ili relevantnim kopijama osnovnih zapisa jedne strane drugoj, pre i tokom sprovođenja ispitivanja. Na kraju kliničkog ispitivanja, svaka strana treba da zadrži svoju osnovnu dokumentaciju (videti tačke 2.12.11 i 3.16.3(a)). Lokacija zapisa može varirati tokom kliničkog ispitivanja u zavisnosti od prirode zapisa. Na primer, istraživač može da pristupi relevantnim osnovnim zapisima sponzora (npr. izveštaji o sumnji na neočekivane ozbiljne neželjene reakcije (SUSAR) preko portala koji obezbeđuje sponzor, a ove osnovne zapise treba da čuva istraživač/ustanova na kraju kliničkog ispitivanja.

C.2.9. Kada se kopija koristi za trajnu zamenu originalnog osnovnog zapisa, kopija treba da ispunjava uslove za overene kopije.

C.2.10. Neke zapise obično održava i čuva samo sponzor (npr. one koji se odnose isključivo na aktivnosti sponzora kao što je analiza podataka) ili samo istraživač/ustanova (npr. one koji sadrže poverljive informacije o ispitanicima). Neke zapise mogu čuvati sponzor i/ili istraživač/ustanova.

C.2.11. Sa posebnom pažnjom treba razmotriti deljenje zapisa kada postoji zaslepljenost i kada dokumenti podležu primenjivim propisima o zaštiti podataka. Za deljenje osnovnih zapisa sa pružaocima usluga, videti tačku C.2.2.

C.2.12. Postoje određeni osnovni zapisi koji nisu specifični za kliničko ispitivanje, ali mogu biti povezani sa ispitivanim proizvodom, objektima ili procesima i sistemima, uključujući kompjuterizovane sisteme, koji su uključeni u sprovođenje multicentričnih kliničkih ispitivanja i čuvaju se van repozitorijuma specifičnih za kliničko ispitivanje (npr. Brošura za istraživača, glavni ugovori o uslugama, standardne operativne procedure, zapisi o validaciji).

C.3. Važnost osnovnih dokumenata

C.3.1. Za procenu da li je zapis od suštinskog značaja i da li treba da se čuva, treba uzeti u obzir kriterijume navedene u nastavku. Takvu procenu, iako je važna, nije potrebno dokumentovati. Strukturiran sadržaj repozitorijuma može se koristiti za prospektivno identifikovanje osnovnih zapisa. Osnovni dokument:

(a) je dokument koji se podnosi ili je izdat od strane regulatornog organa/tela ili IRB/IEC, uključujući prepisku i dokumente povezane sa regulatornim odlukama ili odobrenjem/pozitivnim mišljenjima;

(b) je procedura ili plan specifičan za kliničko ispitivanje;

(c) je relevantna prepiska ili dokumentacija u vezi sastanaka o važnim diskusijama i/ili odlukama u vezi sa kliničkim ispitivanjem koje su donete u vezi sa sprovođenjem kliničkog ispitivanja i procesima koji se koriste;

(d) dokumentuje sprovođenje relevantnih procedura kliničkog ispitivanja (npr. kontrolna lista za zaključavanje baze podataka napravljena na osnovu pratećih standardnih operativnih procedura za upravljanje podacima (SOP));

(e) dokumentuje dogovore između strana i aranžmane osiguranja/odštete;

(f) dokumentuje usaglašenost sa zahtevima i svim uslovima odobrenja od strane regulatornog organa/tela ili pozitivno mišljenje IRB/IEC;

(g) dokumentuje sastav i, po potrebi, funkcije, prepisku i odluke svih komisija/komiteta uključenih u davanje odobrenja za kliničko ispitivanje ili njegovo sprovođenje.

(h) dokazuje da je kompjuterizovani sistem specifičan za kliničko ispitivanje validiran i da su sistemi koji nisu specifični za ispitivanje (npr. kompjuterizovani sistemi kliničke prakse) ocenjeni kao prikladni za svrhu i njihovu nameravanu upotrebu u kliničkom ispitivanju;

(i) je dokument koji je autorizovao/potpisao sponzor i/ili istraživač u cilju potvrde pregleda ili odobrenja;

(j) je, gde je potrebno, dokumentacija koja dokazuje potpise/parafe osoblja koje vrši značajne aktivnosti vezane za kliničko ispitivanje; na primer, kompletiranje sredstava za prikupljanje podataka;

(k) dokumentuje koje su informacije pružene potencijalnim ispitanicima i da je informisani pristanak ispitanika na odgovarajući način dobijen i održavan;

(l) dokumentuje da su osoblje sponzora uključeno u sprovođenje kliničkog ispitivanja i pojedinci koji u njihovo ime obavljaju značajne aktivnosti u vezi sa kliničkim ispitivanjem, kvalifikovani obrazovanjem, obukom i iskustvom za obavljanje svojih zaduženja;

(m) dokumentuje da su istraživač i osobe kojima je istraživač delegirao značajne aktivnosti u vezi sa kliničkim ispitivanjem, kvalifikovani obrazovanjem, obukom i iskustvom za obavljanje svojih zaduženja, posebno kada te aktivnosti nisu deo njihovog rutinskog opisa poslova;

(n) sadrži podatke kao i relevantne metapodatke neophodne za odgovarajuću evaluaciju sprovođenja kliničkog ispitivanja;

(o) je dokument koji se odnosi na nadzor od strane sponzora ili istraživača u vezi bezbednosti ispitanika tokom kliničkog ispitivanja, uključujući usaglašenost sa zahtevima za izveštavanje o bezbednosti između sponzora i istraživača, regulatornih organa/tela i IRB/IEC i obaveštavanje ispitanika o bezbednosti kada je potrebno;

(p) dokumentuje da su pružaoci usluga odgovarajuće kvalifikovani za obavljanje delegiranih ili prenesenih aktivnosti;

(q) dokumentuje da su laboratorijske aktivnosti i drugi testovi koji se koriste u kliničkom ispitivanju pogodni za svrhu;

(r) dokumentuje nadzor koji vrši sponzor pri izboru mesta kliničkog ispitivanja, kao i monitoring i odit kliničkog ispitivanja, gde je to potrebno, i pruža informacije o uočenim problemima/neusaglašenostima i otkrivenim odstupanjima, kao i o sprovođenju korektivnih i preventivnih mera;

(s) dokumentuje usaglašenost sa protokolom i/ili procedurama za upravljanje i procedurama za statističku analizu podataka i izradu bilo kakvog periodičnog izveštaja i završnog izveštaja;

(t) dokumentuje prikupljanje, odgovornosti, obradu, analizu i čuvanje ili uništavanje bioloških uzoraka;

(u) pruža relevantne informacije o ispitivanom proizvodu i njegovom obeležavanju;

(v) pruža informacije o isporuci, skladištenju, pakovanju, izdavanju, randomizaciji i zaslepljivanju ispitivanog proizvoda;

(w) pruža, gde je to prikladno, informacije o sledljivosti i obračunu utroška ispitivanog proizvoda od puštanja za upotrebu od strane proizvođača do izdavanja, davanja ispitanicima, vraćanja i uništavanja ili alternativnog odlaganja;

(x) pruža informacije o identitetu i kvalitetu ispitivanog proizvoda koji se koristi u kliničkom ispitivanju;

(y) dokumentuje procese i aktivnosti koje se odnose na odslepljivanje;

(z) dokumentuje regrutovanje, prethodni skrining i proces davanja informisanog pristanka ispitanika i njihov identitet i hronološko uključivanje u kliničko ispitivanje kada je to potrebno;

(aa) Dokumentuje postojanje ispitanika i potkrepljuje integritet prikupljenih podataka kliničkog ispitivanja. Uključuje izvorne zapise koji se odnose na terapijski tretman tokom kliničkog ispitivanja i medicinsku terapiju i istoriju ispitanika;

(bb) Definiše procese/prakse koji se primenjuju u slučaju kršenja bezbednosti u cilju zaštite prava, bezbednosti i dobrobiti ispitanika i integriteta podataka.

C.3.2. Primenjujući kriterijume iz tačke C.3.1, zapisi iz kliničkog ispitivanja koji se smatraju osnovnim navedeni su u Tabeli osnovnih dokumenata i treba ih čuvati nakon generisanja.

Ova tabela ne predstavlja konačan spisak, a sponzor ili istraživač mogu smatrati osnovnim i druge dokumente u vezi sa kliničkim ispitivanjem.

C.3.3. Neki od zapisa koji su navedeni u Tabeli osnovnih dokumenta, čija neophodnost i priroda zavise od dizajna kliničkog ispitivanja, sprovođenja i upravljanja kliničkim ispitivanjem proporcionalno riziku možda neće biti generisani.

Tabela osnovnih dokumenata
Ako postoje ovi zapisi o kliničkom ispitivanju, oni se smatraju osnovnim i treba da se čuvaju (videti odeljke C3.1 i C3.2).
Napomena: Zvezdica (*) ukazuje na one osnovne zapise koji generalno treba da budu g generisani pre početka kliničkog ispitivanja (pogledati tačku C2.5).

Brošura za istraživača ili brošura sa osnovnim informacijama o proizvodu (npr. sažetak karakteristika leka, uputstvo za upotrebu ili obeležavanje pakovanja ispitivanog leka)*

Potpisani protokol* i naknadni amandmani tokom ispitivanja

Datirano, pisano odobrenje/pozitivno mišljenje IRB/IEC o informacijama koje se dostavljaju IRB/IEC *

Sastav IRB/IEC *

Ovlašćenje, odobrenje i/ili obaveštenje o protokolu* i naknadnim amandmanima tokom ispitivanja (kada postoje), izdato od strane regulatornih organa/tela

Popunjeni potpisani i datirani obrasci informisanog pristanka

Popunjena lista identifikacionih šifara ispitanika i evidencija uključivanja u kliničko ispitivanje

- Obaveštenje sponzoru od istraživača o ozbiljnim neželjenim događajima (SAE) i povezani izveštaji, kada postoje
- Obaveštenje od strane sponzora i/ili istraživača, gde je potrebno, regulatornom organu/telu i IRB/IEC o sumnji na neočekivane ozbiljne neželjene reakcije (SUSAR) i drugim informacijama o bezbednosti
- Obaveštenje sponzora istraživaču o informacijama o bezbednosti, kada postoje

Periodični ili godišnji izveštaji za IRB/IEC i regulatorne organe/tela (kada je potrebno)

Izvorni zapisi

Podaci i relevantni metapodaci (uključujući dokumentovane ispravke podataka) u sredstvima za prikupljanje podataka

Završni izveštaj za IRB/IEC i regulatorne organe/tela, ako je potrebno

Periodični (gde je primenljivo) i završni izveštaji o kliničkom ispitivanju

Uzorci sredstava za prikupljanje podataka (npr. Obrasci izveštaja o slučaju (CRF), dnevnici, procene kliničkih ishoda, uključujući ishode koje je prijavio pacijent) koji se dostavljaju istraživaču i/ili IRB/IEC*

Uzorak informacija datih ispitanicima*
- Materijali za proces davanja informisanog pristanka (uključujući sve primenljive prevode)

Tabela osnovnih dokumenata
Ako postoje ovi zapisi o kliničkom ispitivanju, oni se smatraju osnovnim i treba da se čuvaju (videti tačke C3.1 i C3.2).
Napomena: Zvezdica (*) ukazuje na one osnovne zapise koji generalno treba da budu generisani pre početka kliničkog ispitivanja (pogledajte tačku C2.5).

- Bilo koja druga dokumentovana informacija (npr. uputstva za upotrebu ispitivanog proizvoda ili uređaja)
- Oglas za regrutaciju ispitanika

Ugovor između strana o finansijskim aspektima kliničkog ispitivanja*

Polisa osiguranja*

Potpisani sporazumi između uključenih strana,* na primer:
- istraživač/ustanova i sponzor
- istraživač/ustanova i pružaoci usluga
- sponzor i pružaoci usluga
- sponzor i članovi IDMC i/ili komisije

Dokumentacija o izboru, proceni* i nadzoru pružalaca usluga koji obavljaju važne aktivnosti vezane za kliničko ispitivanje

Relevantni dokumenti koji dokazuju kvalifikacije istraživača i podistraživača (npr. biografija) uključenih u sprovođenje kliničkog ispitivanja*

Zapisi o obuci specifičnoj za kliničko ispitivanje*

Dokumentacija o delegiranju aktivnosti u vezi sa kliničkim ispitivanjem od strane istraživača*

Lista potpisa koja dokumentuje potpise i parafe, osim ako se koriste isključivo elektronski potpisi (istraživača i pojedinaca koje je istraživač delegirao)* (može se kombinovati sa dokumentacijom o delegiranju navedenom iznad)

Normalna(e) vrednost(i)/opseg(zi) za medicinske/laboratorijske/tehničke procedure i/ili test(ove) koji su uključeni u protokol*

Sertifikacija ili akreditacija ili druga dokumentacija uključujući o validaciji (gde je potrebna) koja potvrđuje podobnost medicinskih/laboratorijskih/tehničkih procedura/testova koji se koriste tokom sprovođenja kliničkog ispitivanja*

Dokumentacija o prikupljanju, obradi i otpremi uzoraka telesnih tečnosti/tkiva

Dokumentacija o uslovima čuvanja telesnih tečnosti/uzoraka tkiva

Spisak telesnih tečnosti/uzoraka tkiva koji se čuvaju na kraju kliničkog ispitivanja

Podaci kojima se obeležava pakovanje ispitivanog leka

Uputstva za rukovanje ispitivanim proizvodima i materijalima u vezi sa ispitivanjem (ako nisu navedeni u protokolu ili Brošuri za istraživača), na primer, uputstvo za apoteku*

Zapisi o isporuci ispitivanih proizvoda i materijala u vezi sa kliničkim ispitivanjem*

Sertifikat(i) analize ispitivanog(ih) proizvoda koji je isporučen*

Obračun utroška ispitivanog proizvoda na mestu kliničkog ispitivanja

Dokumentacija o uslovima čuvanja ispitivanog proizvoda, uključujući i uslove tokom transporta

Zapisi o ponovnom obeležavanju ispitivanog proizvoda na mestu kliničkog ispitivanja

Dokumentacija o uništavanju ispitivanog proizvoda ili alternativnom odlaganju

Procedure za hitno otkrivanje šifre za slepa klinička ispitivanja*

Glavna lista randomizacije*

Uputstva za korišćenje važnih sistema specifičnih za kliničko ispitivanje (npr. korisnički priručnik za tehnologije interaktivnog odgovora (IRT), elektronski CRF (eCRF) priručnik)*

Zapisi koji dokazuju prikladnost za namenu (npr. održavanje i kalibracija) za opremu koja se koristi za važne aktivnosti kliničkog ispitivanja*

Dokumentacija o određivanju terapijskih grupa i o dekodiranju

Popunjen dnevnik skrininga ispitanika

Izveštaji o monitoringu mesta kliničkog ispitivanja (uključujući izbor mesta,* pokretanje,* praksu i zatvaranje)

Izveštaji centralizovanog monitoringa

Zapisi i izveštaji o neusaglašenostima uključujući odstupanja od protokola i korektivne i preventivne mere

Dokumentacija o relevantnim komunikacijama i sastancima

Sertifikat odita

Dokumentacija koja se odnosi na finalizaciju podataka za analizu (npr. rešavanje upita, usaglašavanje podataka o SAE, izveštaji kontrole kvaliteta, završetak zaslepljivanja, grupe izlaznih podataka)

Dokumentacija o validaciji kompjuterizovanih sistema specifičnih za kliničko ispitivanje (npr. specifikacije, testiranje, izveštaj o validaciji, kontrola izmena)*

Dokumentacija o proceni pogodnosti za namenu za nespecifične kompjuterizovane sisteme koji se koriste u kliničkom ispitivanju (npr. kompjuterizovani sistemi kliničke prakse)*

Dokumentacija koja se odnosi na statistička razmatranja i analize (npr. određivanje veličine uzorka,* odluke o grupama analiza, grupisanje podataka za analizu, programi analize, zapisi o kontroli kvaliteta i rezultati)

Planovi specifični za ispitivanje (npr. upravljanje rizikom,* monitoring,* bezbednost,* upravljanje podacima,* validacija podataka* i statistička analiza) i procedure

Procedure,* zapisnici sa sastanaka i podnesci IDMC/komisiji(ama) za odlučivanje

IV PRELAZNA I ZAVRŠNA ODREDBA

Danom početka primene ove smernice prestaju da važe Smernice Dobre kliničke prakse ("Službeni glasnik RS", broj 108/17).

Ove smernice stupaju na snagu danom objavljivanja u "Službenom glasniku Republike Srbije", a primenjuju se od 23. jula 2025. godine.